復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專家共識(shí)

中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)生殖免疫專業(yè)委員會(huì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因檢查專家共識(shí)編寫(xiě)組

自然流產(chǎn)是早期妊娠最為常見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)生率約占所有妊娠的15%～25%[1]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)的風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加和年齡的增長(zhǎng)而上升[2-3]。研究表明，有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率可高達(dá)40%[4]。因?yàn)樘囟ㄉ程卣魅缟舆t、晚期流產(chǎn)史、死產(chǎn)或新生兒死亡史、異位妊娠史、早產(chǎn)史或胎兒生長(zhǎng)受限等的群體增加，再加上目前國(guó)際上未統(tǒng)一RSA定義，當(dāng)前報(bào)道的RSA數(shù)據(jù)有很大可能被低估。

RSA病因復(fù)雜，涉及多學(xué)科且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，因檢查項(xiàng)目多且部分檢查項(xiàng)目尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，臨床可能出現(xiàn)過(guò)度檢查或檢查不足，部分檢查措施存在較大爭(zhēng)議，如：非典型抗磷脂抗體篩查臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，費(fèi)用較高，是否檢查及檢查時(shí)機(jī)未達(dá)成共識(shí)，同種免疫相關(guān)指標(biāo)篩查項(xiàng)選擇爭(zhēng)議等[5-8]。為了做到RSA病因精準(zhǔn)檢查，減少過(guò)度檢查或檢查不足，促進(jìn)良好的妊娠結(jié)局，由中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)生殖免疫專業(yè)委員會(huì)發(fā)起，組織婦產(chǎn)科、生殖醫(yī)學(xué)科、男科、風(fēng)濕免疫科專家成立專家共識(shí)編寫(xiě)組，基于臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、專家研討等多種形式并結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南、專家共識(shí)，經(jīng)過(guò)前期問(wèn)題收集整理和文獻(xiàn)總結(jié)、專家反復(fù)研討形成該共識(shí)，旨在針對(duì)不同流產(chǎn)病因提出系統(tǒng)的和個(gè)性化的病因檢查，為RSA的臨床診療提供參考依據(jù)。

1 方法

本共識(shí)專家組廣泛征集臨床婦產(chǎn)科專家與從事RSA專業(yè)相關(guān)專家關(guān)注的RSA病因檢查相關(guān)問(wèn)題，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)，從RSA病因精準(zhǔn)檢查時(shí)機(jī)及項(xiàng)目的規(guī)范檢查做了全面細(xì)致的總結(jié)，經(jīng)過(guò)反復(fù)討論形成該共識(shí)。共識(shí)推薦強(qiáng)度由推薦級(jí)別及證據(jù)等級(jí)組成。推薦級(jí)別：I類(應(yīng)當(dāng)實(shí)施)，已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)有效；IIa類(實(shí)施是適當(dāng)?shù)?，有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)傾向于有效；IIb類(可以考慮)，有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)尚不能充分說(shuō)明有效；III類(無(wú)益或有害)，已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)無(wú)效并在有些病例可能有害，不推薦應(yīng)用。

2 共識(shí)主體內(nèi)容

共識(shí)內(nèi)容圍繞RSA病因精準(zhǔn)檢查時(shí)機(jī)及項(xiàng)目選擇，針對(duì)遺傳因素、生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌紊亂、血栓前狀態(tài)、免疫功能異常、感染因素、孕婦的全身性疾病及其他因素等共8個(gè)部分，提出了16條建議。

2.1 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因的精準(zhǔn)檢查時(shí)機(jī)及項(xiàng)目

2.1.1 僅有1次流產(chǎn)史的病因檢查 臨床上存在部分因?yàn)閾?dān)心再次流產(chǎn)，要求查找病因預(yù)防在前的僅有1次流產(chǎn)史者。而關(guān)于僅有1次流產(chǎn)史的病因檢查，2016年中國(guó)“復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)”(簡(jiǎn)稱2016版共識(shí))未提及[2]，2020年“自然流產(chǎn)診治中國(guó)專家共識(shí)”(簡(jiǎn)稱2020版共識(shí))建議對(duì)于僅有1次流產(chǎn)史的患者，除有明確家族史或臨床表現(xiàn)，不推薦進(jìn)行全面病因篩查[3]。如果能將預(yù)防自然流產(chǎn)的關(guān)口前移，對(duì)部分特殊原因?qū)е碌?次自然流產(chǎn)史者能精準(zhǔn)篩查病因，給予積極干預(yù)，就可能減少下次妊娠再發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

【專家建議】

建議對(duì)僅有1次自然流產(chǎn)史患者，常規(guī)行盆腔超聲檢查，如超聲提示子宮腔形態(tài)異常，建議做宮腔鏡檢查；有明確家族史、基礎(chǔ)疾病或高齡生育者，可根據(jù)患者的意愿和個(gè)體特征選擇相應(yīng)的流產(chǎn)病因檢查項(xiàng)目(推薦級(jí)別：I類)。

2.1.2 RSA患者何時(shí)進(jìn)行流產(chǎn)病因全面檢查 目前，RSA患者何時(shí)進(jìn)行流產(chǎn)病因檢查意見(jiàn)不一，大部分指南建議2次流產(chǎn)后進(jìn)行病因篩查[7]。近期一項(xiàng)系統(tǒng)性薈萃分析表明，妊娠失敗2次和≥3次的患者，子宮異常、染色體異常、血栓性疾病和甲狀腺疾病患病率無(wú)差異，提示RSA患者應(yīng)在2次妊娠失敗后進(jìn)行病因篩查[8]。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)早期RSA患者病因及流產(chǎn)胚胎染色體異常分析結(jié)果顯示，流產(chǎn)2次和流產(chǎn)≥3次病因構(gòu)成接近，提示將流產(chǎn)2次作為RSA病因篩查起點(diǎn)更具有科學(xué)性和合理性[9]。

關(guān)于病因篩查項(xiàng)目，各個(gè)指南有一定的差異性，有報(bào)道即使進(jìn)行全面篩查，仍有50%未知病因[10-11]。一項(xiàng)對(duì)1 676例日本RSA患者進(jìn)行的分析發(fā)現(xiàn)，在未進(jìn)行胚胎染色體檢測(cè)情況下，69%RSA患者沒(méi)有明確病因，而進(jìn)行胚胎染色體檢測(cè)后，不明原因RSA(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)的發(fā)病率有25%[12]。如果進(jìn)行過(guò)度篩查，不但費(fèi)用昂貴、耗時(shí)，且預(yù)后未必會(huì)改善[13]。但孕前不查清病因，不給予積極干預(yù)，下次妊娠再發(fā)自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)極大。所以，建議對(duì)RSA病因進(jìn)行全面系統(tǒng)篩查，針對(duì)可變病因如：生殖道解剖因素(獲得性解剖異常)、免疫因素(自身免疫、同種免疫)、凝血因素(獲得性血栓前狀態(tài))、內(nèi)分泌因素[多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、黃體功能不全(luteal phase defect,LPD)、高泌乳素血癥(hyperprolactinemia,HPRL)、高雄激素血癥、甲狀腺功能異常、糖代謝異常]、男方因素(精液常規(guī)及精子DNA碎片率)等酌情進(jìn)行復(fù)查，制定針對(duì)性的治療方案，防止再次妊娠丟失，以改善妊娠結(jié)局[14-15]。

【專家建議】

建議對(duì)2次及2次以上RSA患者進(jìn)行流產(chǎn)病因全面系統(tǒng)的篩查，針對(duì)RSA的可變病因酌情進(jìn)行復(fù)查(推薦級(jí)別：I類)。

2.2 解剖結(jié)構(gòu)篩查

2.2.1 生殖道解剖病因篩查 子宮解剖結(jié)構(gòu)異常是RSA的原因之一，約占RSA患者的10%～50%。與RSA相關(guān)的先天性子宮解剖結(jié)構(gòu)異常主要包括縱隔子宮、雙角子宮、單角子宮和雙子宮?？v隔子宮最常見(jiàn)，RSA合并縱隔子宮患者早期流產(chǎn)率可高達(dá)73%[16-17]。獲得性子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病、宮頸機(jī)能不全(cervical incompetence,CIC)等。

2016版共識(shí)建議對(duì)懷疑存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者需通過(guò)宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲等進(jìn)一步檢查以明確，2020版共識(shí)建議通過(guò)宮腔鏡、腹腔鏡檢查,但未提及陰道三維超聲檢查[2-3]。

陰道三維超聲檢查可以顯示子宮腔整體形態(tài)及子宮內(nèi)膜連續(xù)性，能夠測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜下血流。陰道三維超聲對(duì)于宮腔病變的敏感性及特異性均高于常規(guī)超聲檢查。有研究認(rèn)為，三維超聲診斷宮腔粘連的敏感度可達(dá)100%[18]。而且經(jīng)陰道三維超聲檢查方便、檢查費(fèi)用低、無(wú)創(chuàng)傷、可多次重復(fù)實(shí)施，故建議對(duì)于RSA患者常規(guī)行陰道三維超聲檢查，但陰道三維超聲檢查不能替代宮腔鏡檢查。

【專家建議】

對(duì)所有RSA的婦女，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行生殖道解剖病因篩查。推薦檢查方法為盆腔常規(guī)超聲檢查、三維超聲和宮腔鏡檢查。疑似宮腔和/或盆腔結(jié)構(gòu)異常時(shí)可行宮腹腔鏡聯(lián)合檢查進(jìn)一步明確診斷(推薦級(jí)別：I類)。

2.2.2 宮頸機(jī)能不全篩查 宮頸機(jī)能不全(cervical incompetence, CIC)是引發(fā)晚期RSA和早產(chǎn)的重要原因，妊娠女性CIC的發(fā)生率約為1.0%[19]，在反復(fù)性中期妊娠流產(chǎn)者中發(fā)生率高達(dá)8%[20]。目前主要通過(guò)綜合病史、典型臨床表現(xiàn)及中、晚孕期超聲檢查結(jié)果做出臨床診斷。經(jīng)陰道超聲檢查是診斷與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的宮頸縮短、評(píng)估宮頸機(jī)能的有效手段。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南建議，有1次典型病史者即可考慮行環(huán)扎術(shù)，但是對(duì)于有≤2次晚期流產(chǎn)史者或早產(chǎn)史者也可以采取孕16周后每2周超聲動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)宮頸管長(zhǎng)度，宮頸管長(zhǎng)度發(fā)生縮短者可行環(huán)扎術(shù)[20-21]。

【專家建議】

CIC高危孕婦可于孕14～16周開(kāi)始，或從既往最早流產(chǎn)孕周至少2周前開(kāi)始，間隔1～2周連續(xù)經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)宮頸的變化情況(推薦級(jí)別：IIa類)。

2.3 遺傳學(xué)篩查

2.3.1 染色體核型檢查 建議RSA患者夫婦常規(guī)行外周血及胚胎染色體核型檢查，對(duì)于1次自然流產(chǎn)患者不建議常規(guī)行外周血及胚胎染色體核型檢查。RSA與流產(chǎn)家族史相關(guān)[22]，早期流產(chǎn)的主要遺傳因素涉及父系、母系以及胚胎的遺傳物質(zhì)異常。夫婦染色體異常包括染色體核型異常、攜帶致病基因以及凝血、代謝、免疫等相關(guān)的基因突變及多態(tài)性[23]。RSA夫婦中有4%～8%存在染色體異常，其中89%為染色體結(jié)構(gòu)異常，少部分為數(shù)目異常[24]。染色體結(jié)構(gòu)異常是導(dǎo)致流產(chǎn)、畸胎及死胎的最常見(jiàn)遺傳因素。染色體多態(tài)性，包括染色體長(zhǎng)度多態(tài)、染色體隨體大小和數(shù)目多態(tài)等，以往認(rèn)為與RSA的關(guān)系并不明確，但越來(lái)越多的研究顯示，染色體多態(tài)性會(huì)增加RSA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)核型檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)異常的RSA患者中，通過(guò)基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)染色體異常攜帶者發(fā)生率高達(dá)11.7%[25]。

胚胎染色體異常是RSA已知病因中最常見(jiàn)原因之一，偶發(fā)的自然流產(chǎn)胚胎染色體異常的發(fā)生率超過(guò)50%[26]。流產(chǎn)發(fā)生越早，胚胎染色體異常的發(fā)生率越高。但隨著流產(chǎn)次數(shù)增加，胎兒染色體異常發(fā)生率隨之降低[27]。進(jìn)行胚胎染色體異常檢查有助于了解此次流產(chǎn)原因，對(duì)制定再次妊娠的治療策略有重要意義。

2.3.2 染色體微陣列分析檢查 染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)對(duì)非整倍體和不平衡性染色體重排的檢出效率與傳統(tǒng)核型分析方法相同，但具有更高的分辨率和敏感性，且CMA還能發(fā)現(xiàn)額外有臨床意義的基因組拷貝數(shù)變異(copy number variant,CNV)，CMA是目前有效的遺傳學(xué)診斷方法。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)已有醫(yī)療機(jī)構(gòu)將CMA技術(shù)用于自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、新生兒死亡等妊娠產(chǎn)物的遺傳學(xué)檢測(cè)[28]。且絨毛、羊水、流產(chǎn)組織和血液都可以作為檢測(cè)標(biāo)本，不需要組織培養(yǎng)，檢測(cè)周期短，可精準(zhǔn)定位錯(cuò)誤片段來(lái)源，為基因型-表型關(guān)系分析提供更客觀的解釋。但是，CMA無(wú)法檢測(cè)染色體平衡易位和倒位等結(jié)構(gòu)重排，低比例的嵌合體可能漏檢。

2.3.3 二代測(cè)序技術(shù) 低深度全基因組測(cè)序(CNV-seq)一次檢測(cè)覆蓋全基因組染色體非整倍體、大片段缺失/重復(fù)，可以對(duì)整個(gè)基因組進(jìn)行篩查，且具有需求樣本量少、成本低、檢測(cè)分辨率可因測(cè)序深度不同而改變等優(yōu)勢(shì)[29]。CNV-seq也適用于RSA患者染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常方面的檢測(cè)。但是CNV-seq技術(shù)依然不能發(fā)現(xiàn)染色體平衡易位和倒位等結(jié)構(gòu)重排，同時(shí)對(duì)低比例的嵌合體也可能漏檢，且對(duì)于流產(chǎn)組織的單親二倍體等雜合性缺失也不能發(fā)現(xiàn)。

目前在RSA中應(yīng)用高深度全基因測(cè)序(whole genome sequencing,WGS)的研究中，一些報(bào)道比較了WGS與CMA在自然流產(chǎn)物中CNV的檢出結(jié)果，發(fā)現(xiàn)WGS結(jié)果的準(zhǔn)確性不僅能被CMA驗(yàn)證，而且相比于CMA可以檢測(cè)更多的染色體變異[30-31]，如平衡染色體重排等。

此外，除了在染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常方面，二代測(cè)序的發(fā)展也提供機(jī)會(huì)在單堿基的基礎(chǔ)上確定RSA的致病性遺傳因素，包括在整個(gè)基因組水平上WGS和蛋白編碼區(qū)域上全外顯子組(whole exome sequencing，WES)檢測(cè)。盡管目前WES在RSA的研究中應(yīng)用得較少，但是依然發(fā)現(xiàn)存在一些與RSA相關(guān)的致病基因[32]。

【專家建議】

對(duì)RSA夫婦常規(guī)進(jìn)行外周血染色體核型分析(推薦級(jí)別：I類)。

對(duì)自然流產(chǎn)次數(shù)≥2次，常規(guī)進(jìn)行流產(chǎn)物染色體核型分析；對(duì)于胎兒核型分析結(jié)果不能確定染色體畸變情況時(shí)，建議采用CMA或CNV seq檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步分析以明確診斷。針對(duì)流產(chǎn)胚胎CMA或CNV seq檢測(cè)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)重排者而夫婦染色體常規(guī)核型分析未見(jiàn)異常，建議夫婦雙方進(jìn)一步行高分辨染色體核型分析或FISH，以排除夫婦一方或雙方存在染色體結(jié)構(gòu)異常攜帶(推薦級(jí)別：IIa類)。

對(duì)于自然流產(chǎn)1次，高育齡、有基礎(chǔ)疾病、有家族遺傳病史，直系親屬中有RSA病史者，依據(jù)患者及家屬意愿酌情選擇夫妻雙方外周血染色體核型分析和流產(chǎn)物染色體核型分析。(推薦級(jí)別：IIb類)。

2.4 內(nèi)分泌因素篩查

2.4.1 黃體功能不全(luteal phase defect, LPD) LPD在早期妊娠流產(chǎn)中的發(fā)生率為35%，RSA中為25%～60%[33]。目前尚缺乏診斷LPD的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

2.4.2 多囊卵巢綜合征 多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)女性流產(chǎn)率是正常女性的3倍[34]，其RSA發(fā)生率高達(dá)50%[35]。PCOS多伴隨胰島素抵抗、高胰島素血癥、肥胖、LPD等多種內(nèi)分泌問(wèn)題，是導(dǎo)致流產(chǎn)率增加的主要因素[36]。

2.4.3 高泌乳素血癥 建議RSA患者孕前常規(guī)進(jìn)行血清泌乳素(PRL)檢測(cè)[2-3]，血清PRL水平與妊娠黃體功能關(guān)系密切，對(duì)維持妊娠發(fā)揮著重要作用。孕前若不同時(shí)間2次檢測(cè)血清泌乳素PRL>1.36 nmol/L(30 ng/mL)可確診為高泌乳素血癥(HPRL)[37]。

2.4.4 甲狀腺疾病 RSA患者行甲狀腺功能、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)檢測(cè)。甲狀腺功能異常可增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤(pán)早剝、妊娠期高血壓、低出生體重兒、智力障礙和胎兒死亡等不良妊娠結(jié)局[38]。一項(xiàng)薈萃分析提示RSA女性的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的概率增加(OR=4.22，95%CI0.97-18.44;3個(gè)研究,n=221)，而甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的患者流產(chǎn)率更高(OR=1.86,95%CI1.18-2.94；10個(gè)研究,n=2 753)[39]。一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期促甲狀腺激素水平超過(guò)2.5 mIU/L，伴或不伴有甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的女性流產(chǎn)率均增加[40]。

2.4.5 糖代謝異常 RSA患者常規(guī)檢查空腹血糖，必要時(shí)行葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)和胰島素釋放試驗(yàn)(IRT)檢測(cè)[2-3]。胰島素抵抗是RSA獨(dú)立影響因素[41]。無(wú)論是有糖尿病史還是妊娠期糖尿病史患者，血糖控制不佳均可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，優(yōu)化孕前血糖控制能顯著降低流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)至正常水平。

【專家建議】

對(duì)RSA和/或1次自然流產(chǎn)史女性患者在月經(jīng)2～5天常規(guī)進(jìn)行基礎(chǔ)性激素6項(xiàng)檢查和黃體期(排卵后5～7天)孕酮P檢測(cè)(推薦級(jí)別：IIa類)。妊娠前和妊娠期檢測(cè)甲狀腺功能7項(xiàng)[包括三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、TPOAb、TGAb](推薦級(jí)別：IIa類)。PCOS患者常規(guī)做基礎(chǔ)性激素6項(xiàng)、抗苗勒管激素(AMH)、游離睪酮(FT)、OGTT檢測(cè)(推薦級(jí)別：IIa類)。

2.5 免疫因素篩查

2.5.1 自身免疫因素 近幾年，越來(lái)越多的研究表明，自身免疫性疾病會(huì)明顯增加流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[42-43]。最常見(jiàn)容易合并RSA的自身免疫性疾病為抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)、干燥綜合征(sjogren’s syndrome，SS)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)和系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)等。2016版及2020版共識(shí)均建議RSA患者行自身免疫相關(guān)抗體篩查，但對(duì)于非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體檢查均未推薦及提及[2-3]。

APS是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠(胎兒生長(zhǎng)受限、子癇前期、胎盤(pán)功能不全、胎停等)為主要臨床特征，主要表現(xiàn)為反復(fù)動(dòng)靜脈血栓形成、妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎，血小板減少等，伴有抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody,aPL)持續(xù)高滴度陽(yáng)性，上述癥狀可以單獨(dú)或多個(gè)共同存在。以血栓形成為主要臨床表現(xiàn)時(shí)稱為血栓性APS(thrombotic APS,TAPS)，以病理妊娠為主要臨床特征時(shí)稱為產(chǎn)科APS(obstetric APS,OAPS)[44-45]。約20%的RSA患者aPL檢測(cè)為陽(yáng)性[46]。目前臨床上按照指南要求孕前間隔12周連續(xù)2次檢測(cè)到標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體(aPLs)中的某一項(xiàng)aPL陽(yáng)性，即可作為診斷APS的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床標(biāo)準(zhǔn)，可以確診為APS，按照APS指南給予積極的孕前、孕期和產(chǎn)后抗凝治療，不需要做非標(biāo)準(zhǔn)aPLs檢測(cè)。如果標(biāo)準(zhǔn)aPLs 3項(xiàng)間隔12周兩次檢查陰性，但臨床表現(xiàn)符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)患者意愿酌情檢查與RSA相關(guān)的非標(biāo)準(zhǔn)aPLs中的部分項(xiàng)目，以明確病因。

RSA患者需篩查APS的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以明確是否存在該疾病。實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)可參照2011年《抗磷脂綜合征診斷和治療指南》[47]。

抗磷脂抗體譜：分為標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體和非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體。

① 標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體(aPLs)3項(xiàng)：抗心磷脂抗體(aCL)、抗β2-糖蛋白Ⅰ-抗體(aβ2-GPⅠ-Ab)、狼瘡抗凝物(LA)；

② 非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體：抗β2糖蛋白I結(jié)構(gòu)域抗體、抗磷酯酰絲氨酸抗體(aPS)、抗凝血酶原抗體(aPT)、抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復(fù)合物抗體(aPS/PT)、抗磷脂酰肌醇抗體、抗磷脂酰乙醇胺抗體、抗磷脂酰甘油抗體、抗磷脂酸抗體、抗膜聯(lián)蛋白A2抗體、抗膜聯(lián)蛋白A5抗體、抗波形蛋白/心磷脂復(fù)合物抗體、抗蛋白C抗體、抗蛋白S抗體。

其他自身免疫指標(biāo)：

① 抗可提取性核抗原抗體(抗ENA抗體)：抗U1RNP抗體、抗Sm抗體、抗SSA/Ro抗體、抗SSB/La抗體、抗核糖體P蛋白抗體(抗rRNP抗體)、抗Scl-70抗體、抗Jo-1抗體、抗增殖性抗原抗體(抗PCNA抗體)；

② 抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)、抗核小體抗體(AnuA)、抗組蛋白抗體(AHA)、抗C1q抗體、抗α-胞襯蛋白抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗線粒體抗體(AMA)及抗線粒體M2亞型抗體、人類白細(xì)胞抗原(HLA)-B27、類風(fēng)濕因子(RF)、抗角蛋白抗體(AKA)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體)、抗突變型瓜氨酸波形蛋白(MCV)抗體、葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶(GPI)、TPOAb、TGAb；

③ 免疫球蛋白(Ig)3項(xiàng)、補(bǔ)體(CH50、C3、C4)、抗鏈球菌溶血素O(ASO)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等。

【專家建議】

自然流產(chǎn)≥2次、大孕周(≥10周)死胎、有自身免疫性疾病臨床表現(xiàn)的RSA患者，選擇與RSA相關(guān)的自身免疫抗體項(xiàng)目系統(tǒng)檢查，排除與RSA相關(guān)的自身免疫性疾病。

自然流產(chǎn)1次，大孕周死胎、生殖高齡、有基礎(chǔ)疾病、有結(jié)締組織病臨床表現(xiàn)或直系親屬中有結(jié)締組織病者，依據(jù)患者意愿，選擇檢查標(biāo)準(zhǔn)aPLs3項(xiàng)、ANA、dsDNA、抗ENA抗體、RF、抗CCP抗體、TPOAb、TGAb及與其自身免疫性疾病臨床表現(xiàn)相應(yīng)的自身抗體檢查(推薦級(jí)別：IIa類)。

如果RSA患者間隔12周兩次檢查標(biāo)準(zhǔn)aPLs譜 3項(xiàng)陰性，但臨床表現(xiàn)符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議進(jìn)一步檢查與RSA相關(guān)的非標(biāo)準(zhǔn)aPLs項(xiàng)目，以明確病因。(推薦級(jí)別：IIb類)。

2.5.2 同種免疫因素 RSA病因復(fù)雜多樣，部分原因不明。URSA發(fā)病與母胎免疫耐受失衡有關(guān)，因此，URSA也稱為同種免疫型RSA。URSA確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，迄今尚無(wú)國(guó)際公認(rèn)的特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷使用排除法，即經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的全面篩查排除已知的所有病因后，檢查同種免疫異常，才能診斷同種免疫型RSA。

同種免疫異常包括固有免疫異常和獲得性免疫異常。固有免疫異常包括：自然殺傷(NK)細(xì)胞數(shù)量及活性升高、巨噬細(xì)胞功能異常、樹(shù)突狀細(xì)胞功能異常和補(bǔ)體系統(tǒng)異常等；獲得性免疫異常包括：封閉抗體缺乏、T/B淋巴細(xì)胞異常和細(xì)胞因子異常等。

同種免疫檢查項(xiàng)目：

① 封閉抗體(APLA)；

② 淋巴細(xì)胞亞群：pNK細(xì)胞(CD16+CD56dim)、uNK細(xì)胞(CD16-CD56bright)，B細(xì)胞(CD19+)，T淋巴細(xì)胞亞群：總T細(xì)胞(CD3+)、CD4+細(xì)胞(CD3+CD4+)、CD8+細(xì)胞(CD3+CD8+)、CD4+/CD8+比值，Th1細(xì)胞，Th2細(xì)胞，Th1/Th2比值，輔助性T細(xì)胞17(Th17)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，Th17/Treg比值；

③ 細(xì)胞因子：Th1細(xì)胞因子：IL-2、IL-12、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α等；Th2細(xì)胞因子：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等。

2012年ASRM[1]及2017年ESHRE[6]指南均不推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子譜檢測(cè)。2017年ESHRE指南認(rèn)為RSA患者中人類白細(xì)胞抗原(HLA)多態(tài)性與妊娠結(jié)局關(guān)系不明確，不推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行HLA多態(tài)性檢測(cè)。2016版共識(shí)指出：排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂后的不明原因RSA，應(yīng)當(dāng)考慮是否與同種免疫紊亂有關(guān)。有條件者可行APLA檢查及外周血中NK細(xì)胞的數(shù)量和(或)活性檢查[2]。2020版共識(shí)不推薦同種免疫型RSA患者篩查外周血淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子譜、封閉抗體以及HLA多態(tài)性[3]。但同時(shí)也有大量研究表明外周血淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子譜與RSA具有一定的相關(guān)性，但是否能作為RSA的新型生物診斷標(biāo)志物仍有待進(jìn)一步研究和證實(shí)[48]。

【專家建議】

由于同種免疫型RSA仍處于研究階段，稱之為URSA，是否檢查同種免疫項(xiàng)目，應(yīng)該根據(jù)流產(chǎn)病史和經(jīng)過(guò)系統(tǒng)全面的RSA流產(chǎn)病因篩查后，仍未查到流產(chǎn)病因，依據(jù)患者的意愿酌情選擇檢查封閉抗體，pNK細(xì)胞數(shù)目及活性，腫瘤壞死因子TNF-α(推薦級(jí)別：IIb類)。

2.6 易栓癥篩查

正常妊娠期的血液呈高凝狀態(tài)，當(dāng)高凝狀態(tài)過(guò)度時(shí)，子宮胎盤(pán)局部會(huì)形成微血栓，導(dǎo)致胎盤(pán)供血不足甚至胎盤(pán)梗死，胚胎或胎兒供血不足而流產(chǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，排除其他病因后，RSA易栓癥的患病率高達(dá)78%[49]。PTS根據(jù)發(fā)病原因分為遺傳性PTS和獲得性PTS，兩種類型可同時(shí)存在。遺傳性PTS包括抗凝蛋白缺陷：蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗凝血酶缺陷；凝血因子缺陷：因子ⅤLeiden突變、凝血酶原G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥等；纖溶蛋白缺陷：異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)缺陷癥、纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多等。代謝缺陷：遺傳性高同型半胱氨酸血癥(MTHFR突變)等。凝血因子水平升高：因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ活性水平升高等。遺傳性PTS與RSA關(guān)系密切[50]。獲得性PTS主要包括APS、獲得性高半胱氨酸血癥(Hhcy)、腫瘤性疾病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征以及其他各種能夠引發(fā)血液高凝狀態(tài)的疾病。獲得性易栓因素包括手術(shù)或創(chuàng)傷、長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。PTS常用檢查項(xiàng)目有：凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(Fib)，D-二聚體(D-D)，血小板聚集率(PAgT)，hCY、aPLs等。有條件者可開(kāi)展血栓彈力圖(TEG)、血栓4項(xiàng)[凝血酶抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物(TAT)、纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑復(fù)合體(PIC)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、組織型纖溶酶原激活劑-抑制物Ⅰ復(fù)合物(tPA)]，纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ等因子的功能檢測(cè)。

【專家建議】

推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行PTS篩查。常規(guī)檢查aPLs、hCY、D-D、PS、ATⅢ；酌情檢查血栓4項(xiàng)、FDP、TEG和血小板聚集率(推薦級(jí)別：IIa類)。

2.7 感染篩查

目前對(duì)于感染因素篩查的爭(zhēng)議較多。2016版和2020版共識(shí)[2-3]不建議對(duì)RSA患者孕前常規(guī)進(jìn)行支原體、衣原體、TORCH等篩查，除非有生殖道感染的臨床表現(xiàn)或病史，否則也不推薦進(jìn)行有關(guān)感染項(xiàng)目的篩查。胎膜早破患者生殖道病原體的感染陽(yáng)性率很高，達(dá)50%左右，如解脲支原體、衣原體感染，細(xì)菌性陰道病，念珠菌性陰道炎，陰道分泌物白細(xì)胞增多和清潔度不良等。感染與晚期不良妊娠相關(guān)[51-52]。晚期不良妊娠史如早產(chǎn)、胎膜早破等，或找不到其他病因的RSA患者，依據(jù)患者意愿酌情行宮頸分泌物解脲支原體、人型支原體、沙眼衣原體等檢測(cè)。腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑作為風(fēng)濕免疫性疾病的新型治療藥物之一，已廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕免疫性疾病合并RSA患者，建議用藥前應(yīng)明確是否存在結(jié)核感染或潛伏感染以及陳舊性結(jié)核病[53]。

【專家建議】

對(duì)不明原因的RSA患者，尤其伴有晚期不良妊娠史如早產(chǎn)、胎膜早破等患者酌情進(jìn)行宮頸分泌物解脲支原體、人型支原體、沙眼衣原體等相關(guān)感染指標(biāo)的檢測(cè)。準(zhǔn)備接受TNFi治療的患者都應(yīng)在用藥前完善結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)或其他結(jié)核感染檢查，排除結(jié)核潛伏感染以及陳舊性結(jié)核病(推薦級(jí)別：IIb類)。

2.8 其他不良因素與男性因素篩查

不良生活習(xí)慣及環(huán)境因素會(huì)增加RSA發(fā)生率，長(zhǎng)期接觸有毒、有害物質(zhì)，以及緊張、焦慮等不良情緒也可影響神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而導(dǎo)致RSA[54]，有研究提示男性精子質(zhì)量包括精子DNA完整性與RSA相關(guān)[55]。盡管多個(gè)國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)未推薦精液和精子DNA完整性檢查，但近年越來(lái)越多的數(shù)據(jù)明確其與RSA有一定的相關(guān)性，建議對(duì)RSA配偶進(jìn)行精液質(zhì)量，包括精液常規(guī)、精子形態(tài)學(xué)及精子DNA完整性等篩查，并進(jìn)行前瞻性、多中心統(tǒng)計(jì)分析。采集RSA患者病史時(shí)，詳細(xì)詢問(wèn)患者及其配偶的生活環(huán)境，生活習(xí)慣及心理狀況等[2-3]。

【專家建議】

指導(dǎo)患者備孕期間及孕期盡量避免不良因素暴露。男性常規(guī)做染色體核型分析，酌情選擇精液常規(guī)、精子形態(tài)及精子DNA完整性檢測(cè)(推薦級(jí)別：IIb類)。

結(jié)語(yǔ)

對(duì)有生育要求的女性出現(xiàn)2次或2次以上流產(chǎn)時(shí)，對(duì)患者及其配偶進(jìn)行系統(tǒng)的、全面的流產(chǎn)病因篩查；對(duì)于1次自然流產(chǎn)的女性根據(jù)年齡、身體狀況、大孕周死胎病史、基礎(chǔ)疾病、家族遺傳和有結(jié)締組織病臨床表現(xiàn)，依據(jù)患者意愿酌情選擇相應(yīng)的流產(chǎn)病因檢查項(xiàng)目。根據(jù)檢查結(jié)果做到精準(zhǔn)診斷，采取針對(duì)性、個(gè)體化的備孕措施和精準(zhǔn)保胎方案，有助于改善妊娠結(jié)局。由于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜且異質(zhì)性強(qiáng)，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，病因檢查循證醫(yī)學(xué)依據(jù)不足，部分檢查項(xiàng)目存在爭(zhēng)議，本共識(shí)內(nèi)容難免存在不足，期待今后有新的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)對(duì)共識(shí)進(jìn)行補(bǔ)充和更新。

參與討論專家(按姓氏漢語(yǔ)拼音排序)：陳建明(武警廣東省總隊(duì)醫(yī)院)、陳繼英(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院)、陳新萍(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、陳雪銀(海口市婦幼保健院)、陳曉勇(江西省婦幼保健院)、蔡雁(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院)、董梅(廣東省婦幼保健院)、符免艾(?？谑袐D幼保健院)、付秀虹(漯河市中心醫(yī)院)、高娟(青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院)、郭曉良(婁底市婦幼保健院)、郝桂敏(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)、胡華(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、胡嘉(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、黃建貞(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、何巧花(河南省人民醫(yī)院)、黃筱金(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、紀(jì)亞忠(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院)、劉晉英(廣州市天河區(qū)婦幼保健院)、李琳(南昌生殖醫(yī)院)、呂群(四川省人民醫(yī)院)、羅頌平(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、劉效群(河北生殖婦產(chǎn)醫(yī)院)、林羿(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院)、林忠(廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院)、牟方祥(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院)、馬寧(首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院)、孟昱時(shí)(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、寧艷(深圳市婦幼保健院)、宋志琴(解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心)、宋朝暉(貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院)、譚麗(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、陶濤(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院白云分院)、田秀娟(三亞市婦幼保健院)、王彩霞(武警廣東省總隊(duì)醫(yī)院)、王芳(廣東省婦幼保健院)、王芳(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院)、王慧霞(河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院)、王凌(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)、汪麗萍(深圳市第二人民醫(yī)院)、萬(wàn)麗琴(廣州市海珠區(qū)中醫(yī)醫(yī)院)、王利權(quán)(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院)、王萍(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院)、汪燕(廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、王明玉(華西達(dá)州婦女兒童醫(yī)院)、徐成康(中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、許春艷(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)、徐競(jìng)(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院)、徐瑞香(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院)、易萍(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院)、張朝暉(保定市第一中心醫(yī)院)、鐘潔(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院)、張璘(北京大學(xué)人民醫(yī)院)、鄭鵬生(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、張慶華(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心)、趙衛(wèi)東(安徽省立醫(yī)院)、張文淼(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、趙琰(江西省婦幼保健院)

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突