李孝容，王謙，練娜（.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，四川 瀘州 646000）

烏拉地爾是一種選擇性α受體阻滯劑，臨床上主要用于高血壓急危重癥、圍手術(shù)期高血壓及難治性高血壓的血壓控制[1]。臨床應(yīng)用中尚未見其發(fā)生重癥藥疹的報道，現(xiàn)報道1 例使用烏拉地爾后發(fā)生剝脫性皮炎的嚴重藥品不良反應(yīng)。

1 病例資料

患者，女，81 歲，2021年8月21日因“腦梗死后遺癥、慢性支氣管炎急性發(fā)作”入老年病科治療。既往史：高血壓病10年余，血壓最高達157/96 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），平素規(guī)律服用拉西地平片4 mg qd，血壓控制可；糖尿病4年，規(guī)律服用鹽酸二甲雙胍緩釋片1 g bid，未規(guī)律監(jiān)測血糖；冠心病病史3 個月，規(guī)律服用阿司匹林腸溶片100 mg qd、阿托伐他汀鈣片20 mg qd；否認其他疾病史，否認藥物、食物過敏史。入院查體：體溫36.7℃，脈搏81 次·min－1，呼吸 20次·min－1，血壓113/59 mmHg，身高150 cm，體質(zhì)量45 kg，神經(jīng)系統(tǒng)、胸腹部查體無明顯陽性體征。入院后續(xù)用院外常規(guī)用藥，加用頭孢西丁2 g q8h 抗感染，多索茶堿注射液0.2 g ivgtt q12h 解痙平喘，吸入用乙酰半胱氨酸溶液3 mL 霧化吸入bid 祛痰，吸入用布地奈德混懸液2 mL 霧化吸入bid 抗炎等藥物治療。9月5日患者因血壓驟升至188/104 mmHg，緊急予以注射用鹽酸烏拉地爾50 mg＋50 mL 0.9%氯化鈉注射液微泵輸入降壓治療，血壓降至152/95 mmHg，加用福辛普利鈉片10 mg qd 聯(lián)合降壓，血壓波動在133 ～146/92 ～105 mmHg，余治療同前。9月8日實驗室檢查：白細胞計數(shù)（WBC）10.21×109·L－1↑，紅細胞計數(shù)（RBC）3.74×1012·L－1↓，血紅蛋白（Hb）114 g·L－1↓，紅細胞比容（HCT）33.4%↓，中性粒細胞百分率（NEUT%）70.2%，血小板計數(shù)（PLT）219×109·L－1，超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）39.50 mg·L－1↑，蛋白質(zhì)（PRO）＋。9月10日患者血壓再次驟升至179/110 mmHg，再次予以注射用鹽酸烏拉地爾（規(guī)格：50 mg/支，山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，批號：521012062）50 mg ＋50 mL 0.9%氯化鈉注射液微泵輸入降壓治療，泵入約15 min 時，家屬呼叫醫(yī)務(wù)人員，訴患者在泵入注射用鹽酸烏拉地爾后即刻出現(xiàn)皮疹，并呈進行性增多，查體見患者胸背部及臀部散在針尖大小密集紅色丘疹，顏色鮮紅，部分融合成片，未見水皰、膿皰、糜爛、滲液等，患者未訴瘙癢、灼熱、疼痛等癥狀。考慮烏拉地爾所致藥品不良反應(yīng)可能，立即停用烏拉地爾，予以苯海拉明20 mg im st，維生素C 2 g ivgtt st，葡萄糖酸鈣20 mL iv st 抗過敏治療，患者訴皮疹無明顯變化，復(fù)查：WBC 32.08×109·L－1↑，NEUT% 89.2%↑，Hb 100 g·L－1↓，PLT 127×109·L－1，hs-CRP 73.16 mg·L－1↑。皮膚科醫(yī)師會診考慮藥物性皮炎，加用爐甘石薄荷腦洗劑外涂皮疹處。9月12日，患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，體溫波動在36.3 ～38.6℃，實驗室檢查：WBC 27.10×109·L－1↑，NEUT%83.4%↑；PRO 3 ＋。查體：胸背部、臀部紅斑、丘疹數(shù)量較前明顯增多，范圍擴大，且密集融合成片，顏面部及四肢末端出現(xiàn)新發(fā)紅斑及密集性丘疹，患者自覺皮膚瘙癢及灼熱感明顯。再次予以苯海拉明20 mg im st ＋依巴斯汀片10 mg po qd 抗過敏治療。結(jié)合患者臨床癥狀及輔助檢查，皮膚科、臨床藥學(xué)會診考慮感染性發(fā)熱，予以完善血培養(yǎng)，哌拉西林他唑巴坦經(jīng)驗性抗感染治療，待血培養(yǎng)結(jié)果回示調(diào)整抗感染用藥。9月13日，患者軀干、顏面部、四肢均出現(xiàn)紅斑、丘疹密集性融合，呈彌漫性潮紅，尤以軀干及四肢末端為甚，部分表面可見黃豆至胡豆大小張力性水皰，皰壁薄，皰液清亮，尼氏征（＋），實驗室檢查：鈉（Na＋）134 mmol·L－1↓，總鈣（Ca2＋）2.04 mmol·L－1↓，無機磷（P）0.43 mmol·L－1↓，鎂（Mg2＋）0.70 mmol·L－1↓。9月14日，患者體溫波動在36.1 ～37.8℃，全身皮膚彌漫性潮紅面積進一步擴散，受累面積達95%，觸診皮溫升高，壓之不褪色，全身均有散在新發(fā)水皰，軀干及四肢屈側(cè)多個水皰破潰，皰液無色、澄清、無味，破后表皮剝脫，尼氏征（＋），患者自覺全身皮膚灼熱，皮膚剝脫處疼痛明顯。皮膚科醫(yī)師會診后，診斷為藥物所致剝脫性皮炎，結(jié)合患者現(xiàn)用藥品均為入院前即使用品種或發(fā)生皮疹后仍舊續(xù)用品種，且皮疹為第二次使用烏拉地爾后即刻發(fā)生，故考慮烏拉地爾所致藥物剝脫性皮炎可能性大，囑避免再次使用烏拉地爾，加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg ivgtt qd 治療。9月15日，患者未再發(fā)熱，全身潮紅癥狀稍有減輕，未見新發(fā)水皰，原發(fā)水皰基本破潰，可見薄層痂皮附著，部分痂皮撕脫，尼氏征（＋），同時出現(xiàn)四肢中度水腫，實驗室檢查：WBC 18.30×109·L－1↑，Hb 96 g·L－1↓，hs-CRP 37.93 mg·L－1↑；前白蛋白105 mg·L－1↓，總蛋白51.1 g·L－1↓，白蛋白23.5 g·L－1↓，降鈣素原0.674 ng·mL－1↑；凝血功能及自身抗體譜未見明顯異常。予以人血白蛋白10 g ivgtt qd 糾正低蛋白血癥，囑加強營養(yǎng)。9月16日，血培養(yǎng)結(jié)果回示無菌生長，患者全身無新發(fā)皮疹，軀干及雙上肢表皮剝脫處開始結(jié)痂，可見片狀鱗屑形成，尼氏征（＋），提示治療有效。9月19日，患者四肢遠端溫度低，伴中度水腫，全身皮疹顏色暗紅，部分呈淡褐色，表皮剝脫處基本干燥結(jié)痂，基底面干燥，可見正常皮紋及少許新生皮島，查體：尼氏征（±），復(fù)查血常規(guī)：WBC 13.12×109·L－1↑，NEUT% 82.1%↑，Hb 90 g·L－1↓，hs-CRP 13.8 mg·L－1↑，繼續(xù)輸注人血白蛋白糾正低蛋白血癥，調(diào)整甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量為40 mg ivgtt qd。9月24日，全身皮疹顏色變?yōu)榈稚?，部分消退，多處表皮剝脫基底面可見正常皮紋及較多新生皮島，周邊附著少許干燥痂皮，尼氏征（－），四肢遠端低溫較前改善，伴輕度水腫，治療有效，將甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至20 mg ivgtt qd。9月27日，患者皮疹消退，未見皮膚脫屑，停用激素，余治療繼續(xù)。

2 討論

剝脫性皮炎表現(xiàn)為全身皮膚彌漫性紅斑及脫屑受累面積不低于90%[2]，其癥狀和體征為瘙癢、彌散性潮紅及表皮剝脫，除了對患者皮膚黏膜造成損害外，?？梢痣娊赓|(zhì)紊亂、低蛋白血癥，嚴重者還會累及心、肝、腎等多臟器，危害巨大[3]，其常見病因包括原發(fā)性皮膚病、惡性腫瘤、藥物，其中，約20%的剝脫性皮炎由藥物使用引起[4]。結(jié)合本患者既往無銀屑病、紅皮病等相關(guān)原發(fā)性皮膚病病史及惡性腫瘤病史，考慮為藥物所致剝脫性皮炎可能性大。剝脫性皮炎發(fā)生的潛伏期長短不一，可于用藥的數(shù)小時及數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)[5-6]。追溯患者用藥情況，其出現(xiàn)皮疹時雖然同期使用多種藥物，但考慮發(fā)生皮疹后均未停藥，且本例患者于初次使用烏拉地爾后第5日再次使用過程中迅速出現(xiàn)皮疹，后皮疹進展迅速，出現(xiàn)全身紅斑、腫脹、脫屑，達體表面積的95%，同時伴有體液和電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥、四肢皮溫降低、尿蛋白增加、白細胞計數(shù)顯著增高，符合剝脫性皮炎型藥疹的發(fā)生特點，不良反應(yīng)的發(fā)生與烏拉地爾使用存在明顯的時間關(guān)聯(lián)性。參考美國常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標準（CTCAE）5.0版，本患者存在剝脫性皮炎時同時伴發(fā)體液和電解質(zhì)紊亂，故判定該不良反應(yīng)嚴重程度為分級4。同時，剝脫性皮炎的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸無法用其他并用藥物的作用及患者病情進展和其他治療影響來解釋，通過停用烏拉地爾，使用甲潑尼龍等對癥治療后，癥狀得以改善，故考慮患者出現(xiàn)剝脫性皮炎與使用烏拉地爾相關(guān)。

綜合查閱藥品說明書及相關(guān)文獻數(shù)據(jù)庫，未見烏拉地爾所致剝脫性皮炎病例報道，故判定此藥品不良反應(yīng)類型為新的。采用諾氏評估量表法進行藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價[7]，詳見表1。該患者使用烏拉地爾引起的剝脫性皮炎型藥疹的諾氏評分結(jié)果為6 分，即烏拉地爾與剝脫性皮炎不良反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能有關(guān)。

表1 烏拉地爾引起患者剝脫性皮炎型藥疹的諾氏評估量表結(jié)果

剝脫性皮炎型藥疹是藥物引起的重癥藥疹之一，重癥藥疹的發(fā)病機制一般為免疫性和非免疫性，在系統(tǒng)用藥或局部用藥后激發(fā)，其中免疫介導(dǎo)為主要機制，且大多數(shù)藥疹為Ⅳ型遲發(fā)性過敏反應(yīng)[8]。剝脫性皮炎型藥疹的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前的研究認為其炎癥過程可能涉及黏附分子和配體，且T 淋巴細胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)為剝脫性皮炎型藥疹的常見原因，其中，以Th1 型細胞因子浸潤為主，趨化因子、細胞因子及細胞間黏附分子之間復(fù)雜的相互作用也對炎性細胞大量募集至皮膚及表皮更新起到重要作用[9]。另外，遺傳相關(guān)因素如人類白細胞抗原（HLA）基因型也與剝脫性皮炎有不同程度的相關(guān)性[10]。既往研究表明烏拉地爾可通過刺激淋巴細胞與表皮細胞相互作用導(dǎo)致皮膚損傷[11]，但本病例報道烏拉地爾所致剝脫性皮炎為新的藥品不良反應(yīng)，其具體發(fā)病機制有待進一步研究。

對于剝脫性皮炎型藥疹的治療，及時停用可疑藥物是關(guān)鍵，對癥支持治療是基礎(chǔ)，系統(tǒng)早期足量地使用糖皮質(zhì)激素是重點[12]。大部分患者經(jīng)積極治療預(yù)后良好。需要注意的是，由于大劑量糖皮質(zhì)激素對機體免疫功能的抑制及可能誘發(fā)感染加重，不提倡大劑量激素沖擊治療。另外，聯(lián)合大劑量靜脈注射免疫球蛋白可能縮短皮損好轉(zhuǎn)時間，可酌情選用[13-14]。本患者結(jié)合其病史、用藥情況判定其剝脫性皮炎由烏拉地爾所致，予以及時停用烏拉地爾，系統(tǒng)足量地使用糖皮質(zhì)激素，選用抗組胺藥物苯海拉明聯(lián)合依巴斯汀減輕患者瘙癢癥狀，白蛋白糾正低蛋白血癥等一系列對癥支持治療后，患者全身皮疹及皮膚剝脫癥狀迅速好轉(zhuǎn)，逐漸減量糖皮質(zhì)激素，經(jīng)治療后，患者皮疹消退，未見皮膚脫屑，轉(zhuǎn)歸良好。

本文對1 例使用烏拉地爾后發(fā)生剝脫性皮炎病例進行分析報道，提示臨床醫(yī)師警惕烏拉地爾所致的嚴重皮膚不良反應(yīng)，為臨床安全使用烏拉地爾提供參考。