喹諾酮類(lèi)藥物治療幽門(mén)螺旋桿菌感染的臨床進(jìn)展分析*

劉亞婷，張宏麗，趙 瑩

天津市北辰醫(yī)院臨床藥學(xué)科，天津 300400

幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一種革蘭氏陰性的幽門(mén)螺桿菌，專(zhuān)門(mén)定植于人類(lèi)胃上皮中，是世界上最常見(jiàn)的感染之一。全球約有一半人口感染了幽門(mén)螺桿菌，幽門(mén)螺桿菌的流行率因地區(qū)而異，這似乎是由經(jīng)濟(jì)和社會(huì)條件的差異所解釋的胃黏膜膜定植導(dǎo)致上消化道的各種疾病，被歸類(lèi)為I類(lèi)致癌物。發(fā)達(dá)國(guó)家的幽門(mén)螺桿菌感染率為25%～50%，發(fā)展中國(guó)家為80%，而我國(guó)的幽門(mén)螺桿菌感染率也高達(dá)56.2%。消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、淋巴瘤等疾病的發(fā)生與幽門(mén)螺旋桿菌感染有直接關(guān)系。此類(lèi)患者的治療需徹底根除幽門(mén)螺旋桿菌，以取得理想的治療效果［1］。臨床上通常采用抗菌藥物對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行治療，但由于抗菌藥物治療存在著一定的不規(guī)律性，加之不同抗菌藥物的濫用，導(dǎo)致幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性明顯提高，幽門(mén)螺旋桿菌感染患者的治療變得更加困難。近年來(lái)，隨著對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌有著良好的殺滅效果，且不良反應(yīng)較小，口服的吸收效果也較為理想，被廣泛應(yīng)用于幽門(mén)螺旋桿菌感染的治療。

1 幽門(mén)螺旋桿菌感染的治療現(xiàn)狀

1.1 西醫(yī)抗菌藥物對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染的治療現(xiàn)狀

幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)青霉素藥物最為敏感［2］，所以青霉素類(lèi)藥物在臨床上被廣泛用于幽門(mén)螺旋桿菌的治療。而常用的青霉素類(lèi)藥物較多，其中對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌敏感的藥物有氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、呋喃類(lèi)以及硝基咪唑類(lèi)藥物；對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌高度敏感的藥物有利福平類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、環(huán)丙沙星類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)及喹諾酮類(lèi)藥物等。對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌陽(yáng)性患者分別通過(guò)慶大霉素、甲硝唑、諾氟沙星以及卡那霉素等藥物進(jìn)行治療，對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的根除率分別為50%、50%、14%以及40%［3］，也有研究人員通過(guò)呋喃唑酮對(duì)患者進(jìn)行為期30天的治療，發(fā)現(xiàn)該藥物對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的根除率為54.2%［4］。枸櫞酸鉍鉀作為近些年來(lái)對(duì)消化性潰瘍的首選治療藥物，不僅治療效果十分理想，還能夠有效避免患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的問(wèn)題。之所以如此，主要是因?yàn)殍蹤此徙G鉀對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌有著很好的殺滅效果。有研究人員對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌陽(yáng)性的消化性潰瘍患者采用枸櫞酸鉍鉀進(jìn)行1個(gè)月的治療，確認(rèn)對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的根除率為49.2%。還有研究人員通過(guò)幽門(mén)螺旋桿菌陽(yáng)性的胃炎患者采用枸櫞酸鉍鉀進(jìn)行6周的連續(xù)治療，幽門(mén)螺旋桿菌根除率為52.3%，對(duì)患者進(jìn)行8周的治療后，幽門(mén)螺旋桿菌根除率躍升到了95%以上［5］。所以，在對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染患者采用枸櫞酸鉍鉀進(jìn)行治療時(shí)，需要進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的治療，才能夠取得令人滿(mǎn)意的治療效果。同時(shí)，該藥物還具有保護(hù)胃黏膜的作用，從而可以促進(jìn)患者潰瘍部位的愈合，并能夠促使幽門(mén)螺旋桿菌融化，抑制其生長(zhǎng)［6］。

1.2 傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染的治療現(xiàn)狀

傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染的治療有深刻認(rèn)識(shí)，據(jù)記載多種中草藥能夠?qū)τ拈T(mén)螺旋桿菌起到很好的抑制作用。有研究人員選擇對(duì)胃病有著治療效果21種常用中藥進(jìn)行幽門(mén)螺旋桿菌的敏感試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)黃連、烏梅、大黃、木香以及黃岑對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的敏感性較高［4］。有研究通過(guò)中藥胃炎煎劑聯(lián)合喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)該方法對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌患者的根治率高達(dá)87%，提示中藥對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌有著十分理想的治療效果[4]。一般來(lái)說(shuō)，慢性活動(dòng)性胃炎與急性活動(dòng)期潰瘍，以水腫、充血、潰瘍、糜爛為主要表現(xiàn)者，其癥多寒熱并見(jiàn)，虛實(shí)夾雜。胃痛主要是由氣滯引起的，需要使用辛辣的理氣藥物，但應(yīng)經(jīng)?？刂莆竿矗苊忾L(zhǎng)期服用或過(guò)量服用而耗氣傷陰。

2 臨床常見(jiàn)的喹諾酮類(lèi)藥物

喹諾酮類(lèi)藥物屬于人工合成的抗生素藥物，對(duì)多個(gè)部位和系統(tǒng)感染都有理想的治療效果，特別是對(duì)人體的軟組織以及骨關(guān)節(jié)感染的治療效果較佳，受到了廣大醫(yī)師的青睞［7］。目前臨床應(yīng)用的喹諾酮類(lèi)藥物主要分為四代。第一代包括吡咯酸、萘啶酸等，其效果差、抗菌譜窄，已被淘汰。第二代包括新惡酸、吡哌酸、甲氧惡喹酸等，其抗菌譜有所擴(kuò)大，但不良反應(yīng)大，僅吡哌酸依然應(yīng)用于臨床。第三代包括氧氟沙星、加替沙星、氟哌酸、依諾沙星、環(huán)丙沙星等，能夠?qū)鼓退幮云咸亚蚓雀锾m陽(yáng)性菌，其中對(duì)革蘭陰性菌效果更為理想，現(xiàn)階段臨床應(yīng)用較為廣泛。第四代包括克林沙星、莫西沙星、吉米沙星等，結(jié)構(gòu)中的8-甲氧基氟喹諾酮有助于增強(qiáng)抗厭氧活性，而C-7位的氮雙環(huán)結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了抗革蘭氏陽(yáng)性活性，使其副作用減少。隨著對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物研究的不斷深入，最新研究的第三代和第四代喹諾酮類(lèi)藥物的抗菌效果也更為理想，成為目前各種細(xì)菌感染疾病治療的首選藥物，且將該藥物用于對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染的治療，取得的療效也極其理想［8］。

2.1 加替沙星

該藥物作為第四代喹諾酮類(lèi)抗生素，屬新型廣譜抗菌藥物，可有效抑制細(xì)菌活性，減少患者的不良反應(yīng)且患者依從性較高。有研究將該藥物與阿莫西林、雷貝拉唑聯(lián)合用于幽門(mén)螺旋桿菌感染患者的治療，發(fā)現(xiàn)相比常規(guī)抗生素治療方案，該治療方法的效果更加確切，患者耐受性、依從性遠(yuǎn)高于常規(guī)方案，且治療費(fèi)用低廉，二次耐藥發(fā)生情況較少。也有研究通過(guò)加替沙星聯(lián)合阿莫西林對(duì)患者開(kāi)展序貫治療，發(fā)現(xiàn)該方法可對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌取得徹底的根除效果［9］。

2.2 左氧氟沙星

該藥物屬第三代喹諾酮類(lèi)抗生素，在臨床上的應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，在多種感染性疾病中發(fā)揮著良好的治療效果。將該藥物用于幽門(mén)螺旋桿菌的治療，能夠很好的抑制幽門(mén)螺旋桿菌活性，目前已被納入到幽門(mén)螺旋桿菌感染的治療藥物目錄。隨著我國(guó)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，該藥物已納入到三聯(lián)療法中。例如，通過(guò)使用包含左氧氟沙星藥物的PPI三聯(lián)療法對(duì)患者進(jìn)行治療，可以很好的根除幽門(mén)螺旋桿菌感染，臨床根除率可達(dá)90%以上。也有研究發(fā)現(xiàn)，相比傳統(tǒng)的三聯(lián)療法，含有左氧氟沙星藥物的三聯(lián)療法可更好的根除幽門(mén)螺旋桿菌［10］。

在世界胃腸病學(xué)組織制定的臨床指南中，也推薦廣大發(fā)展中國(guó)家在治療幽門(mén)螺旋桿菌感染患者時(shí)，使用含左氧氟沙星的四聯(lián)治療方案，其是喹諾酮類(lèi)藥物中唯一被推薦的幽門(mén)螺旋桿菌治療藥物。另外，當(dāng)患者存在對(duì)青霉素過(guò)敏的問(wèn)題時(shí)，可將左氧氟沙星替代青霉素對(duì)患者進(jìn)行治療，不僅可以取得徹底根除幽門(mén)螺旋桿菌的效果，還可減少患者的不良反應(yīng)。近期研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)存在克拉霉素耐藥性的幽門(mén)螺旋桿菌感染患者，采用含左氧氟沙星的三聯(lián)療法進(jìn)行治療，效果要明顯好于常規(guī)的三聯(lián)療法［11］。在對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染患者采用中藥治療時(shí)，聯(lián)合左氧氟沙星對(duì)患者進(jìn)行治療，能夠顯著提高對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的根除率。

2.3 莫西沙星

該藥物屬于第四代喹諾酮類(lèi)抗生素，具有不良反應(yīng)小、抗菌效果顯著、體內(nèi)藥物濃度高以及口服吸收效果好等優(yōu)點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)［12］，通過(guò)使用埃索美拉唑以及阿莫西林聯(lián)合莫西沙星對(duì)患者進(jìn)行治療，對(duì)患者每天給藥2次，每次給藥200mg，對(duì)患者進(jìn)行為期10 d的治療后，幽門(mén)螺旋桿菌的根除效果可達(dá)94%以上。而對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染者采用常規(guī)一線(xiàn)治療的效果不佳，可通過(guò)埃索美拉唑、阿莫西林聯(lián)合莫西沙星對(duì)患者開(kāi)展補(bǔ)救治療，從而使得幽門(mén)螺旋桿菌的根除率超過(guò)70%，且不良反應(yīng)較小。

2.4 吉米沙星

該藥物屬于新型的第四代強(qiáng)效喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，對(duì)關(guān)鍵呼吸系統(tǒng)病原菌以及金黃葡萄球菌都有著很好的抑制效果。和大多數(shù)喹諾酮類(lèi)藥物類(lèi)似，其功能是抑制細(xì)菌細(xì)胞和DNA解旋酶的合成，使mRNA和蛋白質(zhì)的合成無(wú)法控制，無(wú)法分裂細(xì)胞，從而殺死細(xì)菌。吉米沙星是一種功能強(qiáng)大的新型喹諾酮類(lèi)抗菌藥物。與其他類(lèi)似藥物相比，該藥對(duì)耐甲氧西林的金黃葡萄球菌和關(guān)鍵呼吸系統(tǒng)病原菌有很好的療效。吉米沙星具有阻礙細(xì)菌細(xì)胞合成的作用，可有效抑制細(xì)菌細(xì)胞分裂，起到滅菌效果。研究顯示［14］，吉米沙星能夠很好的抑制幽門(mén)螺桿菌活性，使其自然衰亡。該藥物在30 min內(nèi)就可以發(fā)揮藥效，持續(xù)時(shí)間為4～8 h，半衰期為10～12 h，可以很好的控制患者病情。

2.5 西他沙星

該藥物同屬于第四代喹諾酮類(lèi)抗菌藥，現(xiàn)如今已在日本上市。西他沙星具有廣譜抗菌作用，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌以及革蘭陰性菌都有著較好的抑制效果。通過(guò)該藥物治療幽門(mén)螺旋桿菌，可以有效抑制菌株的活性，特別是對(duì)存在較強(qiáng)耐藥性的幽門(mén)螺旋桿菌，有著顯著的滅殺效果。研究顯示，通過(guò)西他沙星三聯(lián)療法治療幽門(mén)螺旋桿菌感染，不僅可以取得理想的根治效果，還可以有效降低耐藥率且對(duì)突變的幽門(mén)螺旋桿菌也可以起到很好的抑制作用，在日本應(yīng)用廣泛。

2.6 環(huán)丙沙星

環(huán)丙沙星是新一代氟喹諾酮類(lèi)藥物。具有殺菌能力強(qiáng)、抗菌譜廣、起效快、藥效持久等特點(diǎn)。對(duì)G+和G-細(xì)菌均可取得良好作用。然而，很少有關(guān)于環(huán)丙沙星對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌感染療效的報(bào)道。體外試驗(yàn)結(jié)果表明，幽門(mén)螺旋桿菌感染對(duì)環(huán)丙沙星敏感。然而，藥物的理化性質(zhì)，如脂溶性、pKa、和在胃內(nèi)pH范圍內(nèi)的穩(wěn)定性等，都會(huì)影響臨床抗感染效果。雖然環(huán)丙沙星的pKa值較高，但在酸性條件下穩(wěn)定性不高，抗菌活性降低。有研究認(rèn)為［15］，基于環(huán)丙沙星口服2周，幽門(mén)螺旋桿菌根除率僅為18.8%。但將滅滴靈、得樂(lè)沖劑聯(lián)合環(huán)丙沙星三聯(lián)一周治療，幽門(mén)螺旋桿菌根除率高達(dá)82.4%，顯著高于滅滴靈與得樂(lè)沖劑二聯(lián)療法。因此提示得樂(lè)沖劑、環(huán)丙沙星和滅滴靈合用后可相互加強(qiáng)作用。

2.7 氟哌酸

氟哌酸是一種新型喹諾酮類(lèi)全合成抗生素。它通過(guò)抑制細(xì)菌DNA合成來(lái)殺菌，對(duì)革蘭氏陰性桿菌有很高的抗菌活性，且不良反應(yīng)很少。對(duì)下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括陰溝腸桿菌、沙門(mén)菌屬、枸椽酸桿菌屬、志賀菌屬、大腸埃希菌等。氟哌酸體外對(duì)多重耐藥菌亦具抗菌活性。對(duì)青霉素耐藥的流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌與卡他莫拉菌也有良好抗菌作用。氟哌酸是一種殺菌劑，通過(guò)作用于細(xì)菌DNA解旋酶的a亞單位來(lái)抑制DNA合成和復(fù)制，致使細(xì)菌死亡。而幽門(mén)螺桿菌是一種革蘭氏陰性細(xì)菌。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氟哌酸具有良好的抗幽門(mén)螺桿菌活性。除國(guó)內(nèi)報(bào)告的活性外，藥敏研究結(jié)果表明，幽門(mén)螺桿菌對(duì)氟哌酸敏感，服藥后能有效抑制和消除。

3 幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物耐藥性的流行病學(xué)特點(diǎn)以及耐藥機(jī)制

3.1 幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物耐藥性的流行病學(xué)特點(diǎn)

喹諾酮類(lèi)藥物具有獨(dú)特的作用機(jī)制，藥物動(dòng)力學(xué)性能極其優(yōu)秀，廣泛用于臨床治療。然而，隨著對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物應(yīng)用的增加，幽門(mén)螺桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥率大幅提高。有資料顯示［16］，2006年幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥率為18%～25%；2009 年這一數(shù)字達(dá)到了38%以上。提示幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥率大幅增長(zhǎng)。

3.2 幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥機(jī)制

通常幽門(mén)螺旋桿菌的耐藥性主要與患者的用藥史有關(guān)，多屬于繼發(fā)耐藥性。尤其是第三代喹諾酮類(lèi)藥物在臨床上的應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，幽門(mén)螺桿菌對(duì)其耐藥性更強(qiáng)，甚至?xí)霈F(xiàn)多重耐藥性的情況［17］。幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性主要由于幽門(mén)螺旋桿菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶發(fā)生改變，可以通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR 方法結(jié)合熒光共振能轉(zhuǎn)換技術(shù)對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌進(jìn)行檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺旋桿菌是否對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥性，從而調(diào)整對(duì)患者的治療方案。

4 有效改善幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物耐藥性的具體措施

目前，尚無(wú)對(duì)幽門(mén)螺桿菌耐藥性問(wèn)題的有效解決策略，因此在對(duì)患者進(jìn)行治療過(guò)程中，首先需要盡可能的防止菌株產(chǎn)生耐藥性，以有效改善幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物耐藥性，具體建議如下：第一，避免對(duì)患者使用單一喹諾酮類(lèi)藥物進(jìn)行治療，盡可能通過(guò)聯(lián)合用藥的方式對(duì)患者進(jìn)行治療。第二，如發(fā)現(xiàn)患者已對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性，需要停止使用已經(jīng)耐藥的藥物，并立即進(jìn)行補(bǔ)救。第三，需要切實(shí)掌握幽門(mén)螺旋桿菌根除治療的適應(yīng)癥。目前，世界范圍內(nèi)感染幽門(mén)螺旋桿菌者超過(guò)35億，我國(guó)作為一個(gè)人口大國(guó)，幽門(mén)螺旋桿菌的感染率較高，但并非所有患者均需接受幽門(mén)螺旋桿菌根除治療，而應(yīng)根據(jù)感染者的適應(yīng)癥，選擇合適的治療方法。第四，傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌有著很好的治療效果，通過(guò)聯(lián)合中藥藥物對(duì)患者進(jìn)行治療，為避免產(chǎn)生耐藥性問(wèn)題產(chǎn)生提供了思路。第五，將治療時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)（但是最好不要超過(guò)14 天），盡量根除幽門(mén)螺桿菌。第六，在對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌患者開(kāi)展首次治療時(shí)，需要對(duì)患者開(kāi)展規(guī)范性的治療，避免對(duì)患者采取反復(fù)治療的措施。

5 結(jié)語(yǔ)

喹諾酮類(lèi)藥物抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，它們主要對(duì)抗革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌有良好作用。其廣泛分布于體內(nèi)，可以進(jìn)入大多數(shù)藥物無(wú)法進(jìn)入的關(guān)節(jié)、骨骼和前列腺組織。且與其他抗生素的交叉耐藥性很小，這有助于藥物的組合。加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、環(huán)丙沙星與氟哌酸等喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌的根除治療有確切的治療效果，但臨床應(yīng)用過(guò)程中暴露出了很多問(wèn)題，影響對(duì)患者的治療效果，使得幽門(mén)螺旋桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥性大幅提高。為更好發(fā)揮喹諾酮類(lèi)藥物的作用，臨床醫(yī)師需對(duì)患者進(jìn)行規(guī)范化的治療，做好藥敏實(shí)驗(yàn)以及耐藥性檢測(cè)，才能夠?qū)τ拈T(mén)螺旋桿菌起到更好的預(yù)防和治療效果。