姜閣閣 梁媛 都麗娜 伍建林

目前，肺腺癌的發(fā)病率不斷上升，并成為肺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)類型[1]，其早期多表現(xiàn)為肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodule，GGN)，惡性率可達(dá)34%[2]。隨著CT掃描的普及應(yīng)用，被檢出的GGN也逐漸增多。與纖維支氣管鏡等有創(chuàng)檢查相比較，CT檢查已成為檢出和診斷肺GGN最常用的方法[3]。但既往應(yīng)用CT征象，如大小、形態(tài)、密度、邊緣及其周圍結(jié)構(gòu)關(guān)系等對(duì)GGN樣肺腺癌的浸潤(rùn)程度進(jìn)行預(yù)測(cè)難免受到主觀因素影響[4-6]，使得近年來(lái)使用圓度測(cè)量鑒別診斷良惡性腫瘤的價(jià)值備受關(guān)注，但其在肺GGN中的應(yīng)用研究還相對(duì)較少。故筆者對(duì)圓度測(cè)量在肺GGN中的應(yīng)用現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述，從一個(gè)新的“圓度測(cè)量”的概念對(duì)肺內(nèi)GGN的良惡性、增長(zhǎng)速度等進(jìn)行比較，為評(píng)估圓度測(cè)量在肺GGN評(píng)價(jià)中的作用提供一個(gè)實(shí)用性較強(qiáng)的方法。

一、圓度的概念及測(cè)量方法

醫(yī)學(xué)測(cè)量中的圓度是一種可對(duì)人體各部位具有一定形態(tài)的結(jié)節(jié)或腫塊輪廓與邊緣進(jìn)行量化分析測(cè)量的物理指標(biāo)。而在肺GGN方面，圓度是指肺結(jié)節(jié)的面積與其周長(zhǎng)之間的關(guān)系，即圓度=4π×面積/周長(zhǎng)2。該值的正常范圍為0～1，數(shù)值越大，說(shuō)明該結(jié)節(jié)越規(guī)則、越接近圓形。既往也有研究將圓度定義為肺結(jié)節(jié)長(zhǎng)軸徑與短軸徑的比值，比值越接近1說(shuō)明肺結(jié)節(jié)越圓[7]。但這些測(cè)量方式均受到不同程度的主觀因素的影響。隨著科學(xué)軟件技術(shù)的發(fā)展，一種更準(zhǔn)確、更能簡(jiǎn)便測(cè)量圓度值的方法應(yīng)運(yùn)而生，即使用Photoshop軟件進(jìn)行智能識(shí)別病灶、勾勒病灶輪廓，并可對(duì)形態(tài)不規(guī)則者行手動(dòng)調(diào)整；該軟件可自動(dòng)計(jì)算出肺結(jié)節(jié)的面積、周長(zhǎng)和圓度值。無(wú)論是肺結(jié)節(jié)還是其他部位結(jié)節(jié)或腫塊的形態(tài)學(xué)信息均可通過(guò)該參數(shù)得到客觀顯示與定量分析，從而可間接反映其生長(zhǎng)方式及生物學(xué)行為，并有助于預(yù)測(cè)良惡性及評(píng)估浸潤(rùn)程度。與既往基于CT定性征象來(lái)評(píng)估GGN的研究[8]相比較，引入計(jì)算機(jī)自動(dòng)化的圓度定量指標(biāo)來(lái)評(píng)估GGN性質(zhì)與浸潤(rùn)程度則開(kāi)辟了新的分析視角，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

二、圓度測(cè)量在肺GGN中的應(yīng)用價(jià)值

GGN樣肺腺癌生物學(xué)行為具有異質(zhì)性，雖大多數(shù)表現(xiàn)為惰性，但少部分可在較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)增大或密度改變[9]。在臨床上，持續(xù)存在的GGN需考慮和解決兩方面問(wèn)題，一是應(yīng)對(duì)哪些GGN的何種生物學(xué)行為實(shí)施手術(shù)或何時(shí)手術(shù)？二是應(yīng)如何對(duì)相對(duì)穩(wěn)定或惰性的GGN進(jìn)行隨訪及隨訪周期多久？針對(duì)上述問(wèn)題，基于CT影像的圓度測(cè)量將有助于評(píng)估和預(yù)測(cè)GGN的穩(wěn)定性與相對(duì)活躍程度。但通過(guò)傳統(tǒng)目測(cè)肺GGN形態(tài)學(xué)信息來(lái)判定其是否規(guī)則、良惡性及浸潤(rùn)程度等，難以避免主觀因素的影響；而通過(guò)CT影像進(jìn)行圓度測(cè)量可以客觀、準(zhǔn)確地對(duì)肺GGN邊緣特征的圓整程度進(jìn)行定量評(píng)估，其判定結(jié)果更加可靠且可重復(fù)，有助于預(yù)測(cè)術(shù)前GGN樣肺腺癌的浸潤(rùn)程度。

目前，肺腺癌分為腺體前驅(qū)病變(包括非典型腺瘤樣增生及原位腺癌)、微浸潤(rùn)腺癌和浸潤(rùn)性肺腺癌，其手術(shù)治療方案和患者預(yù)后具有明顯的差異性。對(duì)于腺體前驅(qū)病變及微浸潤(rùn)腺癌患者行亞肺葉切除即能獲得良好預(yù)后，術(shù)后5年無(wú)瘤生存期可達(dá)或接近100%[10-11]，而浸潤(rùn)性肺腺癌5年無(wú)瘤生存期僅為74.6%[12]。此外，肺腺癌病理亞型預(yù)測(cè)也有助于患者預(yù)后評(píng)估，通常以貼壁為主型的肺腺癌預(yù)后好于腺泡狀和乳頭狀為主型的肺腺癌，微乳頭狀及實(shí)體為主伴黏液分泌型的肺腺癌預(yù)后最差[13-15]，且具有較高的復(fù)發(fā)率[16-17]。從組織學(xué)方面看，微乳頭亞型更多分布在腫瘤病灶外圍[18-20]，因此，有理由相信利用量化的圓度值測(cè)量影像學(xué)邊緣特征也將有助于浸潤(rùn)性肺腺癌病理亞型預(yù)測(cè)。

1.在混合性磨玻璃結(jié)節(jié)(mGGN)中的應(yīng)用：國(guó)外學(xué)者Borghesi等[21]利用開(kāi)源圖像處理軟件Image J測(cè)量并分析了50例肺結(jié)節(jié)患者mGGN的圓度值與結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的相關(guān)性，結(jié)果表明mGGN基線圓度值與結(jié)節(jié)的倍增時(shí)間具有顯著相關(guān)性(r=0.519，P=0.031)，即mGGN形態(tài)越不規(guī)則、越偏離圓形，則在隨訪過(guò)程中生長(zhǎng)的速度越快。而Lee等[22]利用臨床信息與影像學(xué)相結(jié)合的方法對(duì)335例肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行腫瘤微環(huán)境的研究，其中影像學(xué)邊緣特征通過(guò)影像組學(xué)進(jìn)行測(cè)算，在整合臨床變量和放射學(xué)邊緣特征的綜合模型中，發(fā)現(xiàn)mGGN圓度和凹度是總體生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；同時(shí)，該研究表明，對(duì)放射學(xué)邊緣特征進(jìn)行圓度定量測(cè)量有助于預(yù)測(cè)肺腺癌患者的總體生存和患者預(yù)后信息。

2.在單純性磨玻璃結(jié)節(jié)(pGGN)的應(yīng)用：國(guó)內(nèi)學(xué)者巴文娟等[23]在肺pGGN圓度值與肺腺癌浸潤(rùn)性關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)前病變組的圓度值(0.804±0.04)大于浸潤(rùn)性肺腺癌組圓度值(0.70±0.08)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，表明CT上pGGN樣浸潤(rùn)前病變形態(tài)大多規(guī)則，更加接近圓形或類圓形，也反映此階段肺腺癌生物學(xué)行為較為溫和，預(yù)后良好；而pGGN樣浸潤(rùn)性肺腺癌在形態(tài)上更多呈不規(guī)則形，更加偏離圓形或類圓形，表明其向周圍生長(zhǎng)速度不均衡，具有浸潤(rùn)程度更高的生物學(xué)行為，這與既往研究結(jié)果基本一致[24-25]。其可能病理機(jī)制為：在pGGN從腺體前驅(qū)病變向微浸潤(rùn)性肺腺癌的發(fā)展演變過(guò)程中肺癌腫瘤細(xì)胞或浸潤(rùn)性成分在沿肺泡壁伏壁生長(zhǎng)的基礎(chǔ)上，以較為均衡的規(guī)律向四周蔓延或膨脹生長(zhǎng)，故在大體形態(tài)上多數(shù)呈圓形或類圓形，其圓度值更接近于1；當(dāng)發(fā)展到浸潤(rùn)性肺腺癌階段時(shí)，肺癌腫瘤細(xì)胞及浸潤(rùn)性組織生長(zhǎng)快速且浸潤(rùn)破壞肺組織結(jié)構(gòu)的能力更強(qiáng)，向四周浸潤(rùn)和生長(zhǎng)速度更加不均，加之受到肺組織結(jié)構(gòu)的阻擋和病灶內(nèi)纖維化牽拉等因素影響，其不規(guī)則形、邊緣深分葉征等形態(tài)更為多見(jiàn)，其圓度值更加偏離正圓形。但Heidinger等[7]在對(duì)63個(gè)pGGN樣肺腺癌結(jié)節(jié)的圓度值與組織病理學(xué)上pGGN浸潤(rùn)灶的直徑及數(shù)目的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，pGGN圓度值與其最大浸潤(rùn)灶的大小及數(shù)目間均無(wú)相關(guān)性(分別為r=0.059，P=0.648；r=-0.030，P=0.831)，提示pGGN的圓度測(cè)量對(duì)其病理浸潤(rùn)性并無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值。上述研究結(jié)果差異可能與研究者對(duì)圓度定義的理解及與所采用的測(cè)量方法不同有關(guān)，如Borghesi等[21]和巴文娟等[23]將圓度定義為面積與周長(zhǎng)平方之比，而Heidinger等[7]將圓度定義為CT最大橫斷面上結(jié)節(jié)的長(zhǎng)軸與正交短軸之比。由此可見(jiàn)，對(duì)圓度進(jìn)行精準(zhǔn)定義與測(cè)量可以較為明顯地影響研究結(jié)果的穩(wěn)定性與可信度。

3.在其他腫瘤方面的應(yīng)用：近年來(lái)，也有學(xué)者利用圓度對(duì)乳腺良惡性腫瘤鑒別診斷與乳腺癌多基因表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了研究[26-28]。例如Bae等[27]認(rèn)為乳腺癌的腫瘤圓度與雌激素受體(estrogen receptor，ER)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.408，P<0.001)，與免疫組織化學(xué)標(biāo)記物中Ki-67指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.354，P<0.001)。Yoon等[28]研究發(fā)現(xiàn)，良性乳腺纖維腺瘤組平均腫瘤圓度值明顯高于惡性乳腺癌組，且是預(yù)測(cè)乳腺纖維腺瘤的獨(dú)立變量，提示腫瘤圓度測(cè)量對(duì)乳腺良惡性腫瘤鑒別及臨床預(yù)測(cè)具有重要價(jià)值。國(guó)內(nèi)學(xué)者江森等[26]的研究也證實(shí)，乳腺良性腫瘤圓度值明顯高于惡性乳腺癌的圓度值。另有學(xué)者利用CT上圓度值對(duì)局部晚期食管鱗癌放化療的療效預(yù)測(cè)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)放療有效組的圓度值明顯高于無(wú)效組[29]，從而證實(shí)圓度值對(duì)評(píng)估中晚期食管癌的放療效果也具有一定的臨床價(jià)值。

4.三維圓度測(cè)量及其意義：目前，關(guān)于肺結(jié)節(jié)圓度值研究多局限于CT橫軸位最大截面測(cè)量，雖然較為方便快捷，但難以整體反映肺結(jié)節(jié)形態(tài)的全貌信息。胡曉華等[30]研究發(fā)現(xiàn)，胸部CT三維重建在肺結(jié)節(jié)的血管集束征、胸膜凹陷征、細(xì)支氣管充氣征及分葉征上的檢出率均高于橫斷面測(cè)量，CT三維重建對(duì)肺結(jié)節(jié)良惡性診斷的準(zhǔn)確度更高。因此，單一維度的圓度測(cè)量難以反映三維度或多維度的肺結(jié)節(jié)邊緣信息，借助CT掃描高分辨率的后處理可實(shí)現(xiàn)對(duì)肺結(jié)節(jié)橫、冠、矢3個(gè)維度最大層面的圓度值測(cè)量，將更加全面真實(shí)地反映肺結(jié)節(jié)的立體邊緣信息和做出更準(zhǔn)確的評(píng)估，可能成為未來(lái)臨床應(yīng)用的主流方向。

5.其他CT邊緣征象意義：金鑫等[31]研究發(fā)現(xiàn)，pGGN樣肺腺癌浸潤(rùn)程度與病變邊緣CT征象的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如不典型腺瘤樣增生及原位腺癌的邊緣多光滑，而浸潤(rùn)性肺腺癌的邊緣多表現(xiàn)為分葉征或毛刺征。余世裕[32]也得出類似結(jié)論，即微浸潤(rùn)性GGN樣肺腺癌較腺體前驅(qū)病變更易出現(xiàn)分葉征及毛刺征。此外，俞慧波等[33]對(duì)月牙征這一邊緣征象在預(yù)測(cè)pGGN樣肺腺癌浸潤(rùn)程度方面進(jìn)行了研究，研究中月牙征定義為病灶表面一部分平滑的弧形或月牙狀凹入，將pGGN樣肺腺癌分為浸潤(rùn)前病變與浸潤(rùn)性病變兩組，得出月牙征能有效地反映pGGN的浸潤(rùn)性，并且病灶最大徑≥10.5 mm、不規(guī)則形態(tài)、月牙征、血管牽拉征是預(yù)測(cè)pGGN樣肺腺癌浸潤(rùn)程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論，且不規(guī)則形態(tài)這一CT征象預(yù)測(cè)肺腺癌浸潤(rùn)性的OR值(3.672)明顯高于月牙征(1.972)，而圓度值恰是結(jié)節(jié)不規(guī)則形態(tài)的定量分析指標(biāo)。由此可見(jiàn)，CT影像的邊緣征象信息對(duì)預(yù)測(cè)pGGN 樣肺腺癌的浸潤(rùn)程度的意義不容小覷。

三、問(wèn)題與展望

大多數(shù)pGGN表現(xiàn)出惰性生長(zhǎng)規(guī)律，甚至可長(zhǎng)期穩(wěn)定，演變?yōu)榛顒?dòng)性癌癥病灶的比率很小[34]。如何避免惰性且良性的GGN被過(guò)度手術(shù)一直是亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題，已有學(xué)者提出以定量分析來(lái)優(yōu)化GGN風(fēng)險(xiǎn)分層和“量身定制”管理策略[35-37]。盡管利用CT上GGN最大徑線及平均CT值的方法對(duì)肺腺癌浸潤(rùn)程度的預(yù)測(cè)具有一定臨床價(jià)值[4-5]，但實(shí)際效果及穩(wěn)定性有待商榷；雖然圓度值測(cè)量及臨床應(yīng)用尚處于探索階段，但計(jì)算機(jī)科學(xué)與人工智能等技術(shù)的快速發(fā)展將逐步推進(jìn)其軟件產(chǎn)品的成熟及臨床落地應(yīng)用。

近年來(lái)，球度(spherity)概念與應(yīng)用受到關(guān)注。Lee等[22]研究顯示，球度值有助于肺腺癌微乳頭亞型的預(yù)測(cè)，但有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。在2021年世界衛(wèi)生組織對(duì)肺腫瘤組織最新的分類[38]中指出，原位腺癌與非典型腺瘤樣增生均歸為腺體前驅(qū)病變而從惡性腫瘤的范疇中剔除，這將引起GGN影像、臨床及病理管理與診斷的重大變革。因此，術(shù)前利用影像學(xué)定量檢測(cè)、人工智能、影像組學(xué)等新技術(shù)精準(zhǔn)評(píng)估和判定GGN的性質(zhì)與生物學(xué)行為，以及浸潤(rùn)程度或病理亞型顯得愈發(fā)緊迫。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)姜閣閣：起草文稿，實(shí)施研究；梁媛：行政、技術(shù)和材料支持，實(shí)施研究；都麗娜：支持性貢獻(xiàn)；伍建林：醞釀和設(shè)計(jì)，對(duì)文章知識(shí)性內(nèi)容審閱及指導(dǎo)