王維娜，郭恒，邸宣，李哲，沈素（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050）

壞死性外耳道炎（necrotizing external otitis，NEO），是一種少見(jiàn)且可能危及生命的侵襲性感染性疾病，通常始發(fā)于外耳道軟組織，可廣泛侵及周圍組織而導(dǎo)致患者顱底蜂窩織炎、骨髓炎、血栓性靜脈炎及腦神經(jīng)病變，甚至死亡[1]。NEO早期沒(méi)有明顯的臨床癥狀，較難與普通外耳道炎區(qū)別，易發(fā)生誤診而延遲有效治療，進(jìn)而引起嚴(yán)重后果。目前關(guān)于NEO 的治療尚無(wú)指南推薦，普遍認(rèn)為抗菌藥物是治療NEO 的主要方法，當(dāng)藥物治療無(wú)效、有死骨或膿腫形成時(shí)，可考慮手術(shù)治療[2]。近年來(lái)，國(guó)外對(duì)NEO 的研究逐漸增多，國(guó)內(nèi)卻少見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究對(duì)某院26 例抗菌藥物聯(lián)合根治性手術(shù)治療NEO 的病例進(jìn)行回顧性分析，為臨床治療NEO 提供參考。

1 資料與方法

利用電子病歷系統(tǒng)，調(diào)閱某院2016—2020年診斷為NEO，且行根治性手術(shù)治療的患者資料。總結(jié)分析患者的基本情況、合并癥、臨床癥狀和體征、手術(shù)情況、病原菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果、藥物治療、療效和隨訪結(jié)果等，并探討NEO 復(fù)發(fā)的影響因素。采用SPSS 25.0 軟件對(duì)計(jì)量學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入26 例患者，男性21 例，女性5 例；平均年齡（70.50±18.43）歲，最小32 歲，最大93 歲；合并慢性病數(shù)量≤3 種的18 例，＞3 例的8 例，構(gòu)成比較高的3 種合并癥分別是糖尿病、高血壓和冠心病，具體合并癥見(jiàn)表1。18 例患者行乳突根治術(shù)，8 例行顳骨次全切除術(shù)，平均住院時(shí)間（22.35±12.40）d。根據(jù)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，Ⅰ期18 例，Ⅱ～Ⅲ期8 例。

2.2 臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果

入院時(shí)臨床表現(xiàn)為耳痛的26 例，耳道流膿20例（伴流水6 例，伴流血1 例），聽(tīng)力下降18 例，耳鳴和面癱各7 例，頭痛6 例，面部疼痛4 例，走路不穩(wěn)2 例，發(fā)熱和吞咽困難各1 例。C 反應(yīng)蛋白（CRP）為（31.35±28.60）ng·mL-1，其中表現(xiàn)為升高的21 例。6 例血沉（ESR）升高，平均值為（85.50±23.47）mm·h-1。

2.3 細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果

26 例患者均送檢耳道分泌物，病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性17 例（65.38%），共培養(yǎng)出21 株病原菌，其中銅綠假單胞菌10 例，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌各3例，利澤檸檬酸桿菌、近平滑假絲酵母菌、紋帶棒狀桿菌、糞腸球菌和肺炎克雷伯菌各1 例。檢出2 種病原菌有4 例，分別是金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌混合感染，近平滑假絲酵母菌和表皮葡萄球菌混合感染，金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌混合感染，以及紋帶棒狀桿菌和銅綠假單胞菌混合感染，其他 13 例均僅檢出1 種病原菌。

2.4 治療情況分析

26 例患者行根治性手術(shù)后，初始治療方案為三、四代頭孢9 例，碳青霉烯類7 例，碳青霉烯聯(lián)合萬(wàn)古霉素6 例，哌拉西林他唑巴坦3 例，三代頭孢聯(lián)合萬(wàn)古霉素1 例。之后根據(jù)患者病情變化、病原菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。18 例患者出院后口服序貫治療方案：二代頭孢6 例，左氧氟沙星4 例，米諾環(huán)素3 例，利奈唑胺2 例，頭孢地尼聯(lián)合利奈唑胺2 例，左氧氟沙星聯(lián)合利奈唑胺1 例。所有患者術(shù)后均局部使用氧氟沙星滴耳劑治療。靜脈用藥療程（17.92±11.03）d，口服用藥療程（7.65±5.52）d，總療程（25.58±13.46）d。

2.5 療效和安全性分析

26 例患者經(jīng)手術(shù)和抗菌藥物治療后，病情均有所緩解。治療期間未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。隨訪時(shí)間至術(shù)后1年，9 例（34.62%）患者于術(shù)后1 ～5 個(gè)月復(fù)發(fā) NEO，其中1 例診斷為右外耳道鱗狀細(xì)胞癌。

2.6 NEO 患者術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素分析

對(duì)復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組患者的性別、年齡、臨床分期、合并癥、空腹血糖、手術(shù)類型、住院時(shí)間、經(jīng)驗(yàn)用藥、用藥療程等進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體見(jiàn)表2。

3 討論

NEO 是外耳道、顳骨和顱底的一種侵襲性感染性疾病。未確診或部分治療的NEO 可能引起側(cè)竇或頸內(nèi)靜脈血栓形成、腦膜炎、顳骨骨膜下膿腫和腦神經(jīng)麻痹等并發(fā)癥，影響患者預(yù)后[4]。本研究中80.77%為糖尿病患者，外耳道血液微循環(huán)功能受損、白細(xì)胞對(duì)致病菌的免疫應(yīng)答降低是導(dǎo)致糖尿病患者NEO 的主要因素[5-6]。本研究中28.57%的患者合并貧血，23.08%合并慢性腎功能不全（1 例為腎移植患者）。此外，69.23%的患者合并高血壓，與其他報(bào)道相似[7]。

本研究中患者主要臨床表現(xiàn)為劇烈耳痛、耳漏、聽(tīng)力下降、頭痛和面部疼痛等，與既往報(bào)道一致[8]。顱神經(jīng)麻痹是NEO 的重要并發(fā)癥，以面癱最多見(jiàn)，可使病死率增加50%[9]，本研究中30.77%的患者出現(xiàn)周圍性面癱，其炎癥指標(biāo)如ESR、白細(xì)胞（WBC）和CRP 有可能升高[10]。ESR 和CRP 水平與疾病轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，有助于監(jiān)測(cè)抗菌藥物療效，應(yīng)在治療期間和復(fù)診時(shí)定期監(jiān)測(cè)[11]。本研究中僅6 例患者入院時(shí)檢查了1 ～2次ESR，均顯示升高，檢測(cè)率和監(jiān)測(cè)頻率有待提高；80.7%的患者入院時(shí)CRP 升高。

NEO 最常見(jiàn)的病原體是銅綠假單胞菌，占50%～90%，其他致病菌如奇異變形桿菌、煙曲霉、變形桿菌、克雷伯菌、葡萄球菌等也有報(bào)道[12]，對(duì)于非糖尿病的NEO 患者也應(yīng)高度懷疑耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）等病原菌[13]。本研究中患者耳道分泌物病原菌培養(yǎng)陽(yáng)性率為65.38%，檢出病原體包括銅綠假單胞菌、葡萄球菌、假絲酵母菌、棒狀桿菌、檸檬酸桿菌、糞腸球菌和肺炎克雷伯菌等，檢出率低可能與前期局部使用抗菌藥物有關(guān)。

目前對(duì)于NEO 的治療尚無(wú)統(tǒng)一指南，主要以抗菌藥物治療為主，對(duì)于進(jìn)展性或嚴(yán)重的病例、面神經(jīng)麻痹、深層組織感染或難治性NEO（常規(guī)治療6 周后無(wú)臨床改善），必須考慮手術(shù)治療[14]。手術(shù)可減少局部感染負(fù)荷，移除壞死組織，促進(jìn)新組織形成，增加局部血管，使全身抗菌藥物到達(dá)所需的區(qū)域[15]。NEO 抗菌藥物治療的最佳療程尚未可知，通常持續(xù)4 ～6 周[16]，但對(duì)于復(fù)發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者可能是不夠的，比如那些因MRSA 和終末期腎病而感染的患者[17]，建議治療超過(guò)6 周。NEO 一般在治療結(jié)束一年內(nèi)復(fù)發(fā)，因此應(yīng)在治療后至少隨訪一年[18]。本研究中患者均因前期抗菌藥物治療無(wú)法有效緩解臨床癥狀，因此進(jìn)行了根治性手術(shù)。手術(shù)切口包括Ⅲ、Ⅳ類切口，術(shù)后有感染金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中患者多為老年人、多伴糖尿病、免疫力低下，且考慮到氟喹諾酮耐藥菌的增加，術(shù)后經(jīng)驗(yàn)性用藥主要為碳青霉烯類，三、四代頭孢和哌拉西林他唑巴坦單藥或聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療，之后均根據(jù)患者病情變化、病原菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。所有患者治療后，病情均緩解，提示根治性手術(shù)對(duì)于保守治療效果不佳的患者具有重要作用。

本研究中高達(dá)34.62%的患者于術(shù)后1 ～5個(gè)月復(fù)發(fā)NEO。文獻(xiàn)報(bào)道的NEO 復(fù)發(fā)率為9%～27%，低于本院復(fù)發(fā)率，可能是因?yàn)槲墨I(xiàn)報(bào)道的是手術(shù)和非手術(shù)治療患者的總體復(fù)發(fā)率。提示NEO 手術(shù)治療患者復(fù)發(fā)率可能更高，這可能與手術(shù)患者病情更重有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道的NEO 復(fù)發(fā)通常與治療療程不足有關(guān)，還可能與合并糖尿病、顱神經(jīng)受累、CT 或MRI 成像確定的疾病程度有關(guān)[5]。本研究中患者用藥療程超過(guò)4 周的僅占42.31%，療程普遍不足，顱神經(jīng)受累患者占近33.3%。本研究對(duì)NEO 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素進(jìn)行了初步探討。結(jié)果顯示NEO 患者術(shù)后復(fù)發(fā)與患者的性別、年齡、臨床分期、合并癥、空腹血糖、手術(shù)類型、住院時(shí)間、經(jīng)驗(yàn)用藥和用藥療程無(wú)顯著相關(guān)性。這可能與本研究納入病例數(shù)較少有關(guān)。因此，NEO復(fù)發(fā)影響因素有待進(jìn)行大樣本多中心的研究。

4 結(jié)論

本研究對(duì)26 例抗菌藥物聯(lián)合手術(shù)治療NEO的病例進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示根治性手術(shù)對(duì)于保守治療效果不佳的患者具有重要作用，但復(fù)發(fā)率較高，可能與患者用藥療程不足有關(guān)，但還有待進(jìn)行大規(guī)模多中心研究以進(jìn)一步探討。