葉 婷，杜俊龍，陳 丹，喬 逸，王婧雯，劉 鑫（.漢中市第二人民醫(yī)院藥劑科，陜西 漢中 7000；.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 700；.四川綿陽(yáng)四〇四醫(yī)院藥劑科，四川 綿陽(yáng) 6000；.寶雞市人民醫(yī)院，陜西 寶雞 7000）

美羅培南是第二代碳青霉烯類抗菌藥物，能夠穿透大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌與革蘭陰性菌的細(xì)胞壁，與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制肽聚糖的合成，達(dá)到殺菌效應(yīng)。對(duì)各種革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌和多數(shù)厭氧菌具有強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，被廣泛用于呼吸系統(tǒng)、腹腔、尿路和腦部等感染的治療。隨著其在臨床廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)道也日趨增多[1-65]。本文對(duì)文獻(xiàn)中報(bào)道的美羅培南引起的70例藥品不良反應(yīng)個(gè)例進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“美羅培南”、“不良反應(yīng)”、“meropenem”、“adverse reaction”、“drug side effects”、“adverse drug reactions”、“adverse drug events”等為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、Embase、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間為自建庫(kù)至2022年5月。收集美羅培南致ADR的個(gè)案報(bào)道，剔除同一文獻(xiàn)的重復(fù)報(bào)道、綜述性文獻(xiàn)、患者信息不清或不完整的病例報(bào)道。檢索并剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，共納入65篇文獻(xiàn)，涉及70例患者。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

采用回顧性研究方法，提取文中相關(guān)信息，對(duì)患者的年齡、性別、原患疾病、過(guò)敏史、美羅培南用法用量、ADR發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡

70例患者中，男性37例，女性33例，男女比例1.12∶1；69例記錄了年齡信息，其中年齡最小者為出生19 d的嬰兒，最大為100歲，1例患者年齡不詳?；颊咝詣e與年齡分布見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 原患疾病

70例患者的原患疾病共83例次，主要為呼吸系統(tǒng)疾?。?7例次，44.58%），其中以肺部感染為主；其次為消化系統(tǒng)疾?。?6例次，19.28%）。除此之外，原患疾病還涉及了泌尿生殖系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件等。詳見表2。

表2 患者原患疾病分布Tab 2 Distribution of primary diseases of patients

2.3 過(guò)敏史

70例患者中有10例（14.29%）有過(guò)敏史，過(guò)敏藥物主要包括青霉素類9例次，頭孢類5例次，喹諾酮類2例次，激素類、氨曲南各1例次。

2.4 聯(lián)合用藥

70例患者中有44例（62.86%）存在聯(lián)合用藥，聯(lián)合呼吸系統(tǒng)用藥21例次、抗菌藥物21例次，詳見表3。

表3 患者聯(lián)合用藥分布情況Tab 3 Distribution of combination medication of patients

2.5 藥品用法用量

70例患者美羅培南的日劑量范圍為0.03 ～ 6.00 g，30例（42.68%）患者日劑量為3 g，其次為1 ～ 2 g（18例，25.71%）。給藥劑量分布見表4。

表4 美羅培南給藥日劑量分布Tab 4 Distribution of daily dosage of meropenem

按照美羅培南藥品說(shuō)明書規(guī)定，該藥?kù)o脈注射時(shí)，應(yīng)使用無(wú)菌注射用水配置，濃度約50 mg·mL-1，注射時(shí)間大于5 min。靜脈滴注時(shí)可使用0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液溶解，滴注時(shí)間大于15 ～ 30 min。本研究所收集的報(bào)道中給出溶媒量的共18例，17例患者采用0.9%氯化鈉注射液為溶媒，1例患者采用5%葡萄糖注射液為溶媒。70例患者給藥途徑為靜脈滴注。

2.6 ADR發(fā)生時(shí)間

70例患者使用美羅培南后，ADR發(fā)生時(shí)間最快的為給藥后10 s，表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)；ADR發(fā)生時(shí)間最晚的為給藥后第25天，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少。發(fā)生ADR最多的時(shí)間段是給藥后2 ～ 10 d（47例，67.15%）。詳見表5。

表5 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 5 Occurrence time distribution of ADR

2.7 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

美羅培南所致ADR累及系統(tǒng)/器官主要包括皮膚及其附件（38.03%）、全身性損害（18.41%）、消化系統(tǒng)（13.50%）等，70例患者共發(fā)生163例次ADR。詳見表6。

表6 美羅培南所致ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 6 Systems/organs involed in ADR induced by meropenem and main clinical manifestations

2.8 轉(zhuǎn)歸情況

68例（97.14%）患者經(jīng)對(duì)癥處理后均在11 min ～ 4個(gè)月內(nèi)痊愈或好轉(zhuǎn)。2例死亡患者的年齡> 75歲，發(fā)生的ADR為中毒性表皮壞死松解癥、全身剝脫性皮炎。

3 討論

3.1 患者基本情況

70例患者中，男女性別比例接近，年齡跨度較大，以65歲以上患者為主。衰老過(guò)程伴隨的腎功能降低可能是影響美羅培南清除的主要原因，因此老年患者在使用美羅培南時(shí)，應(yīng)根據(jù)腎功能或血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整給藥劑量或間隔。肝功能損傷對(duì)美羅培南的代謝、排泄等無(wú)影響[66]，但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝功能指標(biāo)升高，吳珊珊等[67]認(rèn)為，美羅培南致肝功能異常的原因可能與免疫反應(yīng)有關(guān)。因此，有肝臟疾病的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。

3.2 ADR發(fā)生時(shí)間

美羅培南所致ADR發(fā)生在給藥后30 min內(nèi)占比5.71%，主要為嚴(yán)重心衰樣反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)；發(fā)生在給藥后10 d內(nèi)占比為78.57%，主要為肝功能損害和血小板減少。由此可見，在使用美羅培南的全過(guò)程當(dāng)中，都有可能發(fā)生ADR，故應(yīng)在患者的整個(gè)治療周期內(nèi)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，尤其是血常規(guī)、肝功能以及聯(lián)合用藥的監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)停藥或采取相應(yīng)的治療措施。

3.3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

美羅培南所致ADR中，全身性和局部損害比例相當(dāng)，臨床上可累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，其中累及皮膚及其附件最多，主要表現(xiàn)為瘙癢和皮疹。全身性損害主要為過(guò)敏性休克，以瘙癢、全身紅斑、低血壓、意識(shí)喪失和心肺驟停等臨床表現(xiàn)為主，在臨床上應(yīng)注意觀察、快速識(shí)別，如出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，立即停藥，按照過(guò)敏性休克的處理原則進(jìn)行治療。肝損害同樣是美羅培南引起的主要ADR之一，主要以肝細(xì)胞損傷型為主，建議對(duì)于具有危險(xiǎn)因素的患者（肝炎、肝總管結(jié)石、休克、高齡等）在使用美羅培南治療后2 ～ 3 d復(fù)查肝功能[67]。

3.4 轉(zhuǎn)歸

本研究收集的個(gè)案報(bào)道中有2例患者死亡，其余患者在停藥、積極對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)或痊愈。2例死亡的患者年齡偏大，基礎(chǔ)疾病較重。其中1例既往有青霉素皮試陽(yáng)性史，美羅培南皮試陰性。盡管目前有多項(xiàng)研究報(bào)道青霉素或頭孢菌素類與碳青霉烯間的交叉過(guò)敏反應(yīng)，但報(bào)道的發(fā)生率各異，樣本量較低，真實(shí)的發(fā)生情況需要進(jìn)一步探討[68]。相關(guān)前瞻性研究顯示，其交叉過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.9% ～ 1.0%，不同β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物α環(huán)的多樣性造成了在體循環(huán)中與蛋白結(jié)合形成半抗原時(shí)會(huì)產(chǎn)生不同的抗原決定簇，碳青霉烯類藥物將四氫噻唑環(huán)中的硫替換成碳，單環(huán)類藥物并無(wú)α環(huán)[69]。相關(guān)指導(dǎo)原則[70]指出，碳青霉烯類抗菌藥物無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持皮試預(yù)測(cè)作用，給藥前無(wú)需常規(guī)進(jìn)行皮試。與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致，文獻(xiàn)中的患者即使美羅培南皮試陰性，依然發(fā)生剝脫性皮炎。

3.5 臨床藥師在ADR防范中的作用

筆者通過(guò)對(duì)美羅培南所致ADR進(jìn)行分析，概括了其發(fā)生的一般規(guī)律和特點(diǎn)，臨床藥師在實(shí)際工作中可以采取必要的措施，以提高美羅培南使用的合理性與安全性。建議臨床明確用藥指征，了解患者既往史、過(guò)敏史，并根據(jù)患者的個(gè)人情況，結(jié)合抗菌藥物PK/PD原理，制定個(gè)體化的用藥方案；對(duì)于特殊人群、合并用藥者、重癥患者等加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，防止ADR的發(fā)生[71]。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，發(fā)揮藥學(xué)專長(zhǎng)，積極參與臨床治療過(guò)程，以減少ADR的發(fā)生，確?；颊哂盟幇踩?/p>