腹腔鏡探查對(duì)進(jìn)展期胃癌精準(zhǔn)分期的臨床意義

聶明明 綜述， 朱正綱 審校

（1.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院胃腸外科，上海 200433；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科上海消化外科研究所 上海市胃腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200025）

胃癌是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民健康的一種惡性腫瘤，全球每年新發(fā)胃癌122.0萬例，死亡86.5萬例，我國(guó)病人占近一半[1]。早期胃癌(early gastric cancer,EGC)病人大多無特異性癥狀，初診病人超過70%已屬進(jìn)展期[2]。根據(jù)中國(guó)胃腸腫瘤外科聯(lián)盟數(shù)據(jù)報(bào)告 (2014～2016)，2014年至2016年共收集胃癌手術(shù)病例88 340例，其中EGC 17 187例，局部進(jìn)展期胃癌(locally advanced gastric cancer,LAGC)62 432例，晚期胃癌(far-advanced gastric cancer,FAGC)8 543例。EGC＜20%。大多數(shù)臨床中心，對(duì)于LAGC尚未開展常規(guī)腹腔鏡探查及細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，單純剖腹探查術(shù) 2 474例；開放手術(shù)43 626例，其中R0切除39 240例；腹腔鏡手術(shù)共21 361例，R0切除20 276例；新輔助治療后接受手術(shù)病人共7 455例[3]。這些數(shù)據(jù)也反映目前存在以下“三高”問題：①進(jìn)展期胃癌(advanced gastric cancer,AGC)比例高；②不必要的剖腹探查率偏高，達(dá)5.67%；③非R0切除率偏高，達(dá)8.41%。針對(duì)上述問題，如何提高手術(shù)R0切除率、減少不必要的非治療性剖腹探查術(shù)并改善FAGC病人的預(yù)后，是臨床當(dāng)務(wù)之急；準(zhǔn)確分期，精準(zhǔn)施治是十分重要的舉措。

精準(zhǔn)分期有助于確定合理的治療方案

雖然影像學(xué)檢查的診斷水平有了長(zhǎng)足的發(fā)展，但現(xiàn)有研究顯示，氟代脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影(deoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET)/CT 對(duì)胃癌診斷的特異度雖較高，但靈敏度偏低。研究表明：①原發(fā)灶靈敏度為34.3%～94.0%，特異度＞90.0%；②淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移靈敏度17.0%～88.0%，特異度＞90.0%；③遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移靈敏度34.3%～67.0%，特異度93.2%～97.0%；④腹膜轉(zhuǎn)移靈敏度30.0%～72.7%，特異度63.0%～99.0%。此外，不同的組織學(xué)類型，F(xiàn)DG-PET的靈敏度也不同。腸型胃癌靈敏度33.3%，彌漫型胃癌42.6%，印戒細(xì)胞癌僅15.0%[4]。可見目前影像學(xué)檢查對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度仍很低，對(duì)腹腔隱匿轉(zhuǎn)移病灶尚不能明確診斷[5]，對(duì)于診斷腹腔脫落游離癌細(xì)胞(free cancer cell，F(xiàn)CC)更無能為力。腹腔鏡檢查，不僅可通過放大的鏡像發(fā)現(xiàn)隱匿微小的腹膜病灶，便于活檢，且通過微創(chuàng)手段獲得腹腔灌洗液的細(xì)胞學(xué)結(jié)果[6]，有助于對(duì)胃癌T、N分期補(bǔ)充，做到精準(zhǔn)分期[7]。

美國(guó)MD Anderson癌癥中心回顧711例AGC腹腔鏡探查病例，發(fā)現(xiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移148例(20.8%)，514例行腹腔灌洗液脫落細(xì)胞學(xué)檢查，其中68例(13.2%)呈陽性[8]。荷蘭上消化道癌癥委員會(huì)(Dutch Upper GI Cancer Audit，DUCA)登記了2011年至2016年擬行胃癌根治術(shù)的2 849例病人，其中對(duì)414例T、N分期相對(duì)較晚的病例行腹腔鏡探查，16.2%的病人因證實(shí)存在腹膜等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，避免不必要的剖腹探查術(shù)[9]。國(guó)內(nèi)有多家中心報(bào)道，通過腹腔鏡探查而改變治療策略。李國(guó)新團(tuán)隊(duì)對(duì)582例AGC病人 [T2/3期(153，26.3%)，T4a期(262，45.0%)和 T4b期(167，28.7%)]行腹腔鏡探查，結(jié)果211例(36.3%)改變治療計(jì)劃，19例術(shù)前診斷M1期的病人中有2例(10.5%)通過腹腔鏡探查獲得根治性手術(shù)，71例(12.2%)避免不必要的剖腹探查。此外，通過探查共發(fā)現(xiàn) M1期138例(23.7%)，其中P1H0期103例，H1P0期13例，P1H1期15例，CY1期7例(P為腹膜種植轉(zhuǎn)移；H為肝轉(zhuǎn)移；CY為FCC；1為有，0為無)[10]。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普通外科回顧性分析胃癌專業(yè)組在2009年至2014年收治的2 023例病人，其中1 067例行腹腔鏡探查，99例(9.3%)在探查后改變治療方案，其中65例(6.1%)避免非治療性剖腹探查，且通過腹腔鏡探查,分別有14例和32例被影像學(xué)檢查遺漏的T4b期和腹腔轉(zhuǎn)移病人獲得明確診斷[11]。文獻(xiàn)報(bào)道，通過腹腔鏡探查改變治療計(jì)劃的胃癌病例高達(dá)60%[12]。

明確T4b分期，采取積極的術(shù)前治療

第8版TNM分期系統(tǒng)基于美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(National Cancer Data Base，NCDB)及日本靜岡癌癥中心數(shù)據(jù)集(Shizuoka Cancer Center Dataset)中4 091例胃癌病人的評(píng)估與生存數(shù)據(jù)，提出全新的胃癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)(cTNM)，該標(biāo)準(zhǔn)不同于病理學(xué)分期(pTNM)，更適用于治療前評(píng)估與初始治療決策[13]。除推薦常規(guī)的內(nèi)鏡檢查、病理學(xué)活檢及影像學(xué)檢查外，還推薦行腹腔鏡探查及腹腔脫落細(xì)胞檢查。腹腔鏡探查不僅便于細(xì)胞學(xué)檢查，也可發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查難以確定的T4b期等情況[14]。CT檢查對(duì)T4b期胃癌診斷的靈敏度(5%～69%)存在較大差異[15]。分期標(biāo)準(zhǔn)制定委員會(huì)分析發(fā)現(xiàn)，cT4bNxM0期病人的預(yù)后非常差，考慮現(xiàn)有評(píng)估手段的局限性，可能與較高的腹膜轉(zhuǎn)移率有關(guān)。因此，該組病人被列入cTNMⅣA期，而不是按病理學(xué)分期納入Ⅲ期[13]。這類病人在決定是否外科手術(shù)前，應(yīng)常規(guī)開展腹腔鏡探查，以明確有無腹膜等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并通過多學(xué)科討論確定最佳的治療模式(轉(zhuǎn)化或新輔助治療)，避免盲目聯(lián)合臟器切除。

發(fā)現(xiàn)腹腔隱匿性轉(zhuǎn)移灶，避免過度治療

早期臨床研究顯示，通過腹腔鏡探查可發(fā)現(xiàn)隱匿性肝轉(zhuǎn)移或腹膜轉(zhuǎn)移，從而減少20%～25%非必要的剖腹探查術(shù)[16]。盡管目前增強(qiáng)磁共振檢查可準(zhǔn)確診斷肝轉(zhuǎn)移[17]，但對(duì)于肝表面的微小轉(zhuǎn)移灶尚難以做到術(shù)前確診，腹腔鏡探查則可通過放大的影像來發(fā)現(xiàn)[10]?；蛟S這些癌結(jié)節(jié)并不是真正意義血液循環(huán)轉(zhuǎn)移的病灶，有可能是脫落癌細(xì)胞在肝包膜表面種植，類似腹膜種植轉(zhuǎn)移。

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移診治主要面臨以下難點(diǎn)：①發(fā)病率高。近20%的AGC病人在術(shù)前或術(shù)中可被診斷腹膜轉(zhuǎn)移；逾50%的T3、T4期病人在根治術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。②早期診斷困難。從FCC存在到形成肉眼轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)需6～8個(gè)月。由于腹膜種植灶體積小、密度低，早期影像學(xué)確診非常困難。③生存期短。預(yù)后較差，約一半AGC病人術(shù)后首發(fā)且唯一的復(fù)發(fā)灶是腹膜轉(zhuǎn)移，腹膜轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌病人死亡的直接原因[18]。CT或PET/CT檢查診斷腹膜轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率并不高[4，19]。CT檢查依據(jù)腹水、網(wǎng)膜或系膜明顯的結(jié)節(jié)等間接征象可診斷腹膜轉(zhuǎn)移，但對(duì)于腹膜上散在“粟粒樣”結(jié)節(jié)難以發(fā)現(xiàn)。存在腹膜種植轉(zhuǎn)移即為Ⅳ期胃癌，往往預(yù)后較差，一般以系統(tǒng)性治療為主[20]。REGATTA研究超過一半的病人伴有腹膜種植轉(zhuǎn)移。亞組分析結(jié)果也表明，姑息性手術(shù)療效并不比全身化療的療效好[21]。近年來，東、西方大量臨床研究表明，通過腹腔鏡探查可發(fā)現(xiàn)隱匿的P1和(或)CY1期病人，陽性率在7.8%～53.4%。日本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的陽性率比較接近(42.7%～53.4%)，遠(yuǎn)高于西方國(guó)家(7.8%～40.0%)[22]。究其主要原因，日本臨床腹腔鏡探查主要針對(duì)大BorrmannⅢ型(即腫瘤最大徑≥8 cm)和Ⅳ型的胃癌病人[22]。日本JCOG0405臨床研究，存在腹腔內(nèi)腫大融合淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大的病人中，21%發(fā)生腹膜種植[23]。目前，已有大量臨床研究表明，BorrmanⅢ或Ⅳ型、T3或T4期、腫瘤最大徑＞4 cm，以及影像學(xué)檢查提示有腫大融合淋巴結(jié)是腹膜種植轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測(cè)因子，也是日本胃癌學(xué)會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)推薦的腹腔鏡探查適應(yīng)證[24-25]。

篩查脫落細(xì)胞，實(shí)施轉(zhuǎn)化治療

施行腹腔鏡探查，除可發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)的微小隱匿病灶，腹腔鏡探查還可行腹腔灌洗液的細(xì)胞學(xué)檢查，以發(fā)現(xiàn)已播散在腹腔內(nèi)的腫瘤細(xì)胞[26]。單一的CY1期為不良預(yù)后因素，中位生存時(shí)間為20個(gè)月左右[27]。日本胃癌學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)庫收集2002年全國(guó)13 626例胃癌病人的臨床資料和生存數(shù)據(jù)，其中5 836例行腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查，陽性率達(dá)13.0%。CY1期病人的5年生存率僅12.3%，與腹膜種植轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病人的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故可將CY1期視為獨(dú)立的預(yù)后因素。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持腹腔鏡探查作為AGC病人的精準(zhǔn)分期手段[28]。Fukagawa等[29]發(fā)現(xiàn)，P0CY1期病人施行胃癌根治術(shù)的預(yù)后雖好于P1CY1期病人，但中位生存時(shí)間僅12個(gè)月，2年和5年生存率分別為25.3%和7.8%；且無論是否接受術(shù)后輔助化療，其生存時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，對(duì)于這類病人直接手術(shù)并不能改善預(yù)后。

Ishigami等[30]PHOENIX-GC臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移病人經(jīng)過全身和腹腔化療后，腹腔轉(zhuǎn)移灶消失或明顯縮減，但對(duì)原發(fā)灶的療效不甚理想。對(duì)這類病人行轉(zhuǎn)化手術(shù)，共100例，其中64例對(duì)術(shù)前治療反應(yīng)良好，可行根治性手術(shù)，其余36例繼續(xù)化療。轉(zhuǎn)化手術(shù)組中位生存時(shí)間為34.6個(gè)月，化療組為14.3個(gè)月；生存時(shí)間主要與手術(shù)時(shí)腹膜轉(zhuǎn)移狀態(tài)有關(guān)，P0CY1或P1期組生存時(shí)間遠(yuǎn)優(yōu)于P2、P3期組。日本癌癥研究所醫(yī)院的研究顯示，對(duì)于P0CY1期的大BorrmannⅢ型和Ⅳ型胃癌病人，經(jīng)術(shù)前轉(zhuǎn)化治療與手術(shù)，中位生存時(shí)間可達(dá)108.5個(gè)月，遠(yuǎn)優(yōu)于姑息化療的16.3個(gè)月或直接手術(shù)的18.0個(gè)月，3組的3年生存率分別是 76.9%、10.5%和0[31]，療效令人滿意。當(dāng)然其最終結(jié)果有待于更大樣本的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)和第5版《日本胃癌指南》均推薦，對(duì)存在腹腔種植轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)病人應(yīng)腹腔鏡探查，并行腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查，對(duì)于P0CY1期病人，系統(tǒng)化療與腹腔灌注化療后，再?zèng)Q定是否采取手術(shù)治療[24-25]。

腹腔鏡探查的合理指征

日本癌癥研究所醫(yī)院推薦的腹腔鏡探查指征如下[23]：①大BorrmannⅢ型；②BorrmannⅣ型；③ 腫大融合淋巴結(jié)和(或)腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)腫大；④CT檢查懷疑有腹膜轉(zhuǎn)移。在2010年6月至2013年12月，該中心共收治胃癌病人2 213例，156例AGC病人行腹腔鏡檢查，其中74例(47%)發(fā)現(xiàn)腹膜種植轉(zhuǎn)移，符合上述指征①、②、③、④的陽性率分別為56%、54%、21%、20%。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)的推薦指征與此類似，增加cT3或T4期。筆者認(rèn)為，對(duì)于可疑胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人不應(yīng)只局限于影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。有些血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物也具有診斷參考價(jià)值，如癌胚抗原、糖類抗原19-9等。這些指標(biāo)的升高與腫瘤負(fù)荷、腹膜轉(zhuǎn)移成正相關(guān)，但用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷時(shí)，其靈敏度及陽性預(yù)測(cè)值仍有一定的局限性。糖類抗原125由腹膜間皮細(xì)胞分泌，當(dāng)腹膜受到腫瘤侵犯或有炎癥時(shí)，均可分泌糖類抗原125并釋放入血。故理論上糖類抗原125是檢測(cè)腹腔腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的潛在指標(biāo)[25]。筆者回顧上海長(zhǎng)海醫(yī)院2017年10月至2020年10月胃癌數(shù)據(jù)庫，共3 072例胃癌病人，糖類抗原125超過正常值137例，腹膜轉(zhuǎn)移20例，陽性率14.6%；糖類抗原19-9＞1 200 U/mL 62例，10例腹膜轉(zhuǎn)移。具體的臨界值有待進(jìn)一步研究。

腹腔鏡探查目前存在的疑問

腹腔鏡探查也存在“假陰性”問題。日本許多研究表明，即使針對(duì)大BorrmannⅢ型和Ⅳ型的臨床研究，假陰性率仍高達(dá)10.6%～17.2%[23，32]。因此，完整的腹腔鏡探查除全面檢查腹膜腔外，還應(yīng)打開胃結(jié)腸韌帶，盡可能抬舉胃體，探查整個(gè)小網(wǎng)膜腔。尤其對(duì)于胃后壁的癌灶，應(yīng)充分顯露整個(gè)胃后壁及橫結(jié)腸系膜、胰包膜，以便發(fā)現(xiàn)小網(wǎng)膜囊內(nèi)可能的種植灶，以及胃后壁與胰腺或橫結(jié)腸系膜的侵犯情況。

成本和效益也是臨床工作考量因素。美國(guó)一項(xiàng)研究表明，AGC高度懷疑有腹膜轉(zhuǎn)移或肝表面轉(zhuǎn)移的病人，腹腔鏡探查低成本高效益[33]。

結(jié) 語

對(duì)AGC病人腹腔鏡探查的主要目的是發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查尚難以診斷的腹腔內(nèi)隱匿轉(zhuǎn)移病灶，從而避免不必要的剖腹探查或非根治性胃切除手術(shù)，以制定合理的治療策略。當(dāng)然，究竟選擇哪些臨床因素作為腹腔鏡探查指征還有待進(jìn)一步完善，同時(shí)兼顧衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本-效益比。但隨著腹腔鏡技術(shù)的推廣及普及，腹腔鏡探查或許成為胃癌治療的重要環(huán)節(jié)。對(duì)于相對(duì)早期的病人，腹腔鏡探查可直接完成腹腔鏡胃癌根治術(shù)。對(duì)于相對(duì)晚期的病人，則可精準(zhǔn)分期，確定行新輔助治療、轉(zhuǎn)化治療或系統(tǒng)性姑息治療。目前國(guó)內(nèi)、外都有多中心前瞻性的注冊(cè)觀察研究，以評(píng)估腹腔鏡探查對(duì)于胃癌臨床分期的意義，以及AGC腹膜種植轉(zhuǎn)移的陽性率及危險(xiǎn)因素和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)因素[34-35]。觀念的轉(zhuǎn)變與前瞻性臨床研究結(jié)果的公布，相信會(huì)對(duì)腹腔鏡探查在AGC綜合治療中的積極作用提供更明確的定位。