中醫(yī)藥治療腫瘤相關(guān)性抑郁機制研究*

馬楠楠，楊金偉，屈重陽，易丹，張瑩

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381； 2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381

腫瘤相關(guān)性抑郁(cancer related depression，CRD)是腫瘤的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣喪失、失眠或睡眠過多、疲乏感、自責(zé)或有內(nèi)疚感、反復(fù)出現(xiàn)自殺意念或行為等[1-2]。相關(guān)研究表明，國內(nèi)外CRD的發(fā)病率不同，國內(nèi)發(fā)病率約為47%[3]，國外發(fā)病率約為17%[4]。抑郁與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后相關(guān)，CRD患者的無病生存期較短，復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，預(yù)后較差[5]。西醫(yī)治療CRD主要藥物有三環(huán)類抗抑郁藥(如阿米替林、地昔帕明等)和選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取抑制劑(如氟西汀、文拉法辛等)[6]，單純西藥治療雖然有一定的效果，但存在胃腸道反應(yīng)重、多汗、頭暈等不良反應(yīng)，且停藥后易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[7-8]。因此，迫切需要安全有效的藥物進行治療。

中醫(yī)認為，CRD屬于中醫(yī)“郁證”范疇[9]，可分為初期、中期、晚期。初期病位在肝，病機為氣機郁滯；中期多涉及脾胃肝膽，氣機不暢，久而脾胃虛弱，虛實夾雜；晚期涉及五臟，臟腑氣血陰陽俱虛[10]，其主要的證型分為肝郁脾虛證、心虛膽怯證、肝腎虧虛證、氣滯血瘀證、痰火擾心證等[11]。近年來，中醫(yī)藥治療CRD的研究不斷深入，且臨床療效顯著、安全性高，作用機制廣泛[12]。本文就中醫(yī)藥干預(yù)CRD作用機制進行歸納總結(jié)，以期為相關(guān)基礎(chǔ)研究及臨床實踐提供借鑒。

1 調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)功能

HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，具有雙向調(diào)節(jié)的作用[13]。下丘腦室旁核分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (corticotropin releasing hormone，CRH)可以促進垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)。腎上腺皮質(zhì)在ACTH的作用下合成糖皮質(zhì)激素，主要為皮質(zhì)醇(cortisol，CORT)。糖皮質(zhì)激素對下丘腦和垂體具有負反饋的調(diào)節(jié)作用(分別抑制CRH和ACTH的合成與分泌)[14]。研究表明，HPA軸亢進與CRD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[15-16]。一方面，抑郁異常激活HPA軸，異常增高的CRH刺激垂體釋放ACTH，進而促進腎上腺異常釋放CORT，CORT增多誘導(dǎo)肝臟中的色氨酸吡咯化酶降解血漿中的色氨酸，從而導(dǎo)致中樞的色氨酸不足，引起神經(jīng)系統(tǒng)的異常，進一步導(dǎo)致抑郁的發(fā)生；另一方面，HPA軸的異常激活導(dǎo)致海馬神經(jīng)的失調(diào)[17]，海馬是HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞，含有大量的CORT受體，敏感且易受損，其功能的改變與許多疾病相關(guān)，其中包括抑郁癥的發(fā)生[18]。HPA軸異常激活導(dǎo)致海馬神經(jīng)的失調(diào)，可能是由于抑郁癥患者中血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)激酶1(serum and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)的過度表達導(dǎo)致高CORT血癥。高皮質(zhì)醇血癥會導(dǎo)致海馬神經(jīng)毒性和萎縮，海馬損傷后失去對HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)，從而加重HPA軸的紊亂，CORT增多，抑郁加重[19]。此外，海馬結(jié)構(gòu)和功能的改變導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)及神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)表達水平的下降，亦是抑郁發(fā)生的主要原因之一。BDNF和NGF不僅能促進神經(jīng)元的發(fā)育、成熟，而且對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷有修復(fù)作用。大腦海馬結(jié)構(gòu)和功能的改變導(dǎo)致BDNF及NGF表達水平下降，加速神經(jīng)元的損傷甚至凋亡，進而產(chǎn)生抑郁[20-21]。因此，調(diào)節(jié)HPA軸的亢進，保護海馬結(jié)構(gòu)及功能，提高BDNF及NGF的含量水平，可改善抑郁的癥狀。

聶文祎等[22]對柴胡加龍骨牡蠣湯治療CRD的有效性與安全性進行評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯治療CRD療效顯著，并且能減輕不良反應(yīng)。實驗研究證明，柴胡加龍骨牡蠣湯治療郁證的作用機制是通過減輕大鼠海馬的神經(jīng)元損傷、萎縮，增加海馬神經(jīng)元的數(shù)目，提高海馬BDNF的表達，加強海馬神經(jīng)元的修復(fù)和再生，從而發(fā)揮保護海馬神經(jīng)元，維持HPA軸正常功能的作用[20-21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與鹽酸氟西汀分散片相比，疏肝和胃湯在治療CRD方面療效顯著，不良反應(yīng)小，其原因可能與增加患者血清BDNF含量，恢復(fù)海馬功能，調(diào)節(jié)HPA的功能有關(guān)[23]。

2 提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是中樞神經(jīng)的一類神經(jīng)遞質(zhì)，由5-HT、多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(noradrenalin，NE)等組成。相關(guān)研究表明，NE、DA、5-HT等中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的減少是抑郁發(fā)生的機制之一[24-25]。5-HT是一種主要存在于大腦皮層質(zhì)及神經(jīng)突觸的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)情緒方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用[26]。其中，色氨酸是5-HT的前體，研究表明，抑郁癥與色氨酸代謝變化有關(guān)[27]。色氨酸被色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)代謝為5-羥基-色氨酸，通過脫羧酶導(dǎo)致5-HT的合成[28]。一方面，抑郁患者中存在的色氨酸羥化酶-2缺失及突變，導(dǎo)致5-HT合成限速酶在體外將色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥基色氨酸的能力缺失，致使5-HT的合成減少；另一方面，抑郁患者在促炎因子的作用下，激活吲哚胺2，3-雙加氧酶(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO)后，通過級聯(lián)反應(yīng)，抑制色氨酸合成5-HT，最終導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[29-31]。此外，HPA軸的功能亢進導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素升高，進而導(dǎo)致中樞色氨酸不足及5-HT合成低下[32]。NE主要存在于藍斑的神經(jīng)元內(nèi)，DA是NE的前體，可與突觸后膜α受體相結(jié)合，使交感神經(jīng)興奮。另外，5-HT、NE是抗抑郁效應(yīng)過程中的信號啟動因子，能激發(fā)細胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)介導(dǎo)的信號級聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、BDNF等下游基因的表達，發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。因此，其含量下降導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[33]。三者可相互影響，DA可抑制藍斑釋放NE，而NE分別通過刺激α-1和α-2受體對腹側(cè)被蓋區(qū)的DA釋放有興奮和抑制作用。NE和DA分別通過α-1和D-2受體刺激5-TH的釋放[34]。因此，通過中醫(yī)藥激活相應(yīng)的受體，提高神經(jīng)遞質(zhì)的水平，進而發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)而緩解抑郁。

2015年，腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)中醫(yī)診療專家共識提出，針對肝郁脾虛引起的腫瘤相關(guān)性抑郁可采用逍遙散加減進行治療，諸藥相合，起到疏肝健脾的功效[1]。孫士玲等[35]觀察逍遙散加味對乳腺癌術(shù)后化療患者抑郁癥的影響發(fā)現(xiàn)，治療2周后，逍遙散組5-HT、NE、DA含量高于化療組，研究表明，逍遙散加味可能通過提高5-HT、NE、DA的水平改善抑郁癥狀；劉展等[36]觀察加味逍遙丸聯(lián)合氟西汀在宮頸癌術(shù)后抑郁癥患者中的治療效果，隨機將100例患者分為加味逍遙丸聯(lián)合氟西汀組與氟西汀單藥組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者血清BDNF、DA和5-HT水平均明顯高于后者，炎性細胞因子低于后者。

3 調(diào)節(jié)細胞因子水平

研究表明，血管生成相關(guān)因子，如血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及炎性因子等細胞因子與CRD相關(guān)。IGF-1、VEGF及炎性細胞因子的升高導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。

3.1 調(diào)節(jié)血管生成的相關(guān)因子水平

3.1.1 下調(diào)IGF-1水平IGF-1是肝臟中產(chǎn)生的內(nèi)分泌激素和機體內(nèi)重要的促血管生成細胞因子之一，其與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及抑郁等相關(guān)[37]。抑郁的形成與血清IGF-1的升高相關(guān)[37]。IGF-1具有神經(jīng)的可塑性，生長激素(growth hormone，GH)可以調(diào)節(jié)IGF的水平，IGF可以負反饋作用于GH，從而形成GH軸。IGF-1可以通過GH軸調(diào)節(jié)的相關(guān)途徑影響惡性腫瘤患者的情緒[37]。抑郁的不良情緒會增強CORT對IGF-1活性的抑制，從而導(dǎo)致IGF-1代償性的增高，加重抑郁[38]。

陶飛寶等[39]隨機將70例乳腺癌伴抑郁的患者分為治療組和對照組，治療組予中藥開郁解毒法治療，對照組予氟哌噻噸美利曲辛片治療。治療后，兩組漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評分、IGF-1水平較治療前均下降，治療組下降更明顯。結(jié)果表明，開郁解毒法可通過下調(diào)IGF-1的水平治療乳腺癌術(shù)后抑郁的狀態(tài)?？的鹊萚40]觀察加味逍遙顆粒對CRD患者IGF-1的影響，結(jié)果顯示，治療后IGF-1水平較治療前顯著下降。結(jié)果表明，CRD的改善可能與加味逍遙顆粒導(dǎo)致IGF-1的含量下降相關(guān)。

3.1.2 下調(diào)VEGF水平VEGF廣泛表達于中央及外周神經(jīng)系統(tǒng)，具有保護神經(jīng)元的功能，其升高與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。VEGF rs2010963可增加重度抑郁發(fā)病風(fēng)險；同時，VEGF升高也可加速腫瘤進展，進而導(dǎo)致抑郁的加重。此外，抑郁癥可能損傷海馬神經(jīng)元，VEGF反應(yīng)性升高可以保護神經(jīng)元，減輕抑郁[41-42]。心理應(yīng)激屬于中醫(yī)“郁證”的范疇，因此，通過中醫(yī)藥下調(diào)VEGF水平可緩解抑郁的發(fā)生。

湯佳崯[43]研究發(fā)現(xiàn)，治療6個月后，治療組(西醫(yī)治療聯(lián)合三黃煎劑)VEGF水平較對照組(單純西醫(yī)治療)顯著下降，表明三黃煎劑通過降低VEGF因子水平減輕抑郁的不良情緒。相對于其他中醫(yī)藥抗CRD的機制研究，關(guān)于此方面的機制研究相對不足，有待今后進一步深入挖掘與探究。

3.2 下調(diào)炎性細胞因子研究表明，炎性細胞因子的增加會促進抑郁的發(fā)展[44]，腫瘤患者炎性細胞因子分為前炎性細胞因子和抗感染性細胞因子。前炎性細胞因子如白細胞介素 (interleukin，IL)-1、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等的升高；抗感染細胞因子，如IL-10的降低與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展有重要聯(lián)系。過度表達的前炎性細胞因子通過刺激IDO活性將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸(kynurenine，KYN)。在小膠質(zhì)細胞中，KYN進一步產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的喹啉酸，BDNF表達減少，進而產(chǎn)生抑郁[45-48]。此外，前炎性細胞因子激活HPA軸功能，增加CORT水平，進而導(dǎo)致抑郁[49]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥與抗感染細胞因子下降有關(guān)。抗感染細胞因子能抑制HPA軸的亢進及糖皮質(zhì)激素的升高，調(diào)整絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase，MAPK)信號通路，與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，增強5-HT的功能，這些在抑郁癥的發(fā)病中具有重要作用[50]。

修麗娟等[51]觀察白龍解郁顆粒對消化道腫瘤并發(fā)抑郁癥患者血清IL-6、IL-8水平的影響，結(jié)果顯示，治療4周后，中藥組的抑郁自評量表(selfrating depression scale，SDS)評分、HAMD評分、IL-8水平均低于安慰劑組(P<0.05)，表明白龍解郁顆粒治療CRD的機制可能與下調(diào)血清IL-8水平有關(guān)。此外，實驗研究表明，消痰解郁方可能是通過下調(diào)血清TNF-α、IL-6水平，實現(xiàn)對慢性應(yīng)激荷瘤大鼠抗抑郁的作用[52]。

4 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

細胞免疫是腫瘤中主要的防御性免疫機制[53]。CD3+水平升高，代表集體免疫功能增強。CD4+與CD8+相互影響、相互制約，維持機體內(nèi)免疫系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，當(dāng)CD4+/CD8+細胞水平上升時，提示免疫功能提高。自然殺傷細胞(natural killer cell，NK cell)可以殺傷腫瘤細胞，增強免疫功能[54]。研究表明，CRD與CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平降低，CD8+細胞升高相關(guān)[55]，并且抑郁嚴(yán)重程度與細胞免疫功能呈負相關(guān)。其機制主要為抑郁持續(xù)激活HPA軸，CORH增多以抑制免疫系統(tǒng)[56]。而且，抑郁引起的炎癥亦可抑制免疫系統(tǒng)[57]。除此之外，抑郁患者進食不佳，影響營養(yǎng)的吸收，使患者的免疫功能下降[53]。研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過提高CD4+、降低CD8+水平、提高NK細胞的活性來增強機體的免疫功能，提高治療效果。

熊偉等[58]采用甘麥大棗湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療惡性腫瘤抑郁，隨機分成對照組和觀察組，對照組予化療，觀察組在化療基礎(chǔ)上予甘麥大棗湯加減治療，治療2周后，觀察組SDS、HAMD評分、NK細胞及CD4+水平高于對照組，提示甘麥大棗湯可通過提高機體的免疫功能治療CRD。孟闊等[59]亦同意上述觀點。王海明等[60]采用隨機平行對照法研究逍遙散治療乳腺癌術(shù)后患者抑郁狀態(tài)，結(jié)果表明，逍遙散可通過提高NK細胞及T細胞水平改善CRD。

5 結(jié)語

綜上所述，中醫(yī)藥在治療CRD方面療效顯著，其可以通過抑制HPA軸亢進、提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平、調(diào)節(jié)細胞因子、提高免疫功能等發(fā)揮抗CRD的作用。目前研究存在以下不足：①中醫(yī)藥治療CRD的研究主要集中于中藥復(fù)方，對單味中藥及有效成分研究較少；②納入文獻樣本量少，缺乏多中心、大樣本、雙盲的隨機對照研究，并且大多數(shù)研究為中西醫(yī)結(jié)合治療，缺乏中藥單藥治療CRD的相關(guān)研究；③作用機制研究中同一中藥復(fù)方的基礎(chǔ)研究與臨床研究不能緊密聯(lián)系；④多數(shù)研究集中于中醫(yī)藥治療CRD的療效，缺乏毒理作用的研究，無法進一步闡明其安全性；⑤中醫(yī)藥與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的結(jié)合力度小，缺乏中藥復(fù)方有效成分其靶點的研究；⑥中醫(yī)藥研究集中于治療CRD，對如何有效預(yù)防CRD及何時進行干預(yù)仍有待進一步研究。今后，應(yīng)將基礎(chǔ)研究與大樣本、多中心、雙盲的臨床研究相結(jié)合，進一步證實其作用機制；與此同時，將中醫(yī)藥與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，實現(xiàn)精準(zhǔn)化防治結(jié)合。