角膜內(nèi)皮移植術(shù)不同時期并發(fā)癥的成因及處理

東玥言 綜述 張弘 審校

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)院，哈爾濱 150001

目前大多數(shù)研究認為，人出生后角膜內(nèi)皮細胞不可再生，極易受到疾病、藥物或者內(nèi)眼手術(shù)的影響而造成不可逆的損傷[1]。以往用于治療角膜內(nèi)皮失代償?shù)氖中g(shù)方式有穿透角膜移植術(shù)和后板層角膜移植術(shù)，但由于縫線相關(guān)并發(fā)癥、排斥反應(yīng)及術(shù)后散光的影響，這些術(shù)式逐漸被角膜內(nèi)皮移植術(shù)所替代。Melles團隊分別在2004年和2006年提出角膜后彈力層剝除內(nèi)皮移植術(shù)(Descemet stripping endothelial keratoplasty，DSEK)和角膜后彈力層內(nèi)皮移植術(shù)(Descemet membrane endothelial keratoplasty，DMEK)[2-3]。隨后Gorovoy[4]采用微型角膜刀代替手工剝離并將這種DSEK術(shù)式命名為DSAEK(Descemet-stripping automated endothelial keratoplasty)。角膜內(nèi)皮移植術(shù)具有術(shù)后恢復(fù)快、視力改善明顯、排斥反應(yīng)發(fā)生率低及無縫線相關(guān)并發(fā)癥等諸多優(yōu)勢，其適應(yīng)證包括Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良、后部多形性角膜營養(yǎng)不良、先天性遺傳性角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良、虹膜角膜內(nèi)皮綜合征、醫(yī)源性大泡性角膜病變、穿透角膜移植術(shù)后角膜內(nèi)皮失代償?shù)冉悄で安空６鴥H累及角膜內(nèi)皮的病變[5]。盡管內(nèi)皮移植術(shù)在手術(shù)技術(shù)、植片制備、輔助檢查等方面已經(jīng)有了長足的進步，但依然存在發(fā)生并發(fā)癥的可能，如DMEK和DSAEK植片制備過程中發(fā)生的撕裂或穿孔，術(shù)中出現(xiàn)的植片翻轉(zhuǎn)、植片展開困難、內(nèi)皮細胞損失以及術(shù)后可能出現(xiàn)的植片脫落、術(shù)后高眼壓、黃斑囊樣水腫、遠視偏移及排斥反應(yīng)等[6]。本文就角膜內(nèi)皮移植術(shù)植片制備、術(shù)中及術(shù)后不同時期常見并發(fā)癥的發(fā)生率、影響因素及處理方法進行綜述。

1 植片制備并發(fā)癥

1.1 DSEK植片制備并發(fā)癥

DSEK植片可以通過手工剝離、飛秒激光或微型角膜刀來制備，可發(fā)生多種與DSEK植片制備相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥。

1.1.1制備平面不光滑 手工剝切制備DSEK植片時可能由于分離不在一個層面而導(dǎo)致制備平面的不光滑，現(xiàn)今已很少使用。Jones等[7]通過使用掃描電子顯微鏡比較了飛秒激光輔助和角膜刀切割的植片基質(zhì)表面，結(jié)果顯示DSAEK植片的切割面更加光滑，而飛秒激光輔助的DSEK植片無論從內(nèi)皮面還是上皮面制備都存在基質(zhì)表面不光滑的問題。Abahussin等[8]研究認為，角膜淺基質(zhì)比深基質(zhì)膠原排列更緊密，因此與屈光手術(shù)相比，深基質(zhì)的切削平面并不理想。另外，飛秒激光在制備DSEK植片過程中需要壓平植片，切削后存在角膜曲率波動，非接觸式飛秒激光可能更有優(yōu)勢[9]。

1.1.2植片穿孔 微型角膜刀是目前臨床上及眼庫常用的DSEK植片制備方式。Katzman等[10]研究發(fā)現(xiàn)，穿孔的植片多是存在既往手術(shù)史(如屈光手術(shù))以及感染性或非感染性疾病(即創(chuàng)傷或翼狀胬肉)后，上皮或基質(zhì)存在瘢痕。透明角膜供體制備損失率為1.4%～2.0%，而殘余瘢痕的供體損失率為4.5%～5.5%。在使用角膜刀制備植片初期，應(yīng)盡量選擇健康、透明的角膜供體，有利于提高成功率。還可以選擇眼庫提供的預(yù)裝植片，既降低了器材成本、組織損失，又節(jié)約了手術(shù)和學(xué)習(xí)時間。

1.2 DMEK植片制備并發(fā)癥

1.2.1內(nèi)皮細胞損失 DMEK植片的制備方法可以分為機械分離、水液分離和氣泡分裂，機械分離又可分為傳統(tǒng)分離(從小梁網(wǎng)內(nèi)側(cè)剝離)、非接觸式分離(從小梁網(wǎng)外側(cè)剝離，包含小梁網(wǎng))和使用環(huán)鉆切割后再進行剝離，其中3種機械分離的內(nèi)皮細胞損失率分別為1.29%、0.21%和0.31%，水液分離和氣泡分離的內(nèi)皮細胞損失率分別為8.71%和11.0%，可見非接觸式分離和先切割再分離的方式對內(nèi)皮細胞損失更小[11-12]。但無論哪種制備方式都無法避免對植片造成損傷，因此盡量選擇內(nèi)皮細胞密度高于2 200個細胞/mm2的供體，以降低術(shù)后原發(fā)性移植失敗的發(fā)生率[13]。

1.2.2植片撕裂 DMEK植片制備的主要并發(fā)癥為植片撕裂。與傳統(tǒng)機械制備造成5.0%～16.7%的植片撕裂損失率相比，非接觸式分離、水液分離和氣泡分離制備時植片撕裂發(fā)生率較低，分別約為2.9%、1.2%和4.3%[11,14]。既往研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病的供體組織更容易出現(xiàn)制備失敗，可能是糖尿病患者后彈力層和基質(zhì)層間黏連更緊密，也可能是接受移植的糖尿病患者后彈力層不易撕除，術(shù)后植片脫離發(fā)生率更高[14-15]。但Price等[16]研究表明，糖尿病供體組織在移植術(shù)后內(nèi)皮細胞密度和患者視力差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，因此制備成功的糖尿病供體組織依然可以使用。氣泡分離制備植片時避免2型氣泡形成能夠提高制備成功率[17]。而對于傳統(tǒng)機械制備，由于周邊后彈力層比中央后彈力層對基質(zhì)的黏附力強，建議操作者盡量由多個方向從周邊向中央分離，因為僅從一側(cè)拉起時鑷子尖端容易造成撕裂[18]。若撕裂發(fā)生在周邊部位，還可對植片進行適當修剪。

2 術(shù)中并發(fā)癥

2.1 植片展開困難

由于DMEK植片菲薄，植片取材后極易自行成卷，因此術(shù)中常出現(xiàn)植片展開困難的問題，尤其在年輕供體中更容易出現(xiàn)。DSAEK則因為有基質(zhì)層提供了支撐，相對容易展開[19]。

影響植片展開的因素包括：(1)供體年齡 年輕的供體植片需要更長的展開時間。這是因為供體越年輕，后彈力層前表面彈性蛋白越致密，使前表面彈性更大，更容易帶動內(nèi)皮層發(fā)生卷曲。所以盡管年輕供體植片內(nèi)皮質(zhì)量更好，但反復(fù)展開的過程可能造成更大損傷[20]；(2)保存溫度及時間 Heinzelmann等[21]研究發(fā)現(xiàn)，新鮮植片和低溫保存1 d、2 d的植片展開失敗發(fā)生率分別為1.5%、1.9%和2.8%，因此應(yīng)盡可能縮短低溫保存時間；(3)沖洗時間 若使用葡聚糖培養(yǎng)基減輕植片水腫也會出現(xiàn)展開困難，所以植入前應(yīng)使用平衡鹽溶液充分浸泡沖洗[21]；(4)折疊方式 Parekh等[22]在比較內(nèi)皮內(nèi)折和內(nèi)皮外折2種植入方式時發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮向內(nèi)植入時植片有自發(fā)展開的趨勢，更容易操作，也避免了植片與推注器管壁的損傷；(5)前房深度 亞洲人普遍前房較淺，前房內(nèi)可操作空間較窄，使用手術(shù)器械展開內(nèi)皮不便，尤其是既往患有青光眼、虹膜角膜內(nèi)皮綜合征的患者[23]。

植片展開困難的預(yù)防及處理方法：DMEK通常采用55歲以上的供體降低植片展開的難度。如果植入植片呈雙卷，可以使用標準化非接觸式展開，即從植片中央注入平衡鹽溶液或氣泡展開植片；如果植片呈單卷，則可以使用Dirisamer技術(shù)(固定一側(cè)使用灌注進行地毯式推開)、Dapena技術(shù)(在已展開的位置注氣輕壓角膜表面推趕氣泡)、Cannula法(在已展開的部位使用灌注反向注入平衡鹽溶液)或Tap法(輕敲卷起部位上方的角膜表面)進行處理[24]。

2.2 植片倒置

2種術(shù)式都存在植片倒置的風險，但更多發(fā)生于DMEK中，因為DMEK植片更容易因為自發(fā)卷起而導(dǎo)致植片倒置，造成術(shù)后植片脫落和原發(fā)性移植失敗。“S”、“F”標記植片和術(shù)中光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)能夠幫助醫(yī)生判別植片方向。

植片倒置的處理方法：如在術(shù)中發(fā)現(xiàn)植片倒置可以通過注入氣體或平衡鹽溶液調(diào)整植片方向，但動作應(yīng)輕柔以免損傷內(nèi)皮；如在術(shù)后發(fā)現(xiàn)植片倒置，應(yīng)盡快手術(shù)將離體或倒置的植片取出進行二次手術(shù)，因為內(nèi)皮側(cè)與基質(zhì)不能良好愈合，會增加植片脫落和術(shù)后原發(fā)性移植失敗的風險。

2.3 內(nèi)皮細胞損失

盡管DMEK選擇55歲以上供體展開及制備植片相對容易，但也無法避免內(nèi)皮細胞的損失。DSAEK可以用于玻璃體切割術(shù)后、青光眼術(shù)后(小梁切除術(shù)或是引流閥植入術(shù))以及淺前房或前房型人工晶狀體植入后，但由于受到患眼的基礎(chǔ)狀態(tài)影響，手術(shù)難度的增加也會加大操作中對內(nèi)皮細胞的損傷[25]。Hsu等[26]觀察復(fù)雜病例使用DSAEK手術(shù)后發(fā)現(xiàn)，只有27.6%的患者視力≥0.5，內(nèi)皮細胞損傷也更多。

避免內(nèi)皮細胞損失的方法：(1)相比鑷子植入，使用玻璃注射器、改良的Jones管或人工晶狀體植入器能減少術(shù)中內(nèi)皮細胞植入的損傷；(2)對復(fù)雜病例要根據(jù)實際情況及時調(diào)整，如對于青光眼引流閥植入后的患者，應(yīng)注意引流管的位置，避免影響供體植入或損傷內(nèi)皮[27]；(3)術(shù)中較深的前房有利于避免手術(shù)操作進一步損傷內(nèi)皮，一些研究者甚至建議使用人工晶狀體替換透明晶狀體來獲得更深的前房深度[23]，但這樣無疑會損傷年輕患者的自身調(diào)節(jié)能力，需謹慎選擇。

2.4 其他術(shù)中并發(fā)癥

其他術(shù)中并發(fā)癥包括植片脫出、植片落入后房或玻璃體腔等，發(fā)生率較低。對于有植片落入后房或玻璃體腔潛在可能的患者，如玻璃體切割術(shù)后，可以考慮術(shù)中應(yīng)用睫狀體平坦部灌注加強晶狀體和虹膜的屏障作用[28]。研究證明，在既往行玻璃體切割術(shù)的眼行角膜內(nèi)皮移植術(shù)，術(shù)中使用灌注有助于避免潛在并發(fā)癥，如術(shù)后低眼壓、植片脫落和氣泡進入后房等的發(fā)生[29]。

3 術(shù)后并發(fā)癥

3.1 植片脫落

植片脫落是角膜內(nèi)皮移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，其中DMEK術(shù)后植片脫落的發(fā)生率為6%～81%，DSEK術(shù)后植片脫落的發(fā)生率為2%～27%[30]。增加植片脫落風險的因素包括：復(fù)雜的眼前節(jié)結(jié)構(gòu)，如既往虹膜角膜內(nèi)皮綜合征或內(nèi)眼手術(shù)后；植片低溫儲存；環(huán)鉆偏心引起植片厚度不均或邊緣損傷；手術(shù)操作引起的暫時或永久內(nèi)皮細胞功能下降；層間積液、積氣；植床后彈力層撕除范圍過小；術(shù)后低眼壓等[27,31]。這些因素都能增加術(shù)后植片脫落的發(fā)生，影響患者預(yù)后。

預(yù)防術(shù)后植片脫落的方法：(1)使用惰性氣體 研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用體積分數(shù)20% SF6較使用10% SF6和清潔空氣進行植片固定，術(shù)后脫離和再注氣的發(fā)生率更低[32]，因為SF6的代謝速率慢，術(shù)后更穩(wěn)定。但氣體留存時間長或氣體量大時，應(yīng)注意避免虹膜后粘連[33]。(2)使用Terry刮刀 通過刮刀將患者暴露的角膜后基質(zhì)周邊部變粗糙，提高植片的附著力。但這種方式尚缺少大樣本前瞻性臨床研究，應(yīng)謹慎選擇，避免基質(zhì)過度粗糙引起層間混濁，導(dǎo)致視力下降[34-35]。(3)強調(diào)仰臥制動的重要性 Tourtas等[36]研究發(fā)現(xiàn)，直立時角膜下部的移植物脫離發(fā)生率較高，可能與此部位氣泡接觸較少有關(guān)。但氣體過多和/或停留時間過長又會增加瞳孔阻滯性高眼壓的風險。術(shù)中可以保持前房完全空氣填充10 min，之后用平衡鹽溶液替換部分氣體，留出至少約6 mm的氣泡。術(shù)中、術(shù)后可以使用OCT輔助檢查貼合情況。(4)手術(shù)操作 術(shù)中避免植片翻轉(zhuǎn)、前房黏彈劑殘留、上皮細胞植入等均能有效降低植片脫落的發(fā)生率[35,37]。通常醫(yī)生選擇隨訪1～2周觀察脫落的植片是否重新附著，再選擇注氣。為防止后彈力層的纖維化和收縮，觀察時間不應(yīng)超過術(shù)后6～8周，植片長期脫離、水腫可能造成角膜瘢痕[38]。

3.2 術(shù)后高眼壓

術(shù)后高眼壓亦是角膜內(nèi)皮移植術(shù)后常見的并發(fā)癥。據(jù)報道，DSAEK術(shù)后高眼壓的發(fā)生率為15%～35%[39]，DMEK術(shù)后高眼壓發(fā)生率為0%～11.1%[40]?；佳奂韧嬖谇喙庋?、虹膜角膜內(nèi)皮綜合征、內(nèi)眼手術(shù)等因素引起的房角粘連或在內(nèi)皮移植術(shù)中引起虹膜缺血，均有可能造成角膜內(nèi)皮移植術(shù)后高眼壓[41-42]。

術(shù)后高眼壓的預(yù)防及處理方法：(1)術(shù)后早期高眼壓多是由于前房注氣后引起瞳孔阻滯，氣體填充過量或是殘存的黏彈劑阻塞房角所致。術(shù)后存在瞳孔阻滯性高眼壓而無禁忌證的患者可以使用擴瞳藥，如局部點用抗青光眼藥物和口服乙酰唑胺治療，如果眼壓仍不能下降或進一步升高，還應(yīng)考慮放出適量氣體。對于可疑青光眼的患者，術(shù)中應(yīng)充分吸凈殘留的黏彈劑，避免阻塞房水流出，及時用氣-液置換以徹底將氣泡從虹膜后置換到前房，還可考慮下方虹膜根部切除等，并在術(shù)后持續(xù)監(jiān)測眼壓[43]。既往行小梁切除術(shù)的患者，應(yīng)檢查虹膜是否堵塞鞏膜濾過口。(2)術(shù)后晚期高眼壓包括房角粘連和激素性高眼壓。房角粘連應(yīng)根據(jù)粘連的范圍、程度考慮使用藥物或手術(shù)治療。對于糖皮質(zhì)激素引起的高眼壓患者，醫(yī)生應(yīng)依據(jù)患者情況調(diào)整用藥，多數(shù)醫(yī)生在內(nèi)皮移植術(shù)后短期內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素，并在術(shù)后1～3個月減量或改用低濃度糖皮質(zhì)激素[39]。

3.3 黃斑囊樣水腫

Dapena等[44]研究發(fā)現(xiàn)，DMEK術(shù)后黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)的發(fā)生率約為0.7%(1/135)。Kitazawa等[45]研究發(fā)現(xiàn)DSAEK術(shù)后CME的發(fā)生率更高，約為5.3%(18/334)；研究還指出大部分患者使用無創(chuàng)的頻域OCT進行篩查，若用熒光素眼底血管造影測得的發(fā)生率可能更高。Inoda等[46]研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人DMEK術(shù)后CME的發(fā)生率較高，約為15.6%(12/77)。影響DMEK術(shù)后CME的因素包括：(1)手術(shù)造成虹膜損傷可能是DMEK后CME發(fā)生的潛在風險和加重因素[46]；(2)患眼既往存在原發(fā)性閉角型青光眼或短眼軸[47]；(3)行DMEK聯(lián)合白內(nèi)障手術(shù)的患眼術(shù)后CME的發(fā)生率高于單純行內(nèi)皮移植術(shù)者[48]。對于術(shù)后6個月內(nèi)視力恢復(fù)不理想的患者，應(yīng)考慮是否存在CME。

術(shù)后CME的預(yù)防及處理方法：可以選擇白內(nèi)障術(shù)后CME的常規(guī)藥物，如局部使用糖皮質(zhì)激素或非甾體類抗炎藥進行治療，大部分患者在用藥后1個月明顯改善，3個月完全康復(fù)。若在術(shù)后1周強化局部糖皮質(zhì)激素的使用，可能可以預(yù)防術(shù)后CME的發(fā)生。

3.4 遠視偏移

角膜內(nèi)皮移植術(shù)后遠視偏移的原因主要包括：(1)植片較厚 Dickman等[49]研究發(fā)現(xiàn)，供體組織越厚，術(shù)后遠視偏移越大，因此DSAEK比DMEK遠視偏移更明顯。其次微型角膜刀切削植片中心較薄，周邊較厚，導(dǎo)致角膜后表面的曲率半徑減小，角膜有效屈光力降低[50]。Scheimpflug眼前節(jié)分析可以證明DMEK比DSAEK和穿透角膜移植產(chǎn)生更低的角膜像差[51]。(2)植片水腫 之前的研究表明，DSAEK術(shù)后的視力和角膜后表面遠視偏移可能會慢慢恢復(fù)，與DMEK之間的高階相差和視敏度差異會隨時間的延長逐漸變小[52]。Romano等[53]研究DSAEK植片發(fā)現(xiàn)，其平均切削厚度為83 μm，術(shù)后3個月的平均厚度降至70 μm，術(shù)后6個月基本穩(wěn)定。因此建議DSAEK患者至少在術(shù)后6個月內(nèi)監(jiān)測植片厚度及高階相差的變化。

術(shù)后遠視偏移的預(yù)防及處理方法：盡量制備較薄的角膜植片。有研究表明當DSAEK角膜植片厚度<100 μm(Ultrathin-DSAEK)時，患眼術(shù)后視覺質(zhì)量與DMEK術(shù)后相近[54]，還有研究提出更薄的Nanothin-DSAEK的概念[55]。常規(guī)的角膜刀制備通常造成0.7～1.5 D的遠視偏移[50]。因此在聯(lián)合白內(nèi)障手術(shù)計算人工晶狀體屈光力時，應(yīng)考慮預(yù)留部分近視度數(shù)，以降低遠視偏移。

3.5 術(shù)后排斥反應(yīng)

與過去的穿透角膜移植術(shù)相比，角膜內(nèi)皮移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。在術(shù)后常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素后，穿透角膜移植術(shù)、DSAEK和DMEK術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為14.1%、5.0%和1.7%[56]。大多數(shù)排斥反應(yīng)早期無癥狀，需要通過裂隙燈顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)，因此及時隨訪復(fù)查非常必要。

術(shù)后排斥反應(yīng)的預(yù)防及處理方法：普遍認為，若進行良好的術(shù)后隨訪，及時使用糖皮質(zhì)激素藥物，排斥反應(yīng)的發(fā)生風險極低。一項研究顯示，在DMEK患者術(shù)后第1個月內(nèi)局部使用質(zhì)量分數(shù)1%醋酸潑尼松龍每天4次，之后分別使用1%醋酸潑尼松龍、質(zhì)量分數(shù)0.5%氯替潑諾或質(zhì)量分數(shù)0.1%氟美龍治療6個月，1年后排斥反應(yīng)累計發(fā)生率分別為0%、0%和1.4%[57]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在隨后的12個月內(nèi)，繼續(xù)每天使用低濃度糖皮質(zhì)激素的患者幾乎無排斥反應(yīng)發(fā)生，而停止使用糖皮質(zhì)激素的患者排斥反應(yīng)累計發(fā)生率為6%[58]。這表明DMEK術(shù)后1個月可以依據(jù)患者情況降低糖皮質(zhì)激素的使用濃度，但應(yīng)至少持續(xù)使用1年。

4 小結(jié)

角膜內(nèi)皮移植術(shù)作為近年來治療角膜內(nèi)皮失代償?shù)闹髁餍g(shù)式，以其良好的術(shù)后視覺效果為患者提供較滿意的生活質(zhì)量。角膜內(nèi)皮移植術(shù)在不同階段也存在發(fā)生各類并發(fā)癥的可能，了解不同并發(fā)癥的發(fā)生原因，及時依靠輔助檢查給予針對性治療，才能為患者提供更好的治療和預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在任何利益沖突