顧永麗，孫增先，管 欣，李 月，徐 藝**

1 連云港市第一人民醫(yī)院 藥學(xué)部，連云港 222000；2 中國(guó)藥科大學(xué) 國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198

肺癌是中國(guó)乃至全球癌癥相關(guān)死亡的主要癌種，其5 年相對(duì)生存率19%[1]。大約85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）[2]，并且這些患者中大約一半在診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。以往大多數(shù)無(wú)驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療一直是基于鉑的化療[4]，但預(yù)后較差，總生存期（OS）為10.3～12.6 個(gè)月[5]。近年來(lái)，免疫療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為NSCLC提供了新的治療選擇?？ㄈ鹄閱慰故且环N人源化的高親和力單克隆IgG4-kappa 抗體，與PD-1 受體結(jié)合后阻斷PD-1/PD-L1 信號(hào)通路的傳導(dǎo)，解除免疫抑制從而發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CameL 試驗(yàn)）表明，與單用化療相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC 患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（11.3 個(gè)月vs 8.3 個(gè)月，P ＜0.001）和中位總生存期（27.9 個(gè)月vs 20.5 個(gè)月，P=0.011 7）[7]。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦將卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞作為無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的晚期非鱗狀NSCLC 患者的一線治療。而卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞費(fèi)用較高，該方案是否具有經(jīng)濟(jì)性尚不清楚，故本研究將對(duì)其進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

1 資料和方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究是基于CameL 試驗(yàn)，故目標(biāo)人群與CameL 試驗(yàn)一致：確診IIIB-IV 期非鱗狀NSCLC，無(wú)EGFR 或ALK 基因突變，既往無(wú)全身化療，至少存在1 個(gè)可測(cè)量病灶（RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)），ECOG 評(píng)分為0～1 分，預(yù)期壽命至少為3 個(gè)月。

1.2 干預(yù)方案

卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組：給予卡瑞利珠單抗（200 mg）與卡鉑（AUC，5 mg·mL-1·min-1）和培美曲塞（500 mg·m-2）；化療組：給予卡鉑（AUC，5 mg·mL-1·min-1）和培美曲塞（500 mg·m-2）。

兩組方案均在每人3 周治療周期的第1 天靜脈內(nèi)給藥，持續(xù)4～6 個(gè)周期，然后兩組分別使用卡瑞利珠單抗加培美曲塞或單獨(dú)使用培美曲塞維持治療，直到疾病進(jìn)展。CameL 試驗(yàn)允許患者在疾病進(jìn)展后從化療組交叉接受卡瑞利珠單抗單藥治療。

1.3 模型結(jié)構(gòu)

應(yīng)用TreeAge 2011 軟件，根據(jù)CameL 試驗(yàn)數(shù)據(jù)和相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)建立馬爾可夫模型，共包括3 種互斥的健康狀態(tài)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、疾病進(jìn)展期（PD）和死亡（Death）。假定所有模擬患者均以PFS 狀態(tài)開始，并且在下一個(gè)周期中保持相同狀態(tài)或移至另一狀態(tài)，進(jìn)行半周期校正。依據(jù)臨床治療方案，將模型的循環(huán)周期設(shè)定為3 周，擬時(shí)限設(shè)為20 年。

該模型的產(chǎn)出指標(biāo)包括兩種治療方案的成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南2020》的推薦[8]，采用5%的貼現(xiàn)率對(duì)成本和健康產(chǎn)出進(jìn)行貼現(xiàn)，并將我國(guó)2020 年3 倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為QALY 的閾值。通過計(jì)算增量成本-效果比（ICER）并與預(yù)先設(shè)定的意愿支付閾值（WTP）進(jìn)行比較，以判斷方案的經(jīng)濟(jì)性。

1.4 臨床數(shù)據(jù)

本研究的臨床數(shù)據(jù)來(lái)源于CameL 試驗(yàn)，通過對(duì)該試驗(yàn)的PFS 曲線和OS 曲線進(jìn)行參數(shù)分布擬合，并外推得到患者的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)。使用Engauge Digitizer 軟件（https://github.com/markummitchell/engaugedigitizer/releases）對(duì)CameL 試驗(yàn)的無(wú)進(jìn)展生存曲線（PFS）和總體生存曲線（OS）進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。

本研究使用R 語(yǔ)言3.6.3 軟件重構(gòu)患者個(gè)體水平數(shù)據(jù)并進(jìn)行生存曲線的參數(shù)分布擬合，包括Exponential 分布、Weibull 分布、Log-normal 分布和Log-logistic 分布；根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（BIC）進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，AIC 和BIC越小表示擬合優(yōu)度越好。最終采用Weibull 分布對(duì)生存曲線進(jìn)行擬合（見表1、圖1）[9]。再利用R 語(yǔ)言求算曲線的分布參數(shù)，包括尺度參數(shù)（λ）和形狀參數(shù)（γ），依據(jù)各曲線的分布參數(shù)（見表1）計(jì)算兩種治療方案下隨時(shí)間變化的轉(zhuǎn)移概率。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組OS 曲線和PFS 曲線擬合的AIC 和BIC 值

圖1 生存曲線擬合情況

1.5 成本

本研究對(duì)直接醫(yī)療費(fèi)用進(jìn)行分析。成本投入僅對(duì)每種治療策略的直接醫(yī)療成本進(jìn)行建模。直接醫(yī)療費(fèi)用包括卡瑞利珠單抗和一線化療方案的藥品費(fèi)用、支持治療費(fèi)用、常規(guī)隨訪費(fèi)用、二線治療費(fèi)用、疾病終末期姑息治療費(fèi)用、治療嚴(yán)重不良反應(yīng)的費(fèi)用。價(jià)格和成本信息來(lái)源于已發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.5.1 藥品成本 根據(jù)CameL 試驗(yàn)，卡瑞利珠單抗+化療策略，包括靜脈注射200mg 卡瑞利珠單抗10 個(gè)周期，培美曲塞500mg·m-210 個(gè)周期，卡鉑5 個(gè)周期?；煵呗园ㄅ嗝狼?00mg·m-27 個(gè)周期和卡鉑4 個(gè)周期。進(jìn)展后的后續(xù)治療基于CameL 試驗(yàn)，見表2?？ㄈ鹄閱慰乖谥袊?guó)的成本為每200mg 2928元。常規(guī)化療和后續(xù)治療的成本基于當(dāng)?shù)刂袠?biāo)價(jià)格[10]。對(duì)于化療劑量，假設(shè)中國(guó)人的平均體重65kg，身高1.64 m，對(duì)應(yīng)體表面積（BSA）為1.72 m2[11]。

1.5.2 藥品不良反應(yīng)成本 本研究?jī)H納入≥3 級(jí)且發(fā)生率居前的不良反應(yīng)，包括中粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、貧血和血小板計(jì)數(shù)減少。假設(shè)患者不良反應(yīng)發(fā)生后，僅在第1 周期進(jìn)行處理，其成本見表2。

1.6 效用值

根據(jù)Nafees B 等[12]的文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)PFS 階段的效用值取0.804，對(duì)PD 階段的效用值取0.321，并考慮了由于治療相關(guān)等級(jí)3/4 毒性引起的負(fù)效用[12]。不良反應(yīng)的發(fā)生率乘以相應(yīng)的負(fù)效用值，以估計(jì)不良反應(yīng)引起的QALY 損失。見表2。

表2 Markov 模型參數(shù)基礎(chǔ)值及變化范圍

1.7 敏感性分析

1.7.1 單因素敏感性分析 各參數(shù)在現(xiàn)有值的基礎(chǔ)上作±20%浮動(dòng)，逐個(gè)計(jì)算單一參數(shù)改變對(duì)ICER值的影響，將計(jì)算結(jié)果繪制龍卷風(fēng)圖。見圖2。

圖2 單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖

1.7.2 概率敏感性分析 根據(jù)變量范圍及分布形式重復(fù)抽樣，進(jìn)行1000 次蒙特卡洛模擬（其中成本數(shù)據(jù)采用Gamma 分布，效用值及其他事件發(fā)生率采用Beta 分布），根據(jù)蒙特卡洛模擬結(jié)果繪制成本-效果可接受曲線。

1.7.3 情景分析 在中國(guó)的全民醫(yī)療保險(xiǎn)制度下，報(bào)銷比例卡鉑為100%，培美曲塞或多西他賽為90%，卡瑞利珠單抗為70%。此外，不同類型的醫(yī)療保險(xiǎn)亦有不同的報(bào)銷比例：職工醫(yī)療保險(xiǎn)的報(bào)銷比例為80%，城鄉(xiāng)居民醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷比例為65%。因此，醫(yī)療保險(xiǎn)支付的費(fèi)用為：藥品費(fèi)用×藥品定額報(bào)銷比例×不同類型醫(yī)療保險(xiǎn)的報(bào)銷比例。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組與單用化療組相比，增量效果為0.395QALYs，增量成本為48786元，故計(jì)算的ICER 值為123509 元/QALY（見表3）。2020 年中國(guó)人均GDP 為72 447 元[13]，WTP 為3 倍人均GDP 即217 341 元，ICER 值低于WTP，故卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案更具有經(jīng)濟(jì)性。

2.2 情境分析

情景分析①，從城鄉(xiāng)居民醫(yī)療保險(xiǎn)的角度來(lái)看，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的方案更具經(jīng)濟(jì)性，ICER 為101 959 元/QALY。情景分析②，從職工醫(yī)療保險(xiǎn)的角度來(lái)看，ICER 為103 393 元/QALY，也是卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的方案更具經(jīng)濟(jì)性。見表3。

表3 成本效果分析的基礎(chǔ)分析及情景分析結(jié)果

2.3 敏感性分析

2.3.1 單因素敏感性分析 結(jié)果顯示，無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的效用值，卡瑞利珠單抗和培美曲塞的成本，進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的效用值和貼現(xiàn)率對(duì)結(jié)果的影響較大；但無(wú)論變量如何變化，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的ICER 值始終低于我國(guó)的WTP。見圖2。

2.3.2 概率敏感性分析 根據(jù)此分析所得的成本-效果可接受性曲線看出，當(dāng)WTP 為我國(guó)3 倍的人均GDP 時(shí)，聯(lián)合治療具有100%的成本效益。見圖3。

圖3 成本-效果可接受性曲線

3 討論

本研究采用Markov 模型，分析了卡瑞利珠單抗聯(lián)合一線化療藥治療晚期非鱗狀NSCLC 的成本效果，結(jié)果顯示，在3 倍人均GDP 閾值下，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在治療過程中具有成本效果優(yōu)勢(shì)。本研究還發(fā)現(xiàn)從醫(yī)保支付方角度，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案也具有更好的經(jīng)濟(jì)性。本研究與Zhu C 等[14]和Qiao L 等[15]的研究結(jié)論一致。Zhu C 等[14]的研究使用了分區(qū)生存模型，結(jié)果顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組的ICER 值為每QALY-7 382.72 美元，即卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組成本更低，效果更優(yōu)[10]；Qiao L 等[15]的研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組的ICER 值為每QALY 8 378 美元，具有經(jīng)濟(jì)性；然而，與本研究相反，Xiang G 等[16]研究考慮早期停藥人數(shù)比例較高，模型對(duì)生存曲線進(jìn)行了向下校正，導(dǎo)致了較低的QALY，結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗與化療聯(lián)合使用的ICER 值為每QALY 63 080 美元，遠(yuǎn)高于我國(guó)的WTP；Qiao L 等[15]的研究采用的是醫(yī)保報(bào)銷后的藥品價(jià)格，因此成本參數(shù)比其他研究要低得多。此外，不同研究采用的效用值也不同，PFS 狀態(tài)效用值在0.804～0.856 和PD 狀態(tài)在0.321～0.768。然而，在其他被批準(zhǔn)用于一線治療的免疫聯(lián)合化療方案中，如帕博利珠單抗[17]的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果均顯示其聯(lián)合治療不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

本研究采用的是3 倍的人均GDP 作為WTP，然而目前我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平并不均衡，就2020 年而言，北京的人均GDP 最高（167 638 元），甘肅省最低（34058 元）[17]，相差近5 倍，故對(duì)于一些貧困地區(qū)，123 509 元的ICER 值仍遠(yuǎn)高于其3 倍的GDP，此時(shí)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療就不具有經(jīng)濟(jì)性，故本研究結(jié)果在具體地區(qū)或具體人群中要謹(jǐn)慎解讀。

本研究仍存在一些局限性：①一些關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)并非來(lái)源于真實(shí)世界而是提取自臨床試驗(yàn)，這可能會(huì)導(dǎo)致一些偏倚。②敏感性分析表明，效用值可能會(huì)影響ICER，而使用的效用值是參考其他文獻(xiàn)，因CameL 試驗(yàn)在隨訪期間沒有收集效用數(shù)據(jù)，故難免在QALY 計(jì)算中引入了偏差。③沒有納入所有與治療相關(guān)的不良事件的成本，估計(jì)成本可能偏低。④沒有比較卡瑞利珠單抗與其他一線PD1/PD-L1治療之間的經(jīng)濟(jì)性，缺乏可靠的頭對(duì)頭試驗(yàn)數(shù)據(jù)。