子宮內(nèi)膜異位癥合并早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究進(jìn)展

蔣志峰(綜述)， 趙仁峰(審校)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMS)是指具有生物活性的子宮內(nèi)膜間質(zhì)或腺體在子宮體以外的部位進(jìn)行生長浸潤，并導(dǎo)致反復(fù)子宮出血，進(jìn)而形成包塊及結(jié)節(jié)，誘發(fā)不孕或疼痛[1]。EMS在育齡期婦女的發(fā)病率可高達(dá)10%～15%，且呈逐年上升趨勢[2]。自然流產(chǎn)(spontaneous abortion,SA)是指妊娠終止發(fā)生在妊娠28周前且排出的胚胎及附屬物<1 kg者[3]。與同一配偶連續(xù)發(fā)生3次及以上的自然流產(chǎn)稱復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)，發(fā)生在孕早期，即發(fā)生在孕12周以前的RSA，稱為早期RSA[4]。導(dǎo)致RSA的原因較為復(fù)雜，除已知的生殖系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)異常、胚胎或其父母染色體異常、內(nèi)分泌紊亂及自身免疫功能異常等原因外，至少40%～50%的RSA的發(fā)病原因不明。國外多中心臨床研究結(jié)果顯示，數(shù)千例經(jīng)手術(shù)腹腔鏡證實(shí)為EMS的孕婦發(fā)生早期RSA的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于健康孕婦[5]。由于EMS患者出現(xiàn)早期RSA的原因尚無明確結(jié)論，且EMS的診斷本身存在一定局限性，目前報(bào)道僅限于進(jìn)行手術(shù)治療和證實(shí)的EMS合并早期RSA的患者，大部分未經(jīng)證實(shí)的早期RSA患者并未統(tǒng)計(jì)在內(nèi)[6]。因此，EMS合并早期RSA的發(fā)病機(jī)制及相互關(guān)聯(lián)因素，相應(yīng)治療方案都值得進(jìn)一步研究，現(xiàn)將目前研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 EMS合并早期RSA的機(jī)制

1.1異位內(nèi)膜種植造成的卵巢功能損害 下丘腦-垂體-卵巢軸功能是維持女性正常的激素分泌、促進(jìn)卵母細(xì)胞發(fā)育及卵泡排出的重要系統(tǒng)[7]。EMS患者自身存在下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常，影響卵泡對(duì)垂體分泌的促性腺激素的反饋及調(diào)節(jié)，卵泡的發(fā)育及成熟受到影響，優(yōu)勢卵泡減少，即使受精后形成胚胎，其胚胎內(nèi)細(xì)胞數(shù)量、質(zhì)量的異常及EMS患者腹腔中微環(huán)境改變，巨噬細(xì)胞及白細(xì)胞介素(interleukin,IL)等炎性因子的增加從而抑制卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生孕酮及黃體生成，進(jìn)而導(dǎo)致早期流產(chǎn)的發(fā)生。EMS患者存在的卵巢及黃體功能不全也與催乳素水平升高有關(guān)，催乳素通過抑制卵巢顆粒細(xì)胞的增殖及雌激素的分泌，進(jìn)而抑制垂體釋放促卵泡刺激素及促黃體生成素從而降低其水平，孕酮生成減少，進(jìn)而影響胚胎發(fā)育導(dǎo)致流產(chǎn)。EMS患者黃體功能不足可導(dǎo)致異位的子宮內(nèi)膜產(chǎn)生大量的前列腺素，可抑制腹腔中金屬蛋白酶活性，進(jìn)而導(dǎo)致EMS患者腹腔中巨噬細(xì)胞吞噬能力下降，白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及腫瘤壞死因子水平升高，對(duì)胚胎具有殺傷作用，從而導(dǎo)致RSA的產(chǎn)生[8]。

1.2免疫調(diào)節(jié)紊亂 國外的一項(xiàng)研究指出，EMS實(shí)質(zhì)上是一種自身免疫系統(tǒng)疾病，發(fā)生EMS的人類或猿類其罹患系統(tǒng)性紅斑狼瘡的危險(xiǎn)性為正常人的2倍，激素介導(dǎo)免疫及自身免疫后產(chǎn)生的內(nèi)膜抗體及抗子宮內(nèi)膜抗體(anti-endometrial antibody,AEA)、抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin antibody,ACLA)及抗核抗體(anti-nuclear antibody,ANA)，尤其是自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞的下調(diào)，均可導(dǎo)致RSA的產(chǎn)生[9]。Cahill和Hull[10]提出EMS患者存在自身免疫環(huán)境異常，最終導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，甾體激素水平下降，黃體功能不足，胚胎著床出現(xiàn)異常，進(jìn)而導(dǎo)致SA的發(fā)生率上升。陳悅等[11]研究結(jié)果顯示，EMS患者異常的激素免疫功能可導(dǎo)致抗層黏蛋白(laminin,LN)及抗子宮內(nèi)膜抗體等多種自身抗體的產(chǎn)生，而LN在胚胎形成、發(fā)育及著床中具有重要作用，與早期流產(chǎn)具有密切相關(guān)性。國外一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜抗體作為自身抗體，其免疫球蛋白IgG、IgM、IgA抗體所針對(duì)的抗原為子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞分化抗原，異位的子宮內(nèi)膜作為抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的子宮內(nèi)膜抗體，也可能與正常的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的抗原位點(diǎn)結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，影響子宮內(nèi)膜腺體功能，從而導(dǎo)致胚胎著床失敗或發(fā)育不良，導(dǎo)致早期流產(chǎn)[12]。

1.3盆腔解剖結(jié)構(gòu)異常 EMS患者異位的子宮內(nèi)膜可生長于除子宮腔及子宮肌層以外的任何部位，并在性激素水平的影響下進(jìn)行周期性的分泌、增殖、脫落及出血，刺激周圍組織增生及纖維化[13]。通過國內(nèi)的一項(xiàng)相關(guān)研究顯示，EMS患者發(fā)生流產(chǎn)、胎膜早破及產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，并指出EMS可改變子宮內(nèi)膜的生理結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)功能，使正常的子宮內(nèi)膜生長、增殖及蛻膜化受到影響，子宮螺旋動(dòng)脈重構(gòu)，降低子宮內(nèi)膜的容受性，進(jìn)而使受精卵著床及胎盤形成受到影響，以至于無法維持著床后的囊胚正常發(fā)育，增加早期流產(chǎn)發(fā)生的可能性[14]。另外，EMS患者異位的子宮內(nèi)膜可引起盆腔粘連，其中尤易發(fā)生在子宮直腸陷凹深部的EMS，使子宮后傾并固定，降低子宮正常的活動(dòng)范圍，使孕囊的正常著床及種植受到影響。

1.4誘發(fā)炎癥反應(yīng) 包洪初等[15]研究顯示，EMS患者免疫調(diào)節(jié)功能紊亂可造成NK細(xì)胞受損，進(jìn)而導(dǎo)致其對(duì)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的殺傷作用減弱，炎性因子及細(xì)胞聚集，繼發(fā)盆腔炎癥反應(yīng)。Petraglia等[16]研究認(rèn)為，EMS患者子宮內(nèi)膜存在炎癥狀態(tài)，炎癥因子的釋放激發(fā)炎癥反應(yīng)通路的高表達(dá)，進(jìn)而影響蛻膜和滋養(yǎng)層的功能，子宮肌層異常收縮，促進(jìn)宮頸擴(kuò)張從而誘發(fā)早產(chǎn)。EMS患者卵泡液或腹腔液中羥基氧化還原功能失常，卵泡內(nèi)炎性細(xì)胞因子水平增加，激活細(xì)胞凋亡蛋白酶細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，促使胚胎細(xì)胞凋亡[17]。毛婧霞和李敏清[18]研究顯示，IL-17及IL-23的高水平表達(dá)與先兆流產(chǎn)的產(chǎn)生有關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)EMS患者發(fā)生早期流產(chǎn)的原因與炎癥細(xì)胞因子有關(guān)。

1.5血栓前狀態(tài)(prothrombotic state,PTS) PTS又稱易栓癥，是指因血液處于持續(xù)高凝血狀態(tài)引起血栓形成，進(jìn)而發(fā)生凝血、止血及抗凝系統(tǒng)失常的一系列病理過程[19]。EMS患者存在免疫調(diào)節(jié)紊亂及前列腺素水平升高均可導(dǎo)致妊娠期女性處于PTS，胎盤內(nèi)形成微血管血栓，產(chǎn)生胎盤微循環(huán)障礙，進(jìn)而誘發(fā)流產(chǎn)[20]。另外一種可以導(dǎo)致RSA的自身免疫病為抗磷脂綜合征，是臨床上最常見的獲得性易栓癥，其臨床表現(xiàn)為動(dòng)靜脈血栓形成、妊娠早期流產(chǎn)、中晚期死胎及血小板計(jì)數(shù)減少[21]。

1.6內(nèi)分泌紊亂 Zanatta等[22]研究顯示，EMS患者多伴有內(nèi)分泌紊亂，使子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素受體(progesterone receptor，PR)-B啟動(dòng)因子過度甲基化，進(jìn)而使PR-B水平降低，PR-A與PR-B這兩種孕激素受體亞型比例失調(diào)，導(dǎo)致孕激素抵抗，從而使子宮內(nèi)膜容受性降低。EMS患者催乳素水平升高，通過抑制垂體分泌促卵泡刺激素導(dǎo)致卵巢內(nèi)促黃體生成素受體水平降低，孕酮減少進(jìn)而影響胚胎發(fā)育導(dǎo)致流產(chǎn)[23]。但是在EMS狀態(tài)下，是否會(huì)發(fā)生以上類似內(nèi)分泌紊亂值得進(jìn)一步研究。

1.7心理因素 EMS存在疼痛不適及不孕等臨床癥狀，長期反復(fù)的疼痛刺激或懷孕失敗引起的心理落差往往容易誘發(fā)緊張焦慮情緒，長期的不良心理因素作用于神經(jīng)系統(tǒng)，通過下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)控，誘發(fā)生殖內(nèi)分泌紊亂，進(jìn)而影響性腺功能引發(fā)流產(chǎn)[24]。李慧敏[25]研究顯示，隨著EMS患者焦慮抑郁情緒的加劇，其外周血淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞水平也隨之升高，且具有一定相關(guān)性，提示EMS患者存在的心理因素可影響機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生。

2 EMS引起早期RSA的治療策略

對(duì)于有生育要求的EMS患者或既往患有RSA的患者，建議在孕前接受專業(yè)醫(yī)師的治療，必要時(shí)可進(jìn)行有針對(duì)性的治療再備孕。由于EMS患者的病情各不相同，如何實(shí)現(xiàn)有效治療、減少EMS患者發(fā)生早期流產(chǎn)的概率，需要由婦科醫(yī)師或生殖科醫(yī)師共同制定整套個(gè)體化治療方案。如果因自身免疫、PTS或合并內(nèi)分泌等疾病的EMS患者，懷孕期間則需要與相關(guān)科室醫(yī)師共同討論，制定相應(yīng)的診療方案，以減少EMS患者發(fā)生早期RSA的概率。

2.1免疫治療 由于EMS實(shí)質(zhì)上是一種自身免疫系統(tǒng)疾病，因此針對(duì)EMS合并早期RSA患者，可選用各種免疫治療方法。其中比較明確腎上腺皮質(zhì)激素可抑制自身抗體的產(chǎn)生。臨床上多采用醋酸潑尼松，其作用機(jī)制為抑制巨噬細(xì)胞吞噬抗原，進(jìn)而影響淋巴細(xì)胞識(shí)別機(jī)制，降低胎盤組織產(chǎn)生的α-腫瘤壞死因子含量，降低子宮內(nèi)膜細(xì)胞NK細(xì)胞毒性。Lateef和Petri[26]研究顯示，在治療妊娠合并風(fēng)濕性疾病時(shí)，應(yīng)用小劑量(≤15 mg)醋酸潑尼松具有一定的安全性，這也為EMS合并早期RSA患者使用小劑量醋酸潑尼松提供理論依據(jù)，可用于各種免疫因素引起的RSA。羥氯喹具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以阻止促炎因子的產(chǎn)生，減少抗磷脂抗體對(duì)于合體滋養(yǎng)細(xì)胞的黏附和膜聯(lián)蛋白A5的表達(dá)，但是羥氯喹對(duì)于不明原因的RSA的生理作用目前尚未闡明。環(huán)孢素A是一種經(jīng)典的免疫抑制劑，它可以直接刺激胚胎的黏附與著床，促進(jìn)其侵襲，有助于胎盤發(fā)育、形成，可用于滋養(yǎng)細(xì)胞增生、胎盤形成不良，可抑制免疫及細(xì)胞增殖，降低NK細(xì)胞毒性，所以可用于免疫因素、不明原因的反復(fù)種植失敗或者是反復(fù)SA，尤其是合并同種免疫異?；蜃陨砻庖弋惓Ｕ遊27]。此外目前還使用靜脈注射免疫球蛋白的主動(dòng)免疫方法治療各種原因不明的RSA。普遍認(rèn)為免疫球蛋白使外周血的NK細(xì)胞毒性降低，包含多種抗異性抗體參與滅活免疫反應(yīng)的T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，從而可改善不明原因RSA患者的妊娠結(jié)局[28]。

2.2抗凝治療 針對(duì)EMS伴有PTS患者可使用低分子肝素或聯(lián)合阿司匹林抗凝治療，抗凝劑在孕期主要用于預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞及心臟瓣膜栓塞，目前常用的抗凝藥物主要有低分子肝素及阿司匹林，由于低分子肝素?zé)o法通過胎盤屏障，因此孕早期應(yīng)用具有一定安全性[29]。目前認(rèn)為低分子肝素治療RSA機(jī)制：(1)抗凝、抑制血栓形成。(2)免疫調(diào)節(jié)：抑制NK細(xì)胞及粒細(xì)胞的游走和滲出；抑制補(bǔ)體的激活；調(diào)節(jié)母胎界面的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)由輔助性T(helper T，Th)細(xì)胞1型向2型優(yōu)勢轉(zhuǎn)化等。(3)對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的生物學(xué)功能的影響：增強(qiáng)增殖、調(diào)節(jié)侵襲能力；減少滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡。值得一提的是，磺達(dá)肝癸鈉作為一種新型人工合成的抗凝劑，既往廣泛使用在各種外科手術(shù)及心血管介入手術(shù)抗凝中，近期也被應(yīng)用于RSA的治療中，甚至有逐漸取代低分子肝素的趨勢，其抗凝的機(jī)制是結(jié)合抗凝血酶(antithrombin,AT)凝血因子Ⅹa阻斷內(nèi)源性凝血的發(fā)生，沒有低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)，更加安全[30]。但目前臨床上尚缺乏針對(duì)EMS合并早期RSA患者使用抗凝藥物治療有效的直接證據(jù)，臨床上多參考RSA患者進(jìn)行治療。

2.3內(nèi)分泌治療 針對(duì)EMS合并早期RSA患者，根據(jù)所患不同內(nèi)分泌疾病采取不同的治療方案，如激素不足者可補(bǔ)充生理劑量的激素進(jìn)行治療；激素過多者可采用根治治療，如手術(shù)切除功能亢進(jìn)的腫瘤或藥物抑制激素的合成及釋放，另外可采用某些激素進(jìn)行調(diào)節(jié)和糾正代謝異常[31]。黃體酮、促性腺釋放激素、雄激素或口服避孕藥等均可緩解患者的臨床癥狀，改善患者的心理狀態(tài)及降低流產(chǎn)發(fā)生率。

2.4抗炎治療 針對(duì)EMS合并早期RSA患者進(jìn)行孕期的病原學(xué)檢查非常必要，如梅毒螺旋體、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、HIV篩查以及宮頸引導(dǎo)分泌物檢查。據(jù)報(bào)道，約4%的RSA與感染相關(guān)，EMS患者發(fā)生感染的概率大大增加[32]。臨床上用于治療EMS的抗生素主要是非甾體抗炎藥，通過抑制前列腺素合成酶以緩解EMS患者的疼痛。Efstathiou等[33]研究顯示，環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)由COX-1、COX-2編碼，并在EMS患者的病灶部位表達(dá)升高，其中COX-2參與炎癥及疼痛反應(yīng)，因此抑制COX-2的吲哚美辛可抑制EMS大鼠模型中內(nèi)膜異位病灶的生長。

2.5中醫(yī)藥治療 EMS作為現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)病名，在中醫(yī)古籍中并無專門的記載和論述，且因不同患者發(fā)病的臨床表現(xiàn)差異較大，因此并無準(zhǔn)確的中醫(yī)病名可以完全囊括EMS的所有臨床表現(xiàn)，但可以參照“痛經(jīng)”、“不孕”或“癥積”進(jìn)行辨證治療。楊桂云等[34]研究顯示，使用具有活血化瘀之中藥，如當(dāng)歸、川芎、赤芍、丹參、益母草等進(jìn)行對(duì)癥治療，可以促進(jìn)胚胎發(fā)育，改善血液循環(huán)，預(yù)防血栓形成，降低血液產(chǎn)生高凝狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)，改善卵巢功能并提高子宮內(nèi)膜的容受性。還有學(xué)者使用當(dāng)歸、芍藥散加減可有效改善患者臨床PTS[35]，提升孕酮水平，提高保胎成功率。

2.6對(duì)癥治療 對(duì)于伴隨有其他癥狀的EMS合并早期RSA患者，可采取對(duì)癥治療方案，如患者心理疾病的EMS合并早期RSA患者，可對(duì)其進(jìn)行心理疏導(dǎo)，降低孕婦的心理壓力，緩解緊張焦慮情緒引起的內(nèi)分泌機(jī)能紊亂，從而降低EMS合并早期RSA的發(fā)生率[36]。脂肪乳可以減少外周血中NK細(xì)胞的活性和抑制促炎因子。有研究證明，不明原因RSA患者應(yīng)用脂肪乳可以降低NK細(xì)胞毒性將近40%，這一功效與免疫球蛋白相近，可明顯提高妊娠活產(chǎn)成功率，改善母嬰結(jié)局[37]。

3 結(jié)語

綜上所述，EMS與早期RSA息息相關(guān)，EMS的患者往往RSA發(fā)生率較高。EMS患者哪些病理因素導(dǎo)致RSA發(fā)生機(jī)制尚不明確，因此與兩種疾病發(fā)生相關(guān)的分子生物學(xué)指標(biāo)、血栓相關(guān)因子有很大研究空間。治療EMS合并早期RSA亦未形成共識(shí)，選擇哪種治療方案取決于多種因素，如患者的年齡、是否合并自身免疫性疾病、心理因素等。孕前提前對(duì)EMS患者干預(yù)治療，能否降低流產(chǎn)發(fā)生的概率，目前亦沒有明確的文獻(xiàn)報(bào)道和結(jié)論，值得我們進(jìn)一步研究。總之，治療EMS合并早期RSA應(yīng)采用個(gè)體化治療方案精準(zhǔn)治療以降低EMS患者孕早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，提高妊娠成活率。