肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌外科治療進(jìn)展

張志浩， 劉 鋒

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是來源于左右肝管匯合部以上膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌，占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的5%～20%[1-2]，發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢[3]。根治性手術(shù)切除是目前可能治愈ICC的唯一方式。但I(xiàn)CC發(fā)病隱匿，惡性程度高，侵襲性極強(qiáng)，僅約有1/3患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)治療。即使行根治性手術(shù)，術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%，總體生存率僅為20%～35%[4]。對于罹患ICC的患者，有許多局部治療手段可以選擇。但是消融、血管介入等治療手段效果欠佳，手術(shù)切除仍是治療ICC的首選方法，也是唯一有可能治愈ICC的手段。本文擬對ICC外科治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤可切除性的評估

腫瘤能否切除主要取決于兩個(gè)方面：腫瘤的位置數(shù)目和預(yù)留肝臟的體積[5-6]。對于體積較小或者位于肝周的腫瘤，手術(shù)切除相對容易。但是ICC侵襲性強(qiáng)，多數(shù)具有沿膽管浸潤生長的特點(diǎn)，為達(dá)到根治性切除常需要行大范圍肝切除。文獻(xiàn)提示，50%～70%的手術(shù)患者為了實(shí)現(xiàn)根治目的不得不接受半肝或者更大范圍肝切除[7]。一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，128例接受下腔靜脈或門靜脈切除重建的患者，其圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率與959例傳統(tǒng)手術(shù)的患者相當(dāng)，提示在大的醫(yī)學(xué)中心為了實(shí)現(xiàn)根治性切除的目的，可以選擇適合患者實(shí)施聯(lián)合大血管切除和重建的肝臟切除術(shù)[8]。大范圍肝切除的實(shí)施增加了術(shù)后肝衰的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要術(shù)者綜合考慮預(yù)留肝臟功能和體積。對于無基礎(chǔ)肝病者，>20%預(yù)留功能性肝體積通?？梢跃S持術(shù)后的肝功能；對于有脂肪肝和肝硬化背景的患者，預(yù)留功能性肝體積應(yīng)分別>30%和>40%[9-12]。除了預(yù)留肝體積，吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)實(shí)驗(yàn)和99m锝-甲溴苯寧(99mTc-mebrofenin)肝膽顯像也是評估肝臟儲(chǔ)備功能的重要手段。對于預(yù)留肝臟體積不足或臨界狀態(tài)的患者，可以通過患側(cè)門靜脈栓塞(portal vein embolization,PVE)誘導(dǎo)預(yù)留側(cè)肝臟的代償性增生從而獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[13]。聯(lián)合肝臟分割與門靜脈支結(jié)扎的分步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)在ICC中的應(yīng)用尚十分有限，需要在嚴(yán)格權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與獲益后慎重決定[14]。

2 腹腔鏡探查

ICC惡性程度高，極易侵犯肝臟周圍器官、組織和神經(jīng)，發(fā)生淋巴結(jié)和肝外轉(zhuǎn)移，失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。文獻(xiàn)報(bào)道27%～38%的患者因?yàn)楦鼓まD(zhuǎn)移、肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移放棄根治性手術(shù)[15]。因此對于需要做大范圍肝切除、可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管侵犯、腫瘤多發(fā)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)水平較高等高危因素?cái)M行手術(shù)治療的患者推薦先行腹腔鏡探查。術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用腔鏡超聲，以明確是否有腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移等手術(shù)禁忌證[7]。

3 R0切除

R0切除是影響ICC預(yù)后的重要因素，肝切除治療ICC的重要目的是實(shí)現(xiàn)R0切除。《肝內(nèi)膽管癌外科治療中國專家共識(2020版)》[14]明確了R0切除定義：完整切除可發(fā)現(xiàn)的所有腫瘤結(jié)節(jié)，切緣經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為陰性，直接侵犯的器官或組織合并切除后切緣陰性，無肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和大血管、膽管侵犯證據(jù)。R0切除受術(shù)者技術(shù)水平、腫瘤TNM分期、肝臟儲(chǔ)備功能等因素影響，各個(gè)醫(yī)療中心報(bào)道的R0切除率從76%～92%不等。除了R0切除，切緣距離同樣是影響預(yù)后的重要因素之一，對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移R0切除患者，>10 mm寬切緣可延長患者生存期，減少術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[16]。為了達(dá)到R0切除目的，必要時(shí)需要聯(lián)合血管切除。Ali等[17]研究提示，需要聯(lián)合血管切除患者和無需聯(lián)合血管切除的R0切除患者的長期預(yù)后相當(dāng)。一項(xiàng)納入1 087例ICC的多中心研究顯示，128例聯(lián)合血管切除與僅需行肝切除的ICC患者相比，二者并發(fā)癥發(fā)生率和長期生存并無顯著差異[7]?；趪鴥?nèi)外ICC研究獲得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，中國專家共識推薦，在保證R0切除和手術(shù)安全性的基礎(chǔ)上，切緣距離應(yīng)>10 mm，侵犯大血管的ICC在保證患者安全的前提下可以考慮行聯(lián)合血管切除重建的肝臟切除術(shù)[13]。Farges等[18]的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，一旦淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1期)，R0或者R1切除預(yù)后相似，表明ICC一旦發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對ICC肝切除術(shù)預(yù)后具有更加顯著影響。但必須指出，對于N0期患者，R1切除是導(dǎo)致預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

4 淋巴結(jié)清掃

ICC術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃仍存在爭議。Kim等[19]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃組無病生存期(disease free survival,DFS)和總生存期(overall survival,OS)均顯著長于未清掃組，提示淋巴結(jié)清掃可以改善ICC患者的預(yù)后。術(shù)前影像學(xué)檢查，陽性淋巴結(jié)檢出率較低，而且即使對于術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)正常而未進(jìn)行清掃的患者，術(shù)后仍有13%的患者可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[20]。加之術(shù)中行淋巴結(jié)清掃有助于判定淋巴結(jié)陽性情況以及淋巴結(jié)陽性數(shù)目，有助于精準(zhǔn)判定淋巴結(jié)N分期和減少局部復(fù)發(fā)[21]。45%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是ICC肝切除術(shù)后最重要的預(yù)后因素之一，因此推薦淋巴結(jié)清掃作為ICC肝切除的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[22-23]。理想的淋巴結(jié)清掃應(yīng)該包括所有區(qū)域的淋巴結(jié)。臨床和病理數(shù)據(jù)均提示，肝十二指腸韌帶和肝動(dòng)脈周圍的淋巴結(jié)是ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中首先累及的淋巴結(jié)群，所有患者應(yīng)清掃該群淋巴結(jié)[23]。對于起源于右半肝的ICC，胰腺后方淋巴結(jié)建議常規(guī)清掃；對于起源于左半肝的ICC，胃賁門部和小彎側(cè)有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率，建議充分清掃[14]。淋巴結(jié)清掃數(shù)目因患者年齡、解剖因素、清掃的徹底性和病理學(xué)檢查方法的不同而異[21]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和國際肝臟癌癥協(xié)會(huì)(International Liver Cancer Association,ILCA)指南推薦至少清掃6枚以上淋巴結(jié)[24]。更合理的淋巴結(jié)清掃數(shù)目仍需更多前瞻性的臨床研究。需要指出的是，對ICC診斷困難者建議術(shù)中予快速冷凍切片組織病理學(xué)檢查以降低區(qū)域淋巴結(jié)不能評估的概率。

5 微創(chuàng)肝切除

腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)相比由于減小了創(chuàng)傷、縮短了住院時(shí)間而被越來越多地應(yīng)用于肝臟切除術(shù)。一方面，ICC患者腹腔鏡結(jié)合熒光顯像實(shí)時(shí)導(dǎo)航技術(shù)可以確保足夠的手術(shù)切緣；另一方面，腹腔鏡手術(shù)能減少手術(shù)創(chuàng)傷，減輕粘連，有利于ICC患者復(fù)發(fā)后的再次手術(shù)。但是，多數(shù)ICC患者在診斷時(shí)就處于疾病的進(jìn)展期，需要做大范圍或聯(lián)合血管切除重建的肝切除，需要行淋巴結(jié)清掃，因此不到5% ICC患者實(shí)施了腹腔鏡根治性手術(shù)[24-25]。一項(xiàng)傾向性評分匹配對比腹腔鏡和開腹肝切除的研究發(fā)現(xiàn)，兩組圍手術(shù)期并發(fā)癥、死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腹腔鏡肝切除組DFS和OS分別為33個(gè)月和51個(gè)月，開腹肝切除組DFS和OS分別為36個(gè)月和63個(gè)月，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而腹腔鏡肝切除組創(chuàng)傷更小，恢復(fù)更快[26]。國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡肝切除組無肝衰竭、死亡、術(shù)后出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。由于納入患者僅包括T分期在T1、T2期，其中大部分腫瘤直徑<5 cm，因此1年、3年總體生存率偏高，分別為89.6%和52.5%。雖然研究者對手術(shù)患者進(jìn)行了嚴(yán)格選擇，但仍出現(xiàn)2例(2/62)R1切除[27]。需要指出的是，微創(chuàng)手術(shù)治療ICC更多應(yīng)用于體積較小的腫瘤(直徑≤5 cm)，淋巴結(jié)清掃程度(≥6枚)也低于開腹手術(shù)。因此，將來需要納入更多的病例開展多中心、前瞻性的研究評價(jià)微創(chuàng)治療的安全性和有效性，更多研究聚焦淋巴結(jié)清掃和腹腔鏡大范圍肝切除的水平。機(jī)器人手術(shù)治療ICC的安全性和有效性尚缺乏進(jìn)一步評估。

6 新輔助治療

ICC術(shù)前新輔助放化療具有較大的爭議。新輔助治療的優(yōu)點(diǎn)包括縮瘤、選擇合適的手術(shù)患者和潛在地預(yù)防ICC術(shù)后早期復(fù)發(fā)[28]。Kato等[29]報(bào)道39例局部進(jìn)展期不能手術(shù)的ICC患者，經(jīng)吉西他濱聯(lián)合順鉑治療后，18例患者腫瘤出現(xiàn)縮小，其中10例(25.6%)患者轉(zhuǎn)化成功后接受手術(shù)治療，為局部晚期不能手術(shù)的ICC患者提供了長期生存的可能。Le Roy等[30]報(bào)道了74例局部進(jìn)展期不能手術(shù)的ICC患者，經(jīng)過6個(gè)周期化療[51例(68.9%)患者接受吉西他濱單藥或吉西他濱聯(lián)合其他化療藥物]，39例(53%)患者達(dá)到降期目標(biāo)，并進(jìn)行了根治性切除，其中位總生存期(median overall survival,mOS)為18個(gè)月，與起始可手術(shù)切除mOS相當(dāng)(P=0.203)，提示起始不可切除患者行新輔助化療是可能獲得根治性手術(shù)切除的有效措施。目前尚缺乏新輔助治療對ICC預(yù)后有益的前瞻性研究證據(jù)，令人期待的是，目前一項(xiàng)吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇針對ICC的新輔助治療的研究正在進(jìn)行中[31]。肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合系統(tǒng)性化療也可能達(dá)到降期效果。一項(xiàng)單中心的研究結(jié)果顯示，無法行手術(shù)根治性ICC，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注氟尿苷聯(lián)合全身化療，其中8例(7.7%，8/104)獲得腫瘤降期并接受R0切除，mOS為37個(gè)月[32]。近年來靶向治療和免疫治療備受關(guān)注，同新輔助化療一樣，靶向治療和免疫治療在ICC降期或轉(zhuǎn)化治療中的作用尚需更多臨床研究證據(jù)驗(yàn)證。

7 術(shù)后輔助治療

ICC惡性程度高，術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，術(shù)后系統(tǒng)治療仍是不可或缺的手段[28]。PRODIGE 12-ACCORD 18是一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對照多中心研究，該研究納入196例接受R0或者R1切除患者，患者隨機(jī)分為吉西他濱+奧沙利鉑化療組(GEMOX)和對照組，遺憾的是，吉西他濱+奧沙利鉑化療組與對照組相比，DFS和OS無明顯改善[33]。BILCAP研究也是一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床隨機(jī)對照研究，該研究納入84例ICC患者，隨機(jī)分為卡培他濱治療組和對照組，卡培他濱治療組和對照組mOS分別為51.1個(gè)月和36.4個(gè)月，相較于對照組，卡培他濱組提高了OS 14.7個(gè)月[34]。基于該研究結(jié)果，2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)推薦膽管癌患者術(shù)后接受卡培他濱作為輔助性治療。靶向治療和免疫治療在ICC術(shù)后的作用尚需更多臨床研究證據(jù)驗(yàn)證。

8 結(jié)語

根治性肝切除是目前ICC患者獲得長期生存的唯一治愈性的手段。但是ICC惡性程度高，發(fā)病隱匿，即使能手術(shù)切除，絕大多數(shù)患者也已處于疾病的進(jìn)展期。因此，通過全身或者局部治療達(dá)到腫瘤降期，以及通過促進(jìn)預(yù)留肝臟的再生和聯(lián)合血管切除重建、規(guī)范的淋巴結(jié)清掃等外科手段提高ICC根治率顯得迫切和重要。根據(jù)ICC的異質(zhì)性進(jìn)行分子分型，將有利于選擇個(gè)體化的治療手段，利于提高預(yù)后判斷的精準(zhǔn)性，這將是未來臨床研究的方向。