蜂蜜解救烏頭中毒機制探析

毛敬瑄，胡福良

（1.浙江大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)2102 班，浙江 杭州 310058；2.浙江大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310058）

烏頭（Aconitum） 是一種毒性較強的中藥，在古代應(yīng)用較廣泛，在現(xiàn)代也有免疫、抗炎、鎮(zhèn)痛等臨床應(yīng)用。由于毒性較強的烏頭堿（C34H47NO11） 的存在，一旦使用不當(dāng)極易造成由烏頭堿中毒引發(fā)的神經(jīng)麻痹和心律失常等癥狀。早在千年前人類就開始用蜂蜜解救烏頭中毒， 《金匱藥略釋義》 云：“烏頭有毒，用白蜜之甘以緩之?！睍r至今日，烏頭蜂蜜煎作為古藥方在當(dāng)代仍可用于緩解晚期癌痛[1]。對于蜂蜜減輕烏頭毒性，目前沒有明確的機制與相應(yīng)的實驗研究。本文通過網(wǎng)絡(luò)平臺查找相關(guān)文獻(xiàn)，探究蜂蜜減輕烏頭毒性的可能機制。

1 烏頭堿毒性相關(guān)作用機制

烏頭堿是一類雙酯類生物堿，其分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵能產(chǎn)生較大的毒性，導(dǎo)致感覺神經(jīng)以及中樞神經(jīng)麻痹，同時其毒性可以直接作用于心肌細(xì)胞，對心臟造成巨大的損害。其中烏頭堿對心臟的損害是最常見也是最危險的情況[2]，而其對心臟損害的最常見臨床癥狀就是心律失常，這也是烏頭堿致人死亡最常見的原因。據(jù)此推測，蜂蜜中含有某種或多種化合物對烏頭堿中毒導(dǎo)致的心律失常有較好的解毒作用。

2 蜂蜜解烏頭堿毒性原因分析

2.1 蜂蜜促進(jìn)烏頭堿排出

由于蜂蜜含有大量消化酶、淀粉酶等活性成分，且含有各種有機酸，便于將胃腸中的大分子分解成小分子，因此，蜂蜜具有疏通腸道排出毒素的作用。同樣，當(dāng)烏頭堿與蜂蜜一同進(jìn)入人體消化系統(tǒng)，蜂蜜可以減少人體對烏頭堿的吸收，并快速將其排出體外。

2.2 蜂蜜中黃酮類化合物治療心律失常

2.2.1 阻止烏頭堿破壞Ca2+穩(wěn)態(tài)

心肌細(xì)胞內(nèi)正常的Ca2+濃度使細(xì)胞能正常工作，而烏頭堿會破壞細(xì)胞中Ca2+的穩(wěn)態(tài)，使中毒者出現(xiàn)心律失常的癥狀。此前實驗證明烏頭堿通過提高RyR2 使SR 與胞質(zhì)中的Ca2+濃度異常增高。在Ca2+超載條件下，SR 更傾向于自發(fā)Ca2+釋放，導(dǎo)致心律失常[3]。但是最近實驗表明烏頭堿作用后的心肌細(xì)胞Ca2+濃度并沒有太大變化，但Ca2+濃度發(fā)生劇烈震蕩，由此可以推測心律失常是由于心肌細(xì)胞中的Ca2+濃度異常震蕩，使心肌細(xì)胞異常收縮與舒張[4]。據(jù)此推測，蜂蜜能解烏頭堿的毒，其可能原因是含有某些化合物能幫助保持心肌細(xì)胞Ca2+的穩(wěn)定性。

蜂蜜中含有槲皮素、山柰酚等多種黃酮類化合物，在這些黃酮類化合物中又以槲皮素為主[5]。而天然黃酮類化合物，尤其是槲皮素和棉素，可通過對PMCA 的抑制作用調(diào)節(jié)細(xì)胞中的Ca2+濃度來維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[6]。通過蜂蜜中的槲皮素等黃酮醇類化合物可以調(diào)節(jié)被烏頭堿破壞的Ca2+穩(wěn)態(tài)，從而減輕烏頭堿中毒導(dǎo)致的心律失?，F(xiàn)象。

2.2.2 增強CX-43 的表達(dá)并減少心肌細(xì)胞凋亡

章詩偉等通過動物實驗驗證烏頭堿的毒性還能作用于CX-43 蛋白，在不改變其表達(dá)的情況下誘導(dǎo)CX-43 去磷酸化[4]。這有可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞之間通過CX-43 蛋白進(jìn)行電耦聯(lián)的狀態(tài)紊亂，成為心肌細(xì)胞烏頭堿中毒的重要過程。實驗研究[7]烏頭堿中毒對于大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)烏頭堿中毒的大鼠凋亡心肌細(xì)胞高于正常組。推測烏頭堿使得CX-43 去磷酸化，可能會導(dǎo)致心肌細(xì)胞異常凋亡。

王海華等通過大鼠實驗，發(fā)現(xiàn)蜂膠總黃酮能明顯提高CX-43 的表達(dá)，隨著總黃酮的劑量增加提升，CX-43 表達(dá)能力也一并增加。實驗中，加入蜂膠總黃酮和烏頭堿的大鼠實驗組相較于只加入烏頭堿對照組，前者凋亡的心肌細(xì)胞遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于后者[8]。也有研究表明，屬于黃酮類化合物且存在于蜂蜜中的山柰酚，也有著顯著提升CX-43 表達(dá)的能力[9]。而蜂膠總黃酮中主要成分與蜂蜜中的黃酮類化合物成分類似，能夠有效提高心肌細(xì)胞中CX-43 蛋白的表達(dá)能力。推測雖然烏頭堿的毒性使部分CX-43 蛋白去磷酸化，但總體表達(dá)提升，使烏頭堿的毒性作用降低，使心肌細(xì)胞之間狀態(tài)較為穩(wěn)定，并且能有效減少因烏頭堿中毒而凋亡的心肌細(xì)胞的數(shù)量，從而減輕心律失常癥狀。

2.2.3 黃酮類化合物加強心肌代謝

烏頭堿的毒性會作用于心肌細(xì)胞的代謝過程，使心肌細(xì)胞上ATP 轉(zhuǎn)運離子受阻，對細(xì)胞外離子主動轉(zhuǎn)運產(chǎn)生較大的影響，最終使得心肌自律性異常，產(chǎn)生心律失常的癥狀[10]。而蜂蜜中的主要黃酮類化合物成分槲皮素，近年被證明可調(diào)控Na+、K+- ATP 酶活性[11]。蜂蜜與烏頭一起入藥，可以加強心肌代謝，保護(hù)心肌ATP 的活性，讓細(xì)胞外離子主動轉(zhuǎn)運正?；?，將異常的細(xì)胞離子濃度向正常水平調(diào)節(jié)。

2.3 蜂蜜中礦物質(zhì)對細(xì)胞離子濃度異常的調(diào)節(jié)

烏頭堿毒性作用于心肌細(xì)胞會使細(xì)胞離子濃度異常。蜂蜜中含有豐富的微量礦物質(zhì)元素[12]，而蜂蜜礦物質(zhì)總量中大約1/3 為鉀元素[13]。礦物質(zhì)的攝入有助于平衡細(xì)胞離子濃度，且K+離子對于維持心肌細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)Na+與Ca2+離子濃度也有影響?？梢酝茢鄶z入蜂蜜中的礦物質(zhì)一定程度上能調(diào)節(jié)細(xì)胞離子濃度異常，維持細(xì)胞內(nèi)的正常離子濃度。

3 討論

烏頭類藥物作為藥用價值較高的中藥，因毒性較強使用受到較大的限制。通過查閱文獻(xiàn)分析烏頭堿毒理作用以及其相應(yīng)的可能存在的解毒機制，發(fā)掘蜂蜜中各種有效成分尤其是黃酮類化合物對于烏頭堿中毒所導(dǎo)致的心律失常癥狀的治療作用，為減輕烏頭類藥物的毒性提供了新的思路。通過更深入的實驗研究烏頭堿的毒理以及蜂蜜解救烏頭堿中毒的機制，進(jìn)一步促進(jìn)烏頭類藥物的現(xiàn)代化研究，以及對蜂蜜更深層次的藥物作用發(fā)掘，使其能更加科學(xué)地運用于臨床，使古代中藥方能有更廣泛、更科學(xué)的應(yīng)用。