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      帕金森病心臟神經(jīng)受體顯像的最新研究進(jìn)展

      2022-11-21 02:19:16李童童樓菁菁劉興黨
      關(guān)鍵詞:去甲多巴胺線粒體

      李童童 樓菁菁 劉興黨

      1 上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200444;2 復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,上海200433;3 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,上海 200040

      帕金森?。╬arkinson disease,PD)是中老年人群中第2 大常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,其病因?yàn)棣?突觸核蛋白在神經(jīng)元內(nèi)沉積、大腦和心臟中缺乏兒茶酚胺類的多巴胺及去甲腎上腺素[1-2]。PD 的臨床表現(xiàn)主要分為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀兩大類。運(yùn)動(dòng)癥狀包括行動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢紊亂等[3];非運(yùn)動(dòng)癥狀包括感覺障礙、睡眠障礙、認(rèn)知精神障礙及自主神經(jīng)功能障礙等[4]。PD 的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn),診斷和鑒別診斷較為困難,目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

      心臟功能由自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)雙重支配,均通過神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)作用于心肌細(xì)胞漿膜中的受體,從而調(diào)節(jié)心肌功能。交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素和腎上腺素,從而作用于心肌細(xì)胞中占主導(dǎo)地位的β 腎上腺素能受體;副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿作用于心肌中的毒蕈堿受體[5]。酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,TH)是兒茶酚胺生物合成中的限速酶,也是兒茶酚胺能神經(jīng)元的生物標(biāo)志物,MIBG 心肌顯像會顯示TH 的水平[6]。Kuten 等[7]發(fā)現(xiàn),在PD 患者心外膜神經(jīng)中,TH 免疫反應(yīng)降低,80%~90%的PD 患者會出現(xiàn)心臟交感神經(jīng)變性,可通過心臟神經(jīng)受體顯像進(jìn)行可視化。心臟神經(jīng)受體顯像能直觀顯示心臟交感神經(jīng)的完整性和功能狀態(tài),有助于診斷和鑒別診斷早期PD,因此臨床上將心臟交感神經(jīng)支配的影像學(xué)檢查結(jié)果作為支持性診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。我們就心臟神經(jīng)受體顯像在診斷與鑒別診斷PD 中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

      1 PD 的診斷

      PD 的致病因素很多,尚未發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的特異性生物標(biāo)志物,因此很難與其他疾病相鑒別。目前對PD 的早期診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),也存在許多困難,臨床上多采用影像學(xué)檢查方法輔助診斷PD。以下是幾種PD 的心臟神經(jīng)受體顯像診斷方法。

      1.1 間碘芐胍(metaiodoenzylguanidine,MIBG)心肌顯像

      MIBG 是一種腎上腺素能神經(jīng)阻斷劑胍乙啶衍生物,其攝取和釋放機(jī)制與去甲腎上腺素類似[9]。 去甲腎上腺素是心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)過程中的主要神經(jīng)遞質(zhì),其水平降低則表明心臟交感神經(jīng)發(fā)生病變。早期PD 患者在MIBG心肌顯像中會出現(xiàn)攝取率降低,這表明心臟交感神經(jīng)活性減弱。因此,MIBG 心肌顯像可無創(chuàng)性評估心臟交感神經(jīng)是否發(fā)生病變,有助于PD 的診斷。

      123I-MIBG 是目前臨床實(shí)踐中唯一使用的無創(chuàng)性心臟去神經(jīng)支配示蹤劑[10-11],但是,123I-MIBG 不能被心臟交感神經(jīng)有效清除,也不能通過單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)B 或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)代謝[12]。123I-MIBG 通過γ 照相機(jī)進(jìn)行顯像,與PET顯像相比,存在諸多局限性(如空間分辨率低、輻射劑量高、采集時(shí)間長),通常僅將其應(yīng)用于容易發(fā)生并發(fā)癥的老年P(guān)D 患者,其核醫(yī)學(xué)診斷結(jié)果對個(gè)別病例的可預(yù)測性有限[9]。因此,核醫(yī)學(xué)醫(yī)師在審閱123I-MIBG 心肌顯像圖時(shí),還應(yīng)該考慮是否為假陰性或假陽性及其可能的原因。

      近年來,131I-MIBG 心肌顯像開始應(yīng)用于臨床,其與123I-MIBG 心肌顯像方法相似、原理相同。王煜等[13]回顧性分析了122 例高度懷疑PD 患者的臨床資料,通過123I-MIBG和131I-MIBG 心肌顯像圖像勾畫心臟、縱隔的ROI,并分別計(jì)算15 min、4 h 時(shí)的心肌攝取率和洗脫率,繪制ROC 曲線并進(jìn)行對比分析,結(jié)果顯示,123I-MIBG 心肌顯像的特異度和攝取率的AUC(P=0.041、0.011)均高于131I-MIBG 心肌顯像,因此,雖然123I-MIBG 和131I-MIBG 心肌顯像均可用于診斷PD,但是123I-MIBG 心肌顯像的診斷效能明顯優(yōu)于131I-MIBG 心肌顯像。

      1.2 6-氟-18-L-3, 4-二羥基苯丙氨酸(6-18F-fluoro-L-3, 4-dihydroxyphenylalanine,18F-FDOPA)PET 顯像

      左旋多巴是體內(nèi)合成多巴胺和去甲腎上腺素的前體之一,通過中性氨基酸運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入大腦,被左旋芳香氨基酸脫羧酶催化為多巴胺,然后儲存在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的囊泡中,當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞被激發(fā)時(shí)可釋放出來。FDOPA 是左旋多巴的類似物,因此18F-FDOPA PET 是一種公認(rèn)的評估神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。ㄈ鏟D)多巴胺能神經(jīng)元完整性的顯像方式,在心臟神經(jīng)受體顯像中使用該示蹤劑很有前景,可以通過心臟定量攝取18F-FDOPA 診斷PD。

      Kuten 等[7]的研究結(jié)果顯示,PD 患者的18F-FDOPA 平均SUV 低于非PD 患者,這說明18F-FDOPA PET 顯像可以診斷PD;其還發(fā)現(xiàn)定量分析左心室心肌18F-FDOPA 攝取可以診斷PD,但是其診斷效能較低。Stormezand等[14]發(fā)現(xiàn),心肌18F-FDOPA PET 掃描時(shí)放射性核素衍生的放射性與心肌去甲腎上腺素含量呈正相關(guān),然而這種顯像方法沒有被廣泛應(yīng)用。目前18F-FDOPA PET 心臟掃描僅在美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)臨床中心常規(guī)進(jìn)行,臨床應(yīng)用并不廣泛,其他類似條件下是否也可以進(jìn)行,還需進(jìn)一步研究。

      1.3 4-18F-氟芐基-右芐替米特( 4 -[18F] fluorobenzyl dexetimide,F(xiàn)-DEX) PET 顯像

      F-DEX 是用于人類的第1 種非亞型選擇性18F 標(biāo)記的毒蕈堿型乙酰膽堿受體示蹤劑。Pain 等[15]的研究結(jié)果顯示,PD 患者左心室心肌的F-DEX 攝取率較高,心肌清除速度較快,心臟腔室和左心室心肌顯像的對比度明顯;心臟中毒蕈堿型乙酰膽堿受體成像效果較好、輻射劑量相對較低,因此F-DEX PET 顯像對臨床研究具有重要作用。目前有關(guān)F-DEX PET 顯像應(yīng)用于PD 診斷的報(bào)道較少,進(jìn)一步研究F-DEX PET 在心臟神經(jīng)受體顯像中的作用是很有必要的,以便進(jìn)一步探尋其對診斷PD 的作用。

      1.4 11C-羥基麻黃堿(hydroxyephedrine,HED)PET 顯像

      HED 是去甲腎上腺素的類似物,能被心臟交感神經(jīng)末梢的突觸前膜攝取,可用于評估心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能[16]。11C-HED PET 顯像主要被用于PD 患者心臟交感神經(jīng)支配模式的研究,可定量檢測心臟放射性示蹤劑的滯留量,能全面或局部分析心臟交感神經(jīng)支配在PD 患者中的成像情況,并且可重現(xiàn)量化區(qū)域交感神經(jīng)支配[17]。Boutagy 等[18]的研究結(jié)果表明,未來可將11C-HED 與新設(shè)計(jì)的靶向自主神經(jīng)系統(tǒng)相結(jié)合用于PD 的診斷。

      1.5 多種診斷方法的聯(lián)合

      使用多種方式與心臟神經(jīng)受體顯像結(jié)合可以提高診斷PD 的特異度和靈敏度。Yoshii 等[11]以多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dopamine transporter,DAT)-SPECT 顯像的攝取特異性結(jié)合率(striatal binding ratio,SBR)和MIBG 顯像的心臟與縱隔攝取比值(heart-to-mediastinum uptake ratio,H/M)作為定量指標(biāo),根據(jù)SBR 和H/M 將患者分為4 組,根據(jù)DATSPECT 的紋狀體不對稱指數(shù)將患者分為2 組,分別計(jì)算每種方法及其聯(lián)合方法的靈敏度、特異度,結(jié)果表明,DATSPECT 顯像的SBR 診斷PD 的靈敏度和特異度分別為91.7%和15.0%;MIBG 顯像的H/M 診斷PD 的靈敏度和特異度分別為78.3%和90.0%;而聯(lián)合模式診斷PD 的靈敏度和特異度分別為74.2%和95.0%,SBR 值與H/M 比值顯著相關(guān)(P<0.01),因此DAT-SPECT 和MIBG 心肌聯(lián)合顯像可提高診斷PD 的特異度。Matsusue 等[19]的研究結(jié)果也表明,DAT-SPECT 顯像和MIBG 心肌顯像聯(lián)合應(yīng)用可提高診斷PD 的特異度,有助于了解PD 的臨床特征和預(yù)測并發(fā)癥。

      Nuvoli 等[20]研究了支持向量機(jī)(support vector machines,SVM)和隨機(jī)森林(random forest,RF)兩種分類器的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)是否可為123I-MIBG 心肌顯像提供可靠且可重現(xiàn)的PD的臨界值,該研究共納入患者85 例,其中特發(fā)性PD 患者50例、非典型PD 患者26 例、特發(fā)性震顫(essential tremor, ET)患者9 例;經(jīng)靜脈注射123I-MIBG(111 MBq)后,研究ROI(ROIt1和ROIt2)獲得的早期和延遲H/M,使用SVM 和RF確定臨界值(1.57~1.60),結(jié)果表明,ROIt1和ROIt2保持相同,H/M 較好的臨界值為1.55,<1.55 為特發(fā)性PD,>1.55為非典型PD 或ET。因此,將SVM 和RF 兩種分類器機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)應(yīng)用于123I-MIBG 心肌顯像,可有效提高其診斷PD 的效能,這需要更多的臨床研究來確認(rèn)這一數(shù)據(jù)。

      2 PD 的鑒別診斷

      2.1 PD 與多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)、ET 相鑒別

      123I-MIBG 心肌顯像通過心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的受累來鑒別PD 和MSA。Skowronek 等[9]的研究結(jié)果表明,心肌對123I-MIBG 的攝取可反映神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)末梢的密度和完整性,MSA 與PD 患者神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)纖維的受累不同:PD 患者α-突觸核蛋白依賴的神經(jīng)系統(tǒng)變性同時(shí)影響神經(jīng)節(jié)前和神經(jīng)節(jié)后的自主神經(jīng)細(xì)胞,導(dǎo)致心臟對123I-MIBG的攝取減少;而MSA 以神經(jīng)節(jié)前自主神經(jīng)衰竭為主,心臟對123I-MIBG 的攝取保留,因此可以應(yīng)用123I-MIBG 攝取是否減少來鑒別PD 和MSA。Yang 等[21]的研究結(jié)果表明,心臟交感神經(jīng)功能失調(diào)在PD 與MSA患者中均可發(fā)生,尤其是PD 患者,而在ET 患者中卻為正常,因此131I-MIBG 心肌顯像有助于鑒別診斷PD、MSA 和ET。

      2.2 PD 與MSA、單純自主神經(jīng)功能衰竭(pure autonomic failure,PAF)相鑒別

      PD 和MSA 是具有相同臨床癥狀的病理生理疾病,MSA 的特點(diǎn)是惡化速度更快,對左旋多巴藥物的臨床反應(yīng)有限。Lamotte 等[22]通過回顧性分析PD、PAF 和MSA 患者的18F-多巴胺PET 顯像結(jié)果顯示,與正常組相比,PD組、直立性低血壓(orthostatic hypotension,OH)組、PAF組、患有PD 不伴隨OH 組患者的平均放射性均較低;而MSA 組與正常組的平均放射性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;PD 組的放射活性平均每年下降4%,而MSA 組卻沒有下降,因此18F-多巴胺 PET 顯像可用于鑒別診斷PD、PAF 和MSA。

      3 PD 的治療及機(jī)制

      PD 無法治愈,其治療藥物包括多巴胺能神經(jīng)元補(bǔ)充劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗膽堿能藥、多巴胺能神經(jīng)元激動(dòng)劑和MAO-B 抑制劑,主要作用是控制癥狀,改善患者的機(jī)體活動(dòng)能力,延長壽命,提高PD 患者的期望值[23]。

      L-3,4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)已被成功應(yīng)用于PD 的治療,其符合跨越血腦屏障的標(biāo)準(zhǔn),并抵消了多巴胺的生化缺陷[24]。以輕度運(yùn)動(dòng)癥狀為主的PD 患者(占PD 患者的49%~53%),對多巴胺能神經(jīng)元藥物(如卡比多巴-左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑)反應(yīng)良好,這些藥物使得疾病的進(jìn)展變慢;另外,多巴胺能療法通常有助于早期PD 的輕度運(yùn)動(dòng)癥狀,非運(yùn)動(dòng)癥狀需要采用非多巴胺能療法(如用于精神癥狀的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、用于認(rèn)知的膽堿酯酶抑制劑)進(jìn)行康復(fù)和運(yùn)動(dòng)補(bǔ)充藥理學(xué)治療;合并并發(fā)癥的患者可以從先進(jìn)的治療方法中受益(如左旋多巴-卡比多巴腸溶懸液治療或深部腦刺激)。由此可見,PD 的治愈非常困難,對早期PD 的診斷和鑒別診斷尤為重要[25]。

      線粒體自噬障礙是PD 的重要病理機(jī)制之一,5%~10%的線粒體自噬障礙由基因突變引起,其可導(dǎo)致罕見的家族型PD。據(jù)報(bào)道,PD 患者的平均壽命越低,患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)越高,老年P(guān)D 患者病死的常見原因是心臟衰竭和缺血性心臟病[26]。一些與PD 相關(guān)的蛋白存在于心臟中,如Parkin、PINK(PTEN-induced putative kinase)1 、DJ-1(屬于肽酶C56蛋白質(zhì)家族)、LRRK(富含亮氨酸重復(fù)激酶)2 和α-突觸核蛋白,這些蛋白可以維持線粒體的正常功能、減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)、介導(dǎo)線粒體自噬和防止細(xì)胞凋亡,尤其在防止細(xì)胞凋亡的過程中發(fā)揮著重要作用。因此,PD 相關(guān)蛋白可能為研究線粒體功能障礙和罕見的家族型PD 的發(fā)展提供重要依據(jù)[27]。

      Goldstein[28]的研究結(jié)果表明,3,4-二羥基苯乙醛可能在α-突觸核蛋白沉積和兒茶酚胺能神經(jīng)變性過程中起關(guān)鍵作用;存在于線粒體外膜的MAO-B 在多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝中起著重要作用,抑制MAO-B 使3,4-二羥基苯乙醛的生成減少,同時(shí)多巴胺的自發(fā)氧化水平升高,使以MAO-B 抑制劑和抗氧化劑同時(shí)治療為基礎(chǔ)的神經(jīng)保護(hù)策略合理化。因此,可以通過基因工程研究存在于心臟細(xì)胞線粒體中的特定PD 相關(guān)基因的突變,追蹤這些蛋白在PD 患者心臟交感神經(jīng)支配中的作用,使之成為以多巴胺為靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)及治療PD 的基礎(chǔ)[15],為診斷和治療PD 提供新的方向。

      4 小結(jié)與展望

      綜上所述,對于臨床懷疑PD 的患者,可以采用合適的心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)生物標(biāo)志物進(jìn)行診斷和鑒別診斷。123I-MIBG 是目前臨床實(shí)踐中唯一的無創(chuàng)性心臟去神經(jīng)支配示蹤劑,具有較高的靈敏度和特異度,但是其使用存在局限性。18F-FDOPA PET 顯像有助于診斷疑似PD 的患者,能鑒別診斷特發(fā)性PD 和非典型PD 患者,但目前其臨床應(yīng)用并不廣泛?;谀壳暗难芯砍晒?,進(jìn)一步研究F-DEX PET 顯像、11C-HED PET 顯像以及多種顯像方法聯(lián)合診斷PD 是非常必要的;另外,存在于心臟中的PD 相關(guān)蛋白、存在于線粒體外膜的MAO-B 的作用機(jī)制及治療PD 的方法都是很有潛力的研究方向。因此,未來應(yīng)該繼續(xù)探尋合適的心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配示蹤劑,完善和發(fā)展更有潛力的心臟神經(jīng)受體顯像劑,并使用人工智能技術(shù)與心臟神經(jīng)受體顯像及多種顯像方法聯(lián)合診斷和鑒別診斷PD。

      利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

      作者貢獻(xiàn)聲明 李童童負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的搜集、整理與綜述的撰寫;樓菁菁、劉興黨負(fù)責(zé)命題的提出、設(shè)計(jì)以及綜述的審閱、修訂

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