潘奇峰

（梧州市工人醫(yī)院，廣西 梧州 543001）

盡管經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）治療的患者應(yīng)用雙重抗血小板治療，但仍有部分患者出現(xiàn)不良心血管事件。究其原因，可能是由于遺傳、細(xì)胞、臨床等多方面因素均會(huì)對(duì)抗血小板的治療效果產(chǎn)生一定影響，個(gè)體差異化，故抗血小板標(biāo)準(zhǔn)治療后，其反應(yīng)性差異與不良事件，包括血栓、出血等有著明顯的關(guān)系。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后呈現(xiàn)氯吡格雷低反應(yīng)性的患者約占20%-40%，這樣大大增加了缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。盡管新型P2Y12受體拮抗劑可在一定程度上減少缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。通過(guò)對(duì)患者血小板功能進(jìn)行檢測(cè)，可在一定程度上預(yù)測(cè)PCI術(shù)后出現(xiàn)不良心血管事件的概率[2]。血小板功能試驗(yàn)（PFT）通過(guò)目標(biāo)患者血小板聚集功能抑制反饋情況進(jìn)行綜合評(píng)估，以監(jiān)測(cè)結(jié)果為依據(jù)推測(cè)出血與血栓癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)度抑制血小板功能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；相反，血小板功能抑制不足會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，并降低出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此只有血小板功能抑制程度處于合適治療窗范圍，方可讓出血、血栓處于相對(duì)平衡狀態(tài)。但目前對(duì)于血小板功能檢測(cè)的方法雖多，但標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一，其專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)會(huì)出現(xiàn)不同的研究結(jié)論，所以根據(jù)患者在手術(shù)后的治療中，血小板檢測(cè)手段應(yīng)用的發(fā)展進(jìn)行了綜述?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 抗血小板治療反應(yīng)多樣性

患者特性存在差異，P2Y12受體抑制藥針對(duì)不同的患者個(gè)體的結(jié)果反饋也存在較大的差異，所有差異化的患者個(gè)體對(duì)同一類的抗血小板藥的所產(chǎn)生的抗血小板效果也不同，并根據(jù)診斷后對(duì)患者血小板反應(yīng)的強(qiáng)弱，血小板高反應(yīng)（HPR）和血小板低反應(yīng)（LPR）分別對(duì)應(yīng)血小板的控制情況不足與過(guò)量，經(jīng)過(guò)臨床醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HPR與缺血事件的發(fā)生有顯著關(guān)系。隨著血小板功能試驗(yàn)的逐步完善和更新，接受抗血小板治療的患者對(duì)藥物的反應(yīng)有很大不同，呈正太且持續(xù)分布。因此，抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性的概念也被提出。遺傳、細(xì)胞及臨床等相關(guān)因素與抗血小板治療反應(yīng)多樣性的發(fā)生存在一定的關(guān)系[4]。

1.1 遺傳因素

氯吡格雷活性產(chǎn)物途徑主要通過(guò)肝臟P450酶代謝所產(chǎn)生，但該酶的基因CYP2C19呈現(xiàn)高度多態(tài)性，所處不同點(diǎn)位具備數(shù)個(gè)等位基因，因此，不相同的等位基因編碼出來(lái)的CYP酶致使氯吡格雷代謝活性必然出現(xiàn)不同的結(jié)果。依據(jù)CYP2C19不同等位基因的表型可將其分為超快代謝型、正常代謝型、中位代謝型及慢代謝型四種類型。慢代謝型攜帶有2個(gè)LOF等位基因，相關(guān)研究表明，此類患者占比達(dá)到55%-76%，導(dǎo)致氯吡格雷代謝產(chǎn)生活性成分所占比例發(fā)生降低的情況，支架內(nèi)血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)概率增加了2.6-4倍[5-6]。由此表明，CYP2C19的遺傳性變異對(duì)PCI術(shù)后長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生明顯影響。

1.2 細(xì)胞因素

血小板加速更新，在肝臟產(chǎn)生抗血小板活性代謝產(chǎn)物的過(guò)程中，CYP同工酶基線水平和其他細(xì)胞內(nèi)因素對(duì)其產(chǎn)生影響，P2Y12/P2Y1旁路上調(diào)與其他不依賴甚至是其他不依托于P2Y12受體的血小板信號(hào)通路。

1.3 臨床因素

此方面因素造成的影響因素相對(duì)較多，糖尿病、體質(zhì)量指數(shù)、腎功能不全、急性冠狀動(dòng)脈綜合征都可能產(chǎn)生影響；藥物方面、治療依從性、未達(dá)用藥劑量、其他藥物等均有可能產(chǎn)生一定的影響[7]。

2 血小板功能檢測(cè)

目前臨床有較多血小板功能檢測(cè)方法，分別作用于不同的血小板激活途徑，為保證檢測(cè)結(jié)果的專業(yè)性與真實(shí)性，多以采用連續(xù)監(jiān)測(cè)的方式，再通過(guò)多種誘導(dǎo)劑達(dá)到目的。臨床方面針對(duì)血小板檢測(cè)的方式多為以下幾種；

2.1 光學(xué)比濁法

光學(xué)比濁法是常見(jiàn)的一種檢測(cè)方式，采用觀察光投射度的變化情況，依靠加入的ADP產(chǎn)生反應(yīng)，用來(lái)評(píng)測(cè)P2Y12受體抑制程度。通常以血小板最大聚集百分比作為檢測(cè)結(jié)果指標(biāo)，若聚集率超過(guò)70%則表示血小板高反應(yīng)，表示抗血小板藥物應(yīng)用效果不佳，患者存在缺血風(fēng)險(xiǎn)。此種檢測(cè)方法所需檢測(cè)費(fèi)用較低，檢測(cè)得到的結(jié)果也有一定的可信度[8]。但其檢測(cè)過(guò)程相對(duì)繁瑣、復(fù)雜，所耗費(fèi)較多的時(shí)間對(duì)樣本進(jìn)行處理，受脂血、溶血等特殊樣本的影響，可一定程度上限制了在臨床的廣泛使用。

2.2 血管舒張刺激磷蛋白檢測(cè)

P2Y12受體對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制主要依托于刺激GI信號(hào)傳導(dǎo)的方式來(lái)完成，對(duì)蛋白酶A起到抑制的效果，實(shí)現(xiàn)抑制磷蛋白VASP的磷酸化，從而減少對(duì)血管擴(kuò)張劑的刺激。

流式細(xì)胞術(shù)是以單克隆抗體定量磷酸化VASP進(jìn)行測(cè)量，通常血小板反應(yīng)性指數(shù)就是其測(cè)量結(jié)果的稱呼，目前認(rèn)為服用P2Y12受體拮抗劑后HPR的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血小板反應(yīng)性指數(shù)超過(guò)50%。因P2Y12信號(hào)通路的特異性，與光學(xué)比濁法相比，敏感性與穩(wěn)定性更好。臨床分析，通過(guò)以上檢測(cè)手段定義的氯吡格雷治療后的HRP的相關(guān)性主要在于臨床事件。但其不足之處在于操作過(guò)程較為復(fù)雜，價(jià)格相對(duì)較高，檢測(cè)時(shí)間也偏長(zhǎng)，不適合大樣本檢測(cè)。

2.3 Veri-fyNow法

Veri-fyNow檢測(cè)原理是利用纖維蛋白涂層顆粒來(lái)對(duì)血小板聚集度進(jìn)行間接測(cè)定，以血小板反應(yīng)性單位（PRU）作為檢測(cè)指標(biāo)。薈萃分析數(shù)據(jù)認(rèn)為PRU超過(guò)208是最佳截?cái)嘀怠Ｔ摲N檢測(cè)方式將全血作為標(biāo)本，因此具有重復(fù)性強(qiáng)、方便、耗時(shí)短的優(yōu)勢(shì)，其檢測(cè)結(jié)果與臨床事件均較好的相關(guān)性[9]。但目前該種檢測(cè)方式在國(guó)內(nèi)普及程度較低，且檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)昂貴。

2.4 血栓彈力圖

這種檢測(cè)方法只能檢測(cè)血小板纖維蛋白凝塊的強(qiáng)度，因此對(duì)阿司匹林和P2Y12抑制劑不高度敏感。將反應(yīng)時(shí)間、曲線最大振幅作為觀察指標(biāo)，凝血速度可以通過(guò)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了解，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的高度則可以通過(guò)曲線最大振幅進(jìn)行了解，振動(dòng)幅度與檢測(cè)目標(biāo)患者的血栓發(fā)生概率呈正相關(guān)性，檢測(cè)血樣為患者全血，不僅可以測(cè)量患者血小板功能，而且對(duì)患者纖溶系統(tǒng)功能還具有檢測(cè)能力，更有利于對(duì)患者發(fā)生出血或者血栓的產(chǎn)生提前發(fā)現(xiàn)[10]。然而，這種檢測(cè)方法的靈敏度和特異性較低，耗費(fèi)的檢測(cè)時(shí)間偏長(zhǎng)，檢測(cè)所需費(fèi)用也相對(duì)偏高。

不同血小板功能檢測(cè)方法所得到的結(jié)果存在較大的差異，有學(xué)者為了解不同檢測(cè)方式對(duì)血小板功能檢測(cè)的效果，分別用LTA、VASP以及MP進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果以上三種方式檢測(cè)結(jié)果提示HRP、LPR發(fā)生率均存在一定的差異，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果有17%的患者為HRP，而其他檢測(cè)結(jié)果則提示LRP。因不同檢測(cè)方式，所得到的檢測(cè)結(jié)果也存在一定差異，基于這種差異，故可對(duì)臨床中，通過(guò)檢測(cè)結(jié)果對(duì)其檢測(cè)方式進(jìn)行優(yōu)化，但預(yù)后不一的結(jié)論作出解釋[11]。不過(guò)在血小板功能的檢測(cè)方法中，VASP、Veri-fyNow法目前在我國(guó)普及度還不高，光學(xué)比濁法因?qū)υO(shè)備要求不高，檢測(cè)成本也低，故仍是我國(guó)目前應(yīng)用最為廣泛的檢測(cè)方式。

3 血小板功能檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化

3.1 血小板功能檢測(cè)方案設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化探討

采用多種檢查指標(biāo)加以綜合評(píng)估,并對(duì)血小板功能水平加以合理調(diào)整,更有利于獲得更好的預(yù)防與治療成果，血小板功能控制需要遵守以下原則:如果是存在血栓潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者，僅僅是單一的指數(shù)較高，則可以通過(guò)將其劑量加以調(diào)節(jié),并盡量使其他幾項(xiàng)的監(jiān)測(cè)指數(shù)控制在參考范圍中值及以下水平，才能減少血栓性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是安全有效防治的關(guān)鍵[12]。血小板功能程度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)并不是某單一指標(biāo)的降低，尤其是存在出血潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)通過(guò)綜合檢測(cè)指標(biāo)的評(píng)估，得到控制或者在可控范圍內(nèi)，臨床發(fā)現(xiàn)，不同時(shí)間下采用同一種檢測(cè)手段，11.4%-15.7%的目標(biāo)群體的檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)了不同的結(jié)果[13-14]。這表明血小板反應(yīng)性的測(cè)量值可以隨時(shí)間變化。因此，對(duì)于有高危因素的患者，需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)。

3.2 關(guān)于抗血小板藥物抵抗判斷標(biāo)準(zhǔn)的探討

目前關(guān)于抗血小板藥物抵抗還沒(méi)有統(tǒng)一閥值，可通過(guò)比較用藥前后血小板聚集功能變化，或觀察用藥后血小板聚集功能水平的最大值結(jié)果，來(lái)判斷是否有抵抗。目前普遍認(rèn)為，用藥后血小板聚集用藥率降低不足10%，則認(rèn)為無(wú)效，下降超過(guò)10%，但不足29%則認(rèn)為半有效，下將程度超過(guò)30%則認(rèn)為有效[15-16]。評(píng)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)是患者用藥后觀察血小板聚集率所處區(qū)域，高值區(qū)則認(rèn)為無(wú)效，處于中值區(qū)則認(rèn)為半有效，在低值區(qū)或以下則為有效。必要時(shí)可對(duì)治療方案或用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，以使患者獲得最大收益，對(duì)其預(yù)后進(jìn)行改善。

4 小結(jié)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后患者可通過(guò)檢測(cè)血小板功能來(lái)預(yù)測(cè)心血管事件及不良預(yù)后的發(fā)生危險(xiǎn)因素，故對(duì)于有出血傾向、高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，可檢測(cè)血小板功能，對(duì)治療方案進(jìn)行跟蹤、調(diào)整，使出血、受益處于一個(gè)均衡狀態(tài)。不過(guò)針對(duì)血小板功能的檢測(cè)目前仍然存在一定的不確定性，處于發(fā)展的階段，依靠其檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床用藥進(jìn)行指導(dǎo)、調(diào)整，選擇相應(yīng)藥物，并沒(méi)有得到任何指南的推薦，各學(xué)者對(duì)此的爭(zhēng)議也相對(duì)較多。因此只有解決此項(xiàng)問(wèn)題，不斷提高檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，避免各項(xiàng)檢測(cè)方式所得到的結(jié)果不相同；另外檢測(cè)成本也是需要控制，若檢測(cè)成本過(guò)高，將會(huì)極大限制臨床的廣泛應(yīng)用，此外還需要盡量減少體外檢測(cè)與體內(nèi)檢測(cè)活性存在較大差別的問(wèn)題，使檢測(cè)結(jié)果能真實(shí)地反映患者體內(nèi)活動(dòng)性。所以，針對(duì)血小板功能檢測(cè)方法的探索之路還需再進(jìn)一步努力，要不斷地提高專業(yè)性和準(zhǔn)確性，才能有助于檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化的建立，也是指導(dǎo)臨床治療的關(guān)鍵。