喬逸，陳蘇寧，郭桂萍，王聰聰，葛潔，關月，王婧雯（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院藥劑科，西安 710032）

卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的人源化程序性死亡受體1（PD-1），可與人PD-1 結合并阻斷PD-1/程序性死亡配體1（PD-L1）通路，恢復機體的抗腫瘤免疫力，從而形成腫瘤免疫治療的基礎[1]?？ㄈ鹄閱慰褂?019年5月29日經國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于至少經過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。最新修訂的說明書適應證包括：用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細胞癌患者的治療；聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療和既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。作為一個新上市的國產PD-1，卡瑞利珠單抗在臨床療效及不良反應等的數(shù)據仍在不斷積累中[2]。常見不良反應如皮疹、轉氨酶升高等，反應性皮膚毛細血管增生癥的不良反應較為獨特；為全面了解卡瑞利珠單抗不良反應的臨床特點，本文收集文獻報道的不良反應病例并進行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源

中文以“卡瑞利珠單抗”“不良反應”為檢索詞，英文以“Camrelizumab”“adverse reaction”“side effect”“case”為檢索詞分別檢索中國知網、萬方、維普數(shù)據庫和PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據庫，檢索時間從建庫至2021年12月31日，收集卡瑞利珠單抗相關ADR 的病例報告類文獻。文獻納入標準：① ADR 與卡瑞利珠單抗相關；②患者基本信息、臨床表現(xiàn)及治療等資料相對完整；③ 文獻語種限漢語和英語。排除標準：① 非病例報告類文獻；② 重復發(fā)表或含重復病例的文獻。

2 方法與結果

2.1 方法

由兩位研究者獨立進行文獻篩選，交叉核對后選定納入分析的文獻，遇到分歧討論解決。卡瑞利珠單抗所致的ADR 的報道中，初次檢索共得到33 篇，剔除綜述性文獻3 篇及信息不全文獻5 篇，最終納入本研究的文獻25 篇，收集病例27例。以2021年分布最多，為21例（77.78%），2020年共6 例（22.22%）。提取患者的性別、年齡、卡瑞利珠單抗用藥指征、用藥情況、ADR 名稱、發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、臨床處置及轉歸等。利用Excel 表格對研究內容進行歸納和分析，參考世界衛(wèi)生組織不良反應術語集（WHOART）2015 中文更新版[3]及國家藥品不良反應監(jiān)測中心采用的評價標準進行統(tǒng)計分析[4]。

2.2 結果

共收集到25 篇文獻報道[2，5-28]，涉及27 例患者，納入卡瑞利珠單抗致不良反應類型11 類，包括反應性毛細血管增生癥/瘤、中毒性表皮壞死松解癥、免疫相關性肺炎、免疫性心肌炎、牙齦反應性毛細血管瘤、肝功能障礙、心肌酸升高、高血壓、急性腎損傷、血小板減少和糖尿病酮癥酸中毒。具體結果見表1。

表1 卡瑞利珠單抗相關不良反應患者的臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of patients with ADRs induced by camrelizumab

續(xù)表1

2.3 患者國籍及年齡分布情況

27 例病例全部來自中國，其中男性19 例，女性8 例，男女比例為2.38∶1。年齡在44 ～76歲，平均年齡為（61.25±8.30）歲；各年齡段中，45 ～64 歲占62.96%，＞65 歲患者占33.33%。

2.4 用藥指征、用藥劑量、用藥周期、合并基礎疾病及用藥情況

27 例患者中，卡瑞利珠單抗用藥指征為肺癌的14 例（51.85%），肝癌的3 例（11.11%），食管癌的3 例（11.11%），胃癌、小細胞神經內分泌癌、皮膚腫瘤、骨肉瘤、腸癌、鼻癌、膽管癌各7 例（25.93%）。27 例病例中，單次使用卡瑞利珠單抗均為200 mg；1 例患者累計用藥2800 mg；3 例患者累計用藥1600 mg；2 例患者累計用藥1200 mg；5 例患者累計用藥1000 mg；3 例患者累計用藥800 mg；3 例患者累計用藥600 mg；2 例患者累計用藥400 mg；5 例患者累計用藥200 mg；3 例患者累計用藥不詳。27 例病例中，1 例患者的治療周期為q6w、1 例患者的治療周期為q4w、12 例患者的治療周期為q3w、9 例患者的治療周期為q2w、4 例患者的治療周期不詳。6 例患者有合并癥記錄，主要合并癥是糖尿病、高血壓、高脂血癥、乙型肝炎；18 例患者有合并用藥記錄，合并藥物1 ～3 種，主要合并藥物為紫杉醇、卡泊、依托泊苷、侖伐替尼、雷替曲塞、阿帕替尼、吉西他濱、多西他賽、貝伐珠單抗、阿帕替尼、阿卡波糖、非諾貝特、硝苯地平。

2.5 ADR 發(fā)生時間

27 例卡瑞利珠單抗相關ADR 患者中，發(fā)生時間最短的為用藥后1 d，最長的為用藥后360 d，平均時間為用藥后（69.89±80.20）d；用藥后1 ～21 d，共9 例（33.33%）；用藥后22 ～42 d，共4 例（14.81%）；用藥后43 ～63 d，共3 例（11.11%）；用藥后64 ～84 d，共2 例（7.41%）；大于85 d，共9 例（33.33%）。

2.6 ADR 累及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)

ADR 中主要累及皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經肌肉系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及牙齦，具體分布如下：累及皮膚系統(tǒng)10 例（包括反應性毛細血管增生癥/瘤、中毒性表皮壞死松解癥、皮疹）；累及呼吸系統(tǒng)6 例（包括免疫相關性肺炎、放射性肺炎）；累及心血管系統(tǒng)4 例（包括免疫性心肌炎、高血壓）；累及神經肌肉系統(tǒng)2 例（包括免疫相關骨骼肌炎、橫紋肌溶解綜合征）；累及內分泌系統(tǒng)2 例（包括糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能減退）；累及牙齦2 例（包括牙齦反應性毛細血管瘤）；累及消化系統(tǒng)1 例（包括肝功能異常）；累及血液系統(tǒng)1 例（包括血小板減少）；累及泌尿系統(tǒng)1 例（包括急性間質性腎炎）。

2.7 ADR 處置與轉歸

27 例卡瑞利珠單抗相關ADR 中，18 例停藥處理，占66.67%；9 例繼續(xù)用藥治療，占33.33%。27 例ADR 中，其中2 例患者是手術治療；5 例患者是適當保護，隨訪觀察；20 例患者給予相應藥物治療。18 例患者經處置后好轉，占66.67%；7 例患者經處置后痊愈，占25.93%；2例患者治療無效死亡，占7.41%。

2.8 ADR 相關性判定

27 例卡瑞利珠單抗相關ADR 中，文獻中根據評價標準判定為：肯定3 例（11.11%），很可能20 例（74.04%），可能4 例（14.81%）。

3 討論

3.1 性別與年齡

在收集的27 例卡瑞利珠單抗引起的不良反應中，男性患者明顯多于女性患者，具體原因尚不明確；年齡最大76 歲，年齡最小44 歲，以45歲以上的中老年人為主，共26 例（96.3%）。結果與文獻報道基本一致[29]。

3.2 ADR 發(fā)生與時間的關系

從表1 看出，卡瑞利珠單抗相關ADR 多發(fā)生在用藥后1 ～21 d 或85 d 后，發(fā)生ADR 對出現(xiàn)于第1 個用藥周期內或大于4 個用藥周期。其中反應性毛細血管增生癥/瘤多發(fā)生在用藥后15 ～98 d；免疫性心肌炎多發(fā)生在用藥后20 d；糖尿病酮癥酸中毒與甲狀腺功能減退多發(fā)生在用藥后90 d；牙齦反應性毛細血管瘤多發(fā)生在用藥后180 ～360 d；高血壓多發(fā)生在用藥后1 d。

3.3 反應性皮膚毛細血管增生癥/瘤

出現(xiàn)反應性皮膚毛細血管增生癥/瘤的共6例，其原發(fā)病均為肺癌，ADR 主要表現(xiàn)為頭面部、上肢、軀干出現(xiàn)多個2 ～4 mm 大紅痣，本文中6 例患者均采用適當保護，隨訪觀察的措施，文獻報道反應性皮膚毛細血管增生癥/瘤呈自限性，無需停藥；對較大的結節(jié)或影響外觀的結節(jié)，可以采取局部對癥處理；而停藥后，可以自行萎縮消退或壞死脫落[30]。反應性皮膚毛細血管增生癥/瘤其確切發(fā)生機制尚不清楚，可能是因為免疫檢查點抑制劑用藥后引起CD4＋/CD8＋T 細胞再激活，攻擊了表皮和真皮的異?？乖?，與正常皮膚組織產生交叉反應，導致和加速了炎癥進程，但是特異性自身抗原是否會使T 細胞滲透且定位于皮膚，尚無確切的證據[31-33]。

3.4 免疫相關性肺炎

出現(xiàn)免疫相關性肺炎的共6 例，主要表現(xiàn)為咳嗽、活動后氣促、雙肺多發(fā)磨玻璃影等。免疫相關性肺炎是免疫檢查點抑制劑相關并發(fā)癥的一種，常見癥狀為呼吸困難和咳嗽，33.3%的患者無癥狀；免疫相關性肺炎無特征性放射學或病理學特征，CT 是首選的影像學檢查方法[19]。絕大部分免疫性肺炎在激素停藥后恢復良好，少數(shù)預后不良者多與激素治療后繼發(fā)感染或腫瘤進展有關[22]。本文中6 例患者給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、氨溴索注射液、霧化吸入乙酰半胱氨酸溶液、布地奈德霧化混懸液等進行治療，均好轉或痊愈。免疫相關性肺炎的發(fā)生機制尚不明確，可能與超敏反應、微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞和脫靶毒性等原因有關，免疫檢查點抑制劑可能異常增強自身正常的免疫反應，導致免疫耐受失衡[10，34]。

3.5 免疫相關性心肌炎

出現(xiàn)反免疫相關性心肌炎的共3 例，主要表現(xiàn)為胸悶、心悸、氣促、乏力、行走困難等。使用卡瑞利珠單抗的患者一旦出現(xiàn)免疫相關性心肌炎，應立即完善心臟、肌肉的影像學檢查和心肌酶譜檢測，必要時給予糖皮質激素、免疫球蛋白和其他免疫抑制劑等治療[35]。本文中3 例患者給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、磷酸肌酸、三磷酸腺苷、丙種球蛋白等進行治療，均好轉或痊愈。

4 總結

卡瑞利珠單抗作為我國自主研發(fā)人源化PD-1，現(xiàn)已廣泛應用于臨床，為需要免疫治療的腫瘤患者提供了新的選擇，但其ADR 不容忽視?？ㄈ鹄閱慰箛鴥壬鲜袝r間短，報道的ADR 相對較少，藥品生產、流通及使用部門應重視其引起的ADR 并且積極上報，不斷完善藥品說明書。本研究納入的ADR 涉及皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經肌肉系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及牙齦等全身多個系統(tǒng)/器官，其中皮膚系統(tǒng)中反應性皮膚毛細血管增生癥/瘤較為常見。綜上，選擇卡瑞利珠單抗治療時，臨床醫(yī)師應嚴格按照說明書批準的適應證用藥，加強對其ADR 的認識；臨床用藥過程中應加強對卡瑞利珠單抗的藥學監(jiān)護，一旦發(fā)現(xiàn)，及時干預，以提高臨床用藥的安全性。