七氟烷在新生兒麻醉誘導和中深度鎮(zhèn)靜中應(yīng)用研究進展

方 靜 綜述，韋 紅 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心(重慶)/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室,重慶 400014)

七氟烷作為理想的吸入型麻醉劑，具有低溶解度、利于麻醉誘導、操作簡便、麻醉深度和清醒速度易于調(diào)控等特點。目前大多數(shù)研究主要集中在小兒手術(shù)應(yīng)用七氟烷吸入的效果及安全性，國內(nèi)外對七氟烷用于新生兒中深度鎮(zhèn)靜的應(yīng)用研究較少。本文就七氟烷在新生兒麻醉誘導和中、深度鎮(zhèn)靜中應(yīng)用的研究進展予以闡述。

1 七氟烷在新生兒麻醉誘導中的應(yīng)用必要性

圍產(chǎn)醫(yī)學的快速發(fā)展使新生兒存活率增高，為了協(xié)助診治疑難危重患兒，往往需要完善各種影像學、功能性及穿刺性檢查、介入性操作或外科手術(shù)治療等。新生兒本身屬于特殊群體，基礎(chǔ)情況差、器官功能不成熟且無法配合，對于需要熟睡完成的檢查，口服或者納肛給藥起效時間較慢、鎮(zhèn)靜深度不夠，可能影響檢查的順利完成，二次給藥劑量難掌握且不安全；對于需要麻醉誘導的手術(shù)治療，傳統(tǒng)靜脈麻醉需要提前建立靜脈通道，雖然能較長時間維持麻醉狀態(tài)，但增加了藥物毒性的風險，也有可能影響手術(shù)的順利實施。因此，為了盡量保護新生兒免受于靜脈麻醉的傷害，或?qū)鹘y(tǒng)鎮(zhèn)靜方式失敗后的補救，吸入麻醉技術(shù)無創(chuàng)傷、無疼痛、麻醉誘導速度快、安全并有效，可以避免上述問題。此外，新生兒肺組織血流豐富，能使吸入麻醉藥物聚集，起效快，且吸入麻醉藥物在人體內(nèi)大部分經(jīng)肺原型排出,能減輕肝腎功能的損害，與靜脈麻醉誘導相比較，七氟烷具有更好的藥理學特性和吸入式麻醉劑的理想特性?；純菏芤媲壹议L也更容易接受，因此七氟烷吸入對新生兒的麻醉誘導和中深度鎮(zhèn)靜的應(yīng)用更加具有優(yōu)勢和積極意義。

2 七氟烷的藥理學特點

七氟烷在常溫常壓下為芳香味、無色、甜味、無刺激性和腐蝕性的液體，在標準溫度和壓力下易揮發(fā)。其血/氣分配系數(shù)為0.63，屬于低溶解度氣體，與其他的麻醉藥物相比，七氟烷具有誘導快、恢復時間短、代謝能力強等優(yōu)點，可以實現(xiàn)快速、平穩(wěn)蘇醒，對氣道無刺激，對人體血流動力學和呼吸系統(tǒng)的影響小，基本無毒性反應(yīng)，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床[1]。對于新生兒代謝不成熟和建立初始靜脈通道給藥困難，吸入麻醉通常是首選[2]。

3 七氟烷在新生兒臨床應(yīng)用的觀察

近年來，有研究者發(fā)現(xiàn)七氟烷用于新生兒門診短小手術(shù)、深靜脈置管、氣管插管、疼痛治療等安全有效，將七氟烷運用于需要中深度鎮(zhèn)靜的核磁共振(MR)和超聲檢查方面也取得了良好的效果。國外一項多中心觀察性研究為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的激光光凝術(shù)確定最佳鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛方案，對每個中心采用特定的鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛方案：鹽酸奧昔巴坦進行局部麻醉(L組)、靜脈噴他佐辛(P組)、靜脈注射芬太尼(F組)、吸入空氣和氧氣和七氟醚(AOS組)，比較各組的疼痛反應(yīng)、生命體征和不良事件。結(jié)果提示從鎮(zhèn)靜/緩解疼痛的角度來看，AOS組即七氟烷吸入麻醉為最佳方案[3]。VIALET等[4]發(fā)現(xiàn)在新生兒中使用七氟烷進行深靜脈置管是可行的，并達到了手術(shù)鎮(zhèn)靜的目的。國外也有研究表明，在新生兒氣管插管中應(yīng)用七氟烷麻醉減少了不良事件的發(fā)生，對新生兒安全有效，即使早產(chǎn)兒也有良好的耐受性[5]。GOMEZ等[6]在一項關(guān)于七氟烷用于新生兒重癥監(jiān)護病房中短暫疼痛手術(shù)的安全性及療效的前瞻性觀察研究顯示，七氟烷推薦用于需要接受短時間侵入性手術(shù)的有自主呼吸或無靜脈通路的患兒。通過持續(xù)監(jiān)測呼吸和血流動力學變量及臨床數(shù)據(jù)記錄，評估其安全性和有效性。七氟烷用于39項手術(shù)，主要適應(yīng)證為：玻璃體腔注射貝伐單抗、中心靜脈插管和活檢。35例(90%)有效控制了疼痛相關(guān)的表現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)重大不良反應(yīng)，而主要的不良反應(yīng)如低血壓(8例)、氧飽和度下降(4例)和呼吸暫停(3例)的問題都可以通過減少或停止七氟烷的給藥得以解決。在2項通過面罩吸入七氟烷應(yīng)用于兒童和新生兒MR檢查的回顧性臨床分析中，研究者發(fā)現(xiàn)七氟烷在新生兒中深度鎮(zhèn)靜的檢查方面取得了良好的效果，在兒童應(yīng)用中即便有嚴重氣道相關(guān)不良事件，但發(fā)生率極低，其中呼吸暫停12例[0.2%，95%可信區(qū)間(95%CI)：0.1～0.2]、氣道阻塞16例(0.2%，95%CI：0.1～0.3)；總體而言，在密切監(jiān)測患兒呼吸狀況下可以安全有效地應(yīng)用于磁共振成像(MRI)檢查的患兒[7-8]。此外，七氟烷在小兒超聲心動圖檢查中被證明也是安全有效的[9]。

聯(lián)合用藥可以充分發(fā)揮各種藥物的優(yōu)勢，相應(yīng)地減少了每種藥物的劑量和不良反應(yīng)，可以使麻醉更加安全和可控。越來越多的臨床研究也證實了，七氟烷聯(lián)合靜脈麻醉或骶管麻醉較七氟烷單用效果更顯著、更安全，對血流動力學影響較小，能降低鎮(zhèn)靜-激動評分(SAS)，降低術(shù)后躁動、嗆咳等不良反應(yīng)發(fā)生率，縮短了常規(guī)麻醉患兒的拔管時間、ICU停留時間和住院時間，節(jié)約了醫(yī)療資源[10-11]。對于需要時間長、難度大或骶管阻滯麻醉失敗的腹股溝疝修補術(shù)手術(shù)患兒，吸入七氟烷可以幫助達到更滿意的麻醉效果[12]。在低出生體重新生兒心臟手術(shù)中，使用七氟烷吸入麻醉誘導的超快通道麻醉不僅高效，還減少了圍手術(shù)期阿片類藥物和正性肌力藥物的使用量，為患兒提供了更好的術(shù)后條件[13]。

4 七氟烷麻醉誘導的方式和吸入濃度

七氟烷麻醉方式包括肺活量吸入、潮氣量吸入、逐漸增加濃度長時間吸入。在新生兒短小手術(shù)中的應(yīng)用：喉罩下七氟烷吸入全身麻醉與氣管插管下吸入相比更方便快捷，通氣效果好，更易置入成功，不良反應(yīng)事件發(fā)生率低、安全可靠[14]。杜文康等[15]觀察了新生兒采用不同吸入方式的全身麻醉誘導效果，其通過將50例腸閉鎖新生兒隨機分為T組閉環(huán)靶控吸入七氟烷和F組新鮮氣體控制吸入七氟烷，比較兩組平均動脈壓(MAP)、心率(HR)等指標發(fā)現(xiàn)T組患兒血流學受到影響更小，該研究表明采用閉環(huán)靶控呼出七氟烷是目前較為理想的麻醉方式，且有利于術(shù)后自主呼吸的快速恢復。

麻醉誘導快慢除了取決于血/氣分配系數(shù)，另一因素是七氟烷的吸入濃度。有實踐證明，七氟烷在小兒臨床應(yīng)用中，七氟烷吸入誘導濃度在4%～7%是臨床推薦的合適濃度[16]。但新生兒作為特殊群體，其誘導的適宜濃度不同。朱詩利等[17]研究吸入不同濃度的七氟烷對足月新生兒進行麻醉誘導，探討其對患兒循環(huán)及麻醉深度的影響，從而尋找到單純七氟烷吸入的最佳濃度。研究表明，高濃度七氟烷吸入能夠降低對患兒血壓、心率的影響，患兒的疼痛消失時間、睫毛反射消失時間及插管時間更短，同時不良反應(yīng)少，臨床效果滿意，安全性高。喬偉等[18]應(yīng)用超聲心動圖進行心功能檢測，對目前臨床常用的6%、7%、8% 3種濃度七氟烷誘導對心功能的影響進行研究，結(jié)果表明6%、7%、8% 3種濃度七氟烷誘導均能造成新生兒及低齡嬰兒左心功能下降，其中6%濃度七氟烷誘導對左心功能影響最小。從而也證實了6%七氟烷誘導是臨床推薦的合適濃度。

5 七氟烷在新生兒臨床應(yīng)用的有效性和安全性——對機體影響

5.1對呼吸系統(tǒng)的影響 龐登戈等[19]對吸入七氟烷和其他不同麻醉藥物的危重新生兒術(shù)中及術(shù)后肺表面活性蛋白 A(SPA)、SPB及氧合指數(shù)(OI)檢測結(jié)果顯示，吸入七氟烷能減輕危重新生兒術(shù)中炎性介質(zhì)的釋放，進一步間接改善肺泡的氧合功能及肺順應(yīng)性，自主呼吸恢復快、拔管所需要的時間減少，從而減少術(shù)后肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生。但土耳其一項為期兩年的臨床對照試驗結(jié)果顯示，在接受早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)手術(shù)治療的早產(chǎn)兒中，常規(guī)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛給藥相比較于七氟烷誘導的全身麻醉更能減少ROP 術(shù)后機械通氣的需要[20]。

5.2對循環(huán)系統(tǒng)的影響 MICHEL等[21]通過回顧性研究瑞芬太尼靜脈輸注與七氟烷吸入早產(chǎn)新生兒、足月新生兒和2歲以內(nèi)兒童的影響，記錄手術(shù)前和手術(shù)后HR、MAP，結(jié)果顯示，在麻醉期間三組的MAP和HR均無差異，表明瑞芬太尼-七氟烷麻醉有穩(wěn)定心率和血壓的作用。然而近年來，王凌飛等[22]的一項臨床研究結(jié)果中顯示，新生兒在使用七氟烷之后其外周的阻力就會下降，即血壓會出現(xiàn)不同程度的下降，但是該癥狀在停藥之后會自動緩解或消失。七氟烷誘導還可以導致新生兒QT間期延長，但QT間期延長程度不受不同濃度的七氟烷誘導影響。在最近的一項臨床研究中，尚志剛等[23]研究結(jié)果顯示新生兒在接受七氟烷麻醉后，呼末二氧化碳分壓(PETCO2)、血氧飽和度(SpO2)、舒張壓(DAP)、收縮壓(SAP)、MAP 等均在正常范圍，證實了七氟烷誘導速度快，對血液動力學指標影響不明顯。在一項前瞻性隨機試驗中，對接受心臟手術(shù)的患兒在吸入七氟醚和接受氧氣-空氣混合物對照，分析病程及心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)濃度，發(fā)現(xiàn)吸入七氟醚組對術(shù)后cTnⅠ釋放沒有明顯影響，有利于接受心臟手術(shù)患兒的康復[24]。

5.3對神經(jīng)系統(tǒng)的影響 越來越多的動物實驗證實，七氟烷有一定的神經(jīng)毒性，可誘導發(fā)育中的大腦發(fā)生凋亡性神經(jīng)變性，同時也在研究中發(fā)現(xiàn)促紅細胞生成素(EPO)、地塞米松、與麻醉性氣體氙氣合用、治療性低溫、右美托咪定可以減輕七氟烷所造成的神經(jīng)毒性，對遠期學習記憶功能產(chǎn)生保護作用[25-28]。近期國外一項前瞻性、觀察性臨床試驗研究中，研究者對51例0～37個月需要進行手術(shù)的兒童予以七氟烷或異丙酚全身麻醉，記錄等電位腦電圖時間的出現(xiàn)、次數(shù)、持續(xù)時間和百分比，通過分析結(jié)果顯示在63%(32例)的患兒中觀察到等電位腦電圖，提示等電位腦電圖情況常見于接受七氟醚或異丙酚麻醉的嬰幼兒[29]。國外曾經(jīng)報道1例新生兒七氟烷麻醉后癲癇發(fā)作[30]，而最新的2項隨機、前瞻性臨床研究結(jié)果中顯示，七氟烷吸入麻醉期間腦電圖上出現(xiàn)癲癇樣電位，但并不導致雙頻指數(shù)(BIS)的變化，不影響實際的麻醉深度[31-32]。躁動譫妄可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定反應(yīng)有關(guān)，也可能與早期出現(xiàn)疼痛有關(guān)，但具體機制還不清楚。目前尚缺乏較好的預防措施，臨床上不斷嘗試聯(lián)合運用其他藥物來減輕這一并發(fā)癥。在《柳葉刀》發(fā)表的一項國際多中心隨機對照前瞻性試驗中，對澳大利亞、意大利、美國、英國、加拿大、荷蘭和新西蘭的28家醫(yī)院中胎齡26周以上年齡小于60周擬行腹股溝疝氣手術(shù)的嬰兒接受清醒區(qū)域麻醉藥物或七氟烷類全身麻醉藥物，隨機進行神經(jīng)發(fā)育評估，即5歲時在Wechsler量表和智力初等量表第三版(WPPSI-Ⅲ)上的全面智力商(FSIQ)，研究結(jié)果顯示嬰兒期初次全身麻醉少于1 h不會改變5歲時的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局[33]。目前，七氟烷對新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的影響仍缺少大量臨床研究，還需進一步試驗探究。這對于接受七氟烷麻醉的新生兒的安全性及推動七氟烷在新生兒麻醉和鎮(zhèn)靜中的應(yīng)用具有重要意義。

5.4其他 邢娜等[34]在一項通過分析七氟烷吸入麻醉組和靜脈麻醉組外周靜脈血的肌酐、尿素氮和尿液中尿糖和尿蛋白，并測定尿維生素A結(jié)合蛋白、β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶濃度的研究中表明，低出生體重新生兒吸入七氟烷麻醉對術(shù)后腎功能無明顯影響。目前有研究表明，七氟烷對小兒食管下段括約肌功能的影響較小，其維持了食管括約肌的功能穩(wěn)定，有鎮(zhèn)吐作用，減少了小兒麻醉誘導嘔吐和誤吸，對門診小手術(shù)術(shù)后患兒饑餓的影響小[35]。鐘曉春等[35]將30例新生兒分為七氟烷吸入麻醉和靜脈麻醉組,比較發(fā)現(xiàn)在七氟烷吸入麻醉的患兒中，術(shù)后蘇醒期躁動的發(fā)生率更高，術(shù)中使用右美托咪定可以減少術(shù)后躁動的發(fā)生。有臨床分析也表明，右美托咪定聯(lián)合七氟烷吸入在小兒MR檢查中鎮(zhèn)靜成功率高,可縮短誘導、檢查和蘇醒時間，提高臨床工作效率[36-37]。

6 小 結(jié)

七氟烷對氣管刺激較小，麻醉誘導、維持和蘇醒平穩(wěn)而且迅速，麻醉深度容易調(diào)節(jié)，操作簡便，且對心血管抑制反應(yīng)輕，血流動力學相對穩(wěn)定，對肝腎毒性反應(yīng)小，對自主呼吸影響小，有一定肌肉松弛、抑制自主反射等作用[38]?；谛律鷥航馄屎蜕戆l(fā)育特點，為減少藥物對新生兒各個系統(tǒng)的損害，新生兒的麻醉誘導要求高效，作用時間短，快速而平穩(wěn)蘇醒，常選擇簡單、可控性強的麻醉藥物。與靜脈麻醉誘導相比較，七氟烷良好的藥理學特性和當代吸入式麻醉劑的理想特性決定了其在新生兒麻醉誘導和中深度鎮(zhèn)靜應(yīng)用中的優(yōu)勢。但七氟烷仍會誘發(fā)一定并發(fā)癥。國內(nèi)外關(guān)于七氟烷發(fā)育期大腦的影響等基礎(chǔ)研究為麻醉期腦損傷臨床研究及臨床問題解決提供了新的思路。