扈遠余 韋仕秀

近年來，隨著人們生活節(jié)奏的加快及生活習慣的改變，功能性疾病的發(fā)生率呈逐年增加的趨勢，并不斷引起廣泛重視。功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs)是一組以功能改變、無明顯器質性病變的胃腸道慢性復發(fā)性疾病，是生理、心理和社會因素相互作用而產生的消化系統(tǒng)疾病[1]。發(fā)病機制尚不明確，多是由先天性疾病、炎癥性疾病、精神應激后及胃腸道菌群失衡引起。因患者無明顯器質性病變，目前多采用對癥治療，同時給予心理和抗精神失常藥，臨床治療難度大，且易復發(fā)[2]。隨著腸道微生物群-腸-腦軸 (microbiota-gut-brain axis，MGBA)學說的提出，神經精神影像學的發(fā)展特別是腦功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)的廣泛運用，F(xiàn)GIDs腦改變逐漸被認識。FGIDs主要包括功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)和腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)[3]。通過腦MRI研究，有望進一步認識FGIDS在發(fā)生、發(fā)展及轉歸過程中的潛在機制，為臨床診斷及治療提供可靠依據，現(xiàn)綜述如下。

1 FGIDs的病因學及病理生理學

FGIDs是一組由多種病因導致的胃腸道癥狀群，典型特點是無明顯器質性改變、無生化異常、胃腸道影像學無明顯形態(tài)改變。其病因包括胃腸道菌群失衡、免疫反應、先天性疾病、炎性疾病及腦-腸軸改變等多種因素，目前我國主要參照羅馬診斷標準進行臨床診療。一項調查研究顯示，人群中>1/4的成年人符合羅馬Ⅳ標準診斷FGIDs，這會影響人群的生活質量并增加胃腸保健產品的使用，在我國可能也具有相似的發(fā)病率[4]。腸道微生物群是腸道內最多見并定居的微小生物，主要包括細菌、病毒、真菌等多種微生物，對維持腸道正常功能具有重要生理意義。微生物與人體存在共生關系，互相依存。穩(wěn)定的腸道菌群能夠調節(jié)細胞的通透性、刺激物質代謝及參與免疫反應。微生物群能保持腸道正常功能，協(xié)助人體排出有害物質，并參與免疫反應，維持人體消化系統(tǒng)的穩(wěn)定。隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，特別是抗生素的不合理運用，打破了腸道菌群的平衡狀態(tài)，可能是引發(fā)FGIDs的重要原因之一[5]。MGBA提出腸道與腦明顯相關聯(lián)，并通過免疫調節(jié)、神經遞質等相互作用，神經遞質主要包括去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺和谷氨酸以及代謝物等物質，研究神經系統(tǒng)及運作特點可能對治療FGIDs有幫助。

神經系統(tǒng)包括中樞神經系統(tǒng)(central nervous system，CNS)和周圍神經系統(tǒng)(peripheral nervous system，PNS)。CNS主要功能是傳遞、儲存和加工信息，產生各種心理活動，支配與控制行為，包括脊髓和腦。由腦神經節(jié)、神經索以及它們之間的連接部分組成，在CNS內大量神經細胞聚集在一起，有機地構成網絡回路。PNS將外周感受器和CNS連起來，由核周體和神經纖維構成的神經干、神經叢、神經節(jié)及神經終末裝置等組成，分為三部分：腦神經、脊神經和自主神經。自主神經系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)是PNS的一部分，主要負責身體的反射性生理控制。ANS分為交感神經、副交感神經和腸神經系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)，ENS 是直接控制胃腸道的ANS。MGBA調節(jié)以大腦為中心或以腸道為中心的系統(tǒng)性穩(wěn)態(tài)功能，在大腦或腸道發(fā)生異常時可能會打破MGBA的穩(wěn)定性。在CNS中，這些角色圍繞著對行為、認知和情感的控制而演變；在胃腸道中，這些功能包括感覺和運動[6]。當某一系統(tǒng)出現(xiàn)異常時，就會出現(xiàn)可能影響兩個系統(tǒng)的疾病狀態(tài)并出現(xiàn)臨床癥狀，ENS和CNS之間的交流是雙向和連續(xù)的。另外，腦-腸軸也受腸道微生物群的調節(jié)，微生物群可以影響 ENS和產生跨越血腦屏障的代謝物間接調節(jié)CNS。5-HT作為 ENS 和 CNS 中的神經遞質對于腦-腸道交流很重要，研究5-HT的變化可以間接反映神經系統(tǒng)工作情況。

2 MRI

MRI不僅軟組織分辨率高，多參數(shù)、多平面成像，還可以進行功能成像，臨床運用廣泛，對研究FGIDs腦變化具有極大可行性及臨床價值。CNS常用檢查序列是自旋回波(spin echo，SE)脈沖序列，用于獲取T1加權像(T1 weighted imaging，T1WI)；快速自旋回波(fast spin echo，F(xiàn)SE)脈沖序列，用于獲取T2加權像(T2 weighted imaging，T2WI)和質子密度加權像(proton density weighted imaging，PDWI)。常規(guī)使用T1WI、T2WI和PDWI可滿足一般疾病的診斷。但FGIDs腦改變輕微，常規(guī)序列價值有限，多需要結合結構磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)和fMRI技術。fMRI是近二十年來在常規(guī)MRI成像基礎上迅速發(fā)展起來的新技術，是以反映器官功能為目標的成像技術。廣義的fMRI包括彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、灌注加權成像(perfusion weighted imaging，PWI)、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)以及血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level depend，BOLD-fMRI),狹義的fMRI特指BOLD-fMRI。sMRI用于量化和系統(tǒng)比較大腦結構的形態(tài)差異，已成為研究FGIDs腦改變的重要工具之一，最常用的方法是基于體素的形態(tài)學測量，可有效定量測出腦組織各成分的密度和體積[7]，已運用于研究FGIDs并取得一定進展。DWI是建立在人體組織微觀流動效應基礎上的利用水分子在不同情況下擴散程度不同造成信號改變的一種技術方法，主要通過擴散系數(shù)(diffusion coefficient，DC)來反映運動情況及受限情況，擴散系數(shù)值與受限程度呈反比。在DWI基礎上，能有效觀察和追蹤腦白質纖維束的非侵入檢查方法主要是彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，而擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)能夠敏感地反映組織微觀結構和腦改變的病理生理變化，目前在FGIDs的診斷中已有運用[8]。PWI主要用來評估組織血流灌注情況，以評價組織活力和功能情況。MRS是一種檢測活體組織器官能量代謝、生化改變和神經生物學底物獨特信息的無創(chuàng)定量分析技術，目前廣泛運用于臨床[9]，可用于檢測FGIDs引起神經化學變化。BOLD-fMRI顯像源于脫氧血紅蛋白為順磁性物質，可以產生橫向磁化弛豫時間(T2)縮短效應，其含量降低引起T2WI信號增高。其檢查方法分為靜息態(tài)功能磁共振(resting state fMRI，rs-fMRI)和任務狀功能磁共振(task state fMRI，ts-fMRI)。rs-fMRI是指在沒有設計任務、沒有特定活動的情況下，以保持呼吸緩慢、身體或精神放松的狀態(tài)進行檢查。只要受檢者能夠配合，較易完成并取得良好效果。主要方法包括局部一致性、低頻振幅、功能連接等分析法和獨立成分分析、種子區(qū)分析等整合法。ts-fMRI采用通過執(zhí)行指定任務或刺激如胃腸道充氣時神經活動產生的BOLD信號的區(qū)別進行。

MRI的飛速發(fā)展，也帶來了諸多新技術。壓縮感知技術(compressed sensing，CS)直接感知壓縮后的信號，具有不影響圖像質量而加速采集的能力，目前用于fMRI進行初步研究。CS明顯提高了MRI成像速度。目前主要運用在頭部的快速成像中，如急診慢性腦出血的快速診斷。但其快速成像的優(yōu)勢可用于具有有幽閉癥或多動癥的FGIDs患者頭顱檢查。MR彈性成像(MR elastography，MRE)通過相位對比的方法，測量組織或器官在剪切波引起的位移以計算組織的特性，最終得出組織或器官內部彈性系數(shù)圖，獲得其硬度以評價病變。

3 FGIDs的MRI相關研究

3.1 FD腦改變的MRI研究 FD是以上腹痛、餐后飽脹、食欲降低、惡心、嘔吐等為典型癥狀，并缺乏可引起上述癥狀的組織解剖結構或生化異常的一組臨床綜合征。具有病程長、反復發(fā)作、治療困難等特點，是臨床上最常見的胃腸疾病之一，且發(fā)病年齡逐漸減低。調查研究顯示，一般人群中大約16%的個體受到不同程度的影響[10]?？赡芘c胃腸道運動障礙、超敏反應、腸-腦軸相互作用、菌群失衡和遺傳易感等多方面有關。臨床上分為餐后不適綜合征(postprandial discomfort syndrome,PDS)、上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS) 及混合型3個亞型。各亞型不同腦區(qū)域活動存在明顯差異，在靜息狀態(tài)下，左中央旁小葉、右額葉下回、中央后回楔前葉、島葉、海馬旁回、尾狀核和雙側扣帶回皮層的EPS區(qū)域腦活動強于PDS[11]。額葉、島葉和丘腦是FD大腦信息交換的關鍵區(qū)域，F(xiàn)D 和健康對照組在白質功能連接中都顯示出小世界特性，與對照組相比，F(xiàn)D患者的全局特性顯著降低[12]。與健康人相比，F(xiàn)D患者雙側島葉皮質(insular cortex，IC)、前扣帶回皮質(anterior cingulate cortex，ACC)、中扣帶回皮質(middle cingulate cortex，MCC)、丘腦和小腦等多個區(qū)域的糖代謝水平較高，并與其癥狀呈正相關[13]。這些區(qū)域是胃腸道感覺神經基質的主要成分，是調節(jié)疼痛、情感表達的重要部位，ACC、IC、丘腦和小腦可能是決定癥狀嚴重程度的關鍵區(qū)域。Liu等[8]通過DTI研究發(fā)現(xiàn)FD患者右前島葉與丘腦、右側內外囊、ACC等區(qū)域的灰質密度減低，其結構和功能連接率低，信號減弱，認為可能主要與內臟感覺加工異常及相關情感反應有關。另一項研究顯示，ACC和丘腦與消化不良癥狀的嚴重程度有顯著相關性[14]。與對照組相比，F(xiàn)D輕癥患者丘腦神經信號無明顯變化，而重癥組ACC出現(xiàn)異常，同時皮質變薄。在體素水平上存在ACC和丘腦相關的功能連接差異，丘腦回路的改變在FD患者出現(xiàn)不同癥狀，大腦網絡的紊亂信號與內臟知覺有關，F(xiàn)D患者ACC和丘腦的功能異常可在不同臨床病程中發(fā)生。這與Nan等[15]的研究相似，其采用多元模式分析(multivariate pattern analysis，MVPA)分類器辨別整個大腦的功能連接模式,異常的大腦功能性連接主要位于邊緣系統(tǒng)、前額葉皮質、顳頂區(qū)域和視覺皮層，異常連接與臨床變量之間的關系提示功能連接模式可能反映FD的嚴重程度。但筆者發(fā)現(xiàn)目前的研究并不能進行詳細劃分具體區(qū)域所對應的胃腸道嚴重程度，需要大量再研究并進行精細化分類以進一步明確其相關性。

Zeng等[16]通過sMRI中基于體素的形態(tài)計量學分析方法研究膳食相關FD患者的局部腦灰質密度(gray matter density，GMD)變化發(fā)現(xiàn)，在控制心理因素之前，ACC的GMD降低與尼泊爾消化不良指數(shù)(nepean dyspepsia index，NDI)的癥狀評分和FD持續(xù)時間呈負相關?？刂平箲]抑郁情緒后，患者雙側中央前回、內側前額葉皮質(prefrontal cortex，PFC)、ACC和MCC、左眶額皮質和右側島葉GMD降低。另一項研究也獲得與上述類似的結果，其背外側PFC、腹外側PFC、內側PFC等多個大腦區(qū)域皮層厚度減少[17]。膳食相關FD患者的區(qū)域GMD特別是穩(wěn)態(tài)傳入加工網絡區(qū)域GMD與健康受試者有顯著差異，心理因素可考慮是影響膳食相關FD患者區(qū)域腦結構的重要因素之一。杏仁核亞區(qū)的靜息狀態(tài)功能連接在男性和女性 FD 患者之間存在顯著差異[18]。腦-腸網絡連接功能改變，雙向傳輸信號減弱，導致消化道控制機制失常，也是FD發(fā)生的重要因素之一。有研究通過針刺大腦感興趣區(qū)(ROIs)治療FD后發(fā)現(xiàn)，除右側顳葉內側海馬和右側頂葉外，其余各組ROIs與相應疾病靶點的連接均明顯改善，癥狀和體征明顯好轉[19,20]。采用BOLD-fMRI技術研究發(fā)現(xiàn)，不同刺激強度，ACC、MCC等區(qū)域信號變化不一樣。與男性相比，女性對閾中、閾下非傷害性刺激的反應更活躍，性別會影響對內臟運動感覺刺激的結果[21]。另外，MGBA系統(tǒng)軸認為腸道與腦明顯相關聯(lián)，是通過神經遞質如谷氨酸、γ-氨基丁酸等物質代謝發(fā)揮作用。谷氨酸是大腦皮層主要的興奮性神經遞質，通過MRS研究發(fā)現(xiàn)PDS軀體感覺皮層谷氨酸鹽增加，這與FD的嚴重程度和慢性病相關[22]。通過MRI多項研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者大腦多個區(qū)域組織信號有所改變，多個皮質GMD降低，同時腦-腸網絡連接減弱。但Mak等[23]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D合并抑郁癥患者與健康對照組比較，GABA濃度或靜息態(tài)fMRI變化并不明顯。盡管目前多項研究略有不同，但大多顯示大腦糖代謝水平、皮質厚度、灰質密度變化與FD有關。

3.2 IBS腦改變的MRI表現(xiàn) IBS是一種病因不明的功能性胃腸道疾病，常見臨床表現(xiàn)為反復腹痛或伴排便習慣的改變，如便秘、腹瀉、腹脹。有研究表明，IBS與微生物群及免疫學變化密切相關，微生物群和自主神經系統(tǒng)之間的雙向神經體液綜合通訊整合了大腦和胃腸道的相關功能，如腸道運動、食欲和體重[24]。也可能跟壓力成正相關[25]，IBS是一種功能性胃腸道疾病，焦慮、抑郁在內的壓力相關疾病在腹痛和排便改變等癥狀的發(fā)生和惡化中起主要作用。早期承受壓力有可能增加個體對IBS和精神疾病的易感性，或與腸道刺激等內臟高敏感反應有關[26]，在休息條件下，與內臟敏感性相關的群體差異可能是由來自腸道的感覺輸入增強或中樞介導的調節(jié)過程引起的。Berentsen等[27]認為IBS的發(fā)生與MGBA的紊亂密切相關，胃腸道和CNS互相調控互相影響，研究IBS患者腦部特定區(qū)域改變，有利于理解其發(fā)布機制。

根據羅馬Ⅳ診斷標準，IBS分為4型：便秘型(IBS with constipation，IBS-C)、腹瀉型(IBS with diarrhea，IBS-D)、混合型(mixed IBS，IBS-M)、不定型(unsubtyped IBS，IBS-U)，但IBS-M和IBS-U相關研究較少，與前述兩型可能存在相似性及差異性，有待進一步研究。以腹瀉為主的 IBS 患者的丘腦和尾狀核體積增大[28]，這兩種結構的半球不對稱性也發(fā)生了改變。有研究支持女性 IBS 參與者大腦網絡結構和功能的改變與細胞旁和跨細胞通透性的變化有關[29]。進一步表明存在 IBS 亞群，它們在大腦和腸道相互作用的方式上有所不同。IBS-D在針灸刺激后，右側海馬、右側枕上回、左側舌回、左側枕中回和小腦的功能連接異常有所改善[30]。不同疾病狀態(tài)患者腦區(qū)活動不同，發(fā)作時IBS-D患者活動異常腦區(qū)主要位于額上回、ACC，而緩解狀態(tài)主要位于海馬旁回、顳中回。直腸刺激時，IBS-C患者腦網絡活動性減弱，情緒激發(fā)通路節(jié)點間的連接性增強，因此，情緒激發(fā)通路色氨酸調節(jié)的改變可能是IBS-C發(fā)病機制。參與胃腸道感覺和運動功能調節(jié)的腦區(qū)主要集中于邊緣系統(tǒng)，可能與神經傳入增強，抑制減弱有關系。邊緣系統(tǒng)是大腦情感中樞和內臟感覺中樞的重要分布區(qū)域，包括ACC、杏仁核、海馬、下丘腦和IC并組成1個回路。ACC和PFC與IBS的焦慮和抑郁有關，與對照組相比，兒童IBS患者后扣帶回皮質(posterior cingulate cortex,PCC)增厚，而后頂葉和PFC變薄，包括背外側PFC：該研究中發(fā)現(xiàn)，邊緣上回增厚和舌回皮質變薄與IBS癥狀持續(xù)時間顯著相關[31]。Blankstein等[32]發(fā)現(xiàn)與對照組比較IBS患者下丘腦扣帶回前部皮質變薄，但皮質厚度變化程度與癥狀嚴重程度關系不明，有待進一步研究。Seminowicz等[33]證明IBS患者內側前PFC、腹外側PFC、后頂葉皮層、腹側紋狀體和丘腦等GMD降低，ACC和眶額皮質GMD增加，IBS患者與對照組的皮質厚度沒有整體或局部區(qū)域差異。各項研究基本一致，大腦皮層改變可認為是IBS發(fā)病機制的重要中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)之一。

IBS患者以多胃腸道內臟痛為主訴，腦影像學研究提示IBS患者存在腦-腸溝通障礙，包括杏仁核在內的中樞興奮回路更為活躍，而抑制回路降低[34]。CNS和ENS之間的雙向交流在正常和疾病中都有發(fā)生，因此在研究中選擇實驗對象時應該更加謹慎，腦-腸相互作用被認為是功能性胃腸疾病的潛在發(fā)病機制。各種CNS因素和腸應激刺激腦-腸軸，都可影響胃腸運動、分泌、免疫功能以及對內臟感知和情緒反應的調節(jié)，涉及神經通路、免疫和內分泌多種機制[35]。采用rs-fMRI中的區(qū)域均一性分析研究IBS患者的自發(fā)腦活動，內臟感覺中樞處理結果顯示異常。有研究通過在rs-fMRI中使用區(qū)域同質性(regional homogeneity，ReHo)分析31例IBS-D[36]。與對照組相比,IBS患者中央后回和丘腦的 ReHo 增加，ACC和前額葉皮層的 ReHo 減少。有學者采用DTI研究顯示，IBS患者腦灰質和白質改變存在并處于變化中，但在IBS中改變腦區(qū)解剖連接的程度仍不完全明確，尚無可靠手段顯示腦區(qū)功能連接方式及運作模式[37]。目前，慢性內臟疼痛綜合征和腦結構具有對應性及相關性，體感皮層的左右側視皮層改變可以預測IBS的診斷，特別是皮層密度及厚度改變更具臨床意義。另外，通過fMRI低頻振幅分析法可以評估神經元自發(fā)活動局部BOLD信號變化，由血氧或血流波動引起的低頻波動的相關性是大腦功能連通性的一種表現(xiàn)[38]。 Noh等[39]通過納入2 388例受試者進行實驗并同時接受上消化道內窺鏡檢查，顯示FD或IBS常與胃食管反流病重疊，EPS較反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)更常與FD重疊發(fā)生，也能明顯增加IBS的發(fā)生率，這對理解FGIDs生理病理基礎具有重要意義。上述多項研究多以納入成年人作為研究對象，以提高研究的準確性，對于兒童或老年患者關注不足。兒童IBS患者腦結構改變相關研究較少，但應引起高度重視，可能會成為終身疾病。與成人相比，兒童發(fā)生IBS時間越早、影響生活質量周期可能越長?；加蠭BS的女孩在丘腦、尾狀核、前中扣帶回 (A-MCC) 和背外側前額葉皮層 (DlPFC) 中的(gray matter volume，GMV) 較低，A-MCC 和楔前葉之間的靜息狀態(tài)功能連接較低，但尾狀核和中央前回之間的連接性更強[7]。而另一項研究顯示老年IBS患者胼胝體、內囊等 GMV及白質存在異常，進一步支持了大腦在老年患者 IBS 狀況中起著至關重要的交互作用的觀點[40]。FGIDs還包括功能性食管病、除FD外的功能性胃十二指腸病和除IBS外的功能性腸病?？赡芤蚱浒l(fā)病率低，病例數(shù)量不足或臨床價值較小，因此目前相關腦改變研究報道筆者所見較少。

MRI技術的不斷發(fā)展，特別是fMRI的臨床運用，在研究大腦異常變化方便具有獨特優(yōu)勢。隨著MRI新技術的不斷運用，可能在現(xiàn)在的基礎上更能理解更多的功能性疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律。本文回顧性總結近年來MRI在FGIDs引起的腦變化的相關研究發(fā)現(xiàn)，胃腸功能性疾病存在腦實質的形態(tài)、密度、血流量等方面的變化。FGIDs借助神經、體液、精神與控制情緒的大腦皮層相關聯(lián)，在FGIDs發(fā)生發(fā)展過程中，腦結構功能出現(xiàn)不同程度的改變，邊緣皮層的密度、信號及范圍的變化與FGIDs的發(fā)生具有明顯關聯(lián)性。因此，在更多的新技術不斷進步的同時，更能解釋和分析其發(fā)病機制。目前進行了大量的研究以明確FGIDs的腦結構和功能的改變，并顯示出與大腦皮層的變化密切相關，但也存在不足：(1)目前多采用與健康對照的方式進行臨床研究，選擇存在較強主觀性，缺乏客觀量化標準，無法準確選擇出一致的對照人群。胃腸道健康人群存在其他組織器官病變而無法篩選時，可能會影響其研究結果。需要更精細化選擇對照人群，選用更多客觀量表進行篩選。(2)現(xiàn)有的研究多為同一地域的小樣本研究，研究病例數(shù)量在30～50例，缺乏大量、多中心、不同地域人群的對照分析，對臨床具有診療意義的同時可能存在一定偏倚。后期的研究可采用多中心聯(lián)合研究，以得出更準確的實驗結果。(3)腦結構正常與異常的評價多采用形態(tài)學標準，缺乏分子層面的直接證據。腦細胞水平的影像學研究仍然具有極大難度。加快分子影像學的大腦相關研究可能會促進FGIDs腦組織的細微變化的診斷，更能理解其發(fā)病機制。因此腦改變的研究仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。隨著自然科學技術的不斷發(fā)展，采用機器學習法可以從分子層面定量研究FGIDs患者腦結構和功能的細微變化，為理解其發(fā)病機制提供新的線索。