趙建云 孫振高 曹現(xiàn)嶺 馬英杰

Kallmann綜合征(kalllmann syndrome,KS)是伴有嗅覺缺失或減退的特發(fā)性低促性腺功能減退癥。遺傳學(xué)認為，KS是由GnRH-1神經(jīng)元從鼻進入大腦的遷移，正常促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)/嗅覺系統(tǒng)發(fā)育中斷引起突變而造成的[1]。本文報道經(jīng)本院中西醫(yī)結(jié)合療法治療的1例KS不孕患者，以期為KS臨床治療提供思路。

臨床資料

患者，女，25歲，嗅覺減退，21歲月經(jīng)尚未來潮，服用西藥及中藥調(diào)理促使月經(jīng)來潮，現(xiàn)服用藥物維持月經(jīng)周期。家族史：患者外祖母、母親、大舅及小姨均有嗅覺異常，兩個弟弟均患有隱睪、無精子癥，并伴有嗅覺異常，小外甥一側(cè)睪丸偏小。B超提示子宮發(fā)育欠佳，基礎(chǔ)內(nèi)分泌：促黃體生成素(LH)1.00 IU/L，促卵泡生成素(FSH)2.68 IU/L，雌激素(E2)2.00 pg/mL，雄激素(T)<0.09 ng/mL，泌乳素12.56 ng/mL，染色體為(46，XX)。舌淡紅，舌體偏胖，苔薄白，脈沉滑。西醫(yī)診斷：(1)原發(fā)性不孕癥；(2)下丘腦性閉經(jīng)。中醫(yī)診斷：(1)不孕癥、腎虛證；(2)月經(jīng)后期。男方精液常規(guī)檢查正常。治療予以下方案調(diào)理月經(jīng)周期：(1)月經(jīng)周期第四天起予戊酸雌二醇片2 mg/d×21 d，中成藥予益精口服液1支/次，一天兩次,14 d后加服黃體酮膠丸200 mg/d×10 d；(2)月經(jīng)周期第三天起予戊酸雌二醇片1片/天×11 d，繼予雌二醇環(huán)丙孕酮片1片/天×10 d；中成藥予麒麟丸6克/次，一天三次。調(diào)理數(shù)個月經(jīng)周期后予以下方案助孕：月經(jīng)周期第四天起予肌肉注射注射用尿促性素(HMG) 75 U/d或150 U/d，中成藥予麒麟丸或右歸膠囊4粒/次，一天三次，促進卵泡生長。當(dāng)B超顯示優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm時，皮下注射醋酸曲普瑞林注射液0.1 mg、肌肉注射注射用絨促性素(hCG)8 000 U扳機，中成藥予紅花逍遙顆粒6克/次，一天三次，中藥湯劑予桃紅四物湯促進排卵，同時指導(dǎo)同房。B超顯示優(yōu)勢卵泡排出后，予黃體酮膠囊150 mg/d、中藥湯劑參芪壽胎丸方加減支持黃體功能、補腎助孕?；颊呤褂靡陨险{(diào)經(jīng)助孕方案共妊娠4次，前兩次妊娠均因胎兒唇腭裂而行引產(chǎn)，第三次妊娠為三胎妊娠，于本院住院行減胎術(shù)后，足月順產(chǎn)一女嬰?；颊哂性俅稳焉锏男枨?，建議患者行KS致病基因篩查，患者因個人原因放棄，遂按上述方案再次助孕，患者現(xiàn)已妊娠10周余，繼續(xù)隨訪。

討論

KS通常發(fā)生在青春期，可以散發(fā)，也可以家族聚集出現(xiàn)。女性發(fā)病率約為1/50 000，男性發(fā)病率約為女性的4倍[2]。除嗅覺障礙及第二性征發(fā)育不全外，男性患者還表現(xiàn)為外生殖器發(fā)育不良，如睪丸體積小，少數(shù)患者表現(xiàn)為隱睪、鏡像運動[3]。女性患者還表現(xiàn)為內(nèi)外生殖器均呈幼稚型及功能障礙，如原發(fā)性閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)。較少患者可合并唇裂、腭裂、耳聾、色盲、腎臟異常、聽力障礙、味覺障礙、魚鱗病及肥胖[4-5]等。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SH和LH水平低下，男性T水平低下，女性E2水平低下，GnRH興奮試驗垂體反應(yīng)正常[2,6]。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，MRI顯示雙側(cè)或單側(cè)嗅球和嗅束缺如或細小，嗅溝較淺或缺失，垂體體積縮??；X線顯示骨密度低于同齡人，腕關(guān)節(jié)骨骺發(fā)育遲緩且骨齡低于正常標(biāo)準(zhǔn)[6]。B超顯示性腺及生殖器發(fā)育不良。KS涉及多個遺傳基因突變[7]，遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳及X連鎖隱性遺傳，本例患者的致病基因來自其外祖母。

KS的治療西醫(yī)以激素替代療法為主。對于有生育要求的男性患者，hCG與HMG聯(lián)用可以最大程度提高生育力[8]。一項Meta分析表明，與HMG+hCG相比，GnRH在改善生精率、精子數(shù)量和妊娠率方面差異不大，但后者可以縮短治療時間，且E2相關(guān)不良反應(yīng)更少[9]。育齡期女性多因原發(fā)性不孕癥就診，西醫(yī)治療以雌孕激素序貫療法建立新的月經(jīng)周期，應(yīng)用外源性HMG促進卵泡發(fā)育，妊娠早期以孕激素支持黃體功能。中醫(yī)認為，KS屬于先天不足的范疇，腎為先天之本，故治療應(yīng)補益腎精，先調(diào)經(jīng)后助孕。本病的中醫(yī)治療結(jié)合了四期調(diào)周理論[10]，HMG促排卵期屬于陰長期，法應(yīng)滋補腎陰；扳機后排卵期屬于重陰轉(zhuǎn)陽期，法應(yīng)補腎活血；排卵后黃體期屬于陽長期，法應(yīng)補腎助陽，利于胚胎著床。

KS作為一種罕見病，其治療是一個相對漫長的過程，中西醫(yī)結(jié)合治療方法值得進一步探索。醫(yī)者需理解患者心理，鼓勵患者就診，告知患者其卵泡數(shù)目少不能完全代表生育潛能低下[11]；在多數(shù)情況下，KS通過治療可以獲得生育能力[12]，極大地增強了患者的信心。