噪聲間隙聽性腦干反應研究進展

張寧 林瑩 徐飛

聽覺時間分辨率是指聽覺系統(tǒng)對連續(xù)聲音快速變化的反應能力及察覺一段刺激聲中的最短無聲間隙的能力[1，2]。聽覺系統(tǒng)對聲音時間的快速編碼能力在發(fā)聲、語音、音樂等方面非常重要[3]，此能力的下降在言語感知方面體現(xiàn)為言語識別率下降，且在噪聲環(huán)境下更明顯。在現(xiàn)實生活中，許多疾病如發(fā)展性閱讀障礙語音缺陷、自閉癥、聽神經瘤、聽神經病以及感音性聽力損失等都與聽覺時間分辨能力下降有關[4～6]。因此，在評估聽覺處理中的一系列測試中，聽覺時間分辨率測試非常重要。

噪聲間隙聽性腦干反應（gap in noise auditory brainstem response，GIN ABR）是在一段刺激聲中插入無聲間隙，通過分析其閾值、波的潛伏期及振幅等變化，檢測生物間隙感知能力的客觀測試。其刺激聲一般為寬帶噪聲，可分為第一次突發(fā)噪聲（the first noise burst, NB1）和第二次突發(fā)噪聲（the second noise burst, NB2），通過計算NB2與NB1的響應峰值幅度百分比，量化神經對無聲間隙的處理能力。NB1、NB2誘發(fā)的波可分別稱為前導標記及尾隨標記，前導標記一般由4～5個ABR峰值組成，可記為P1～P5；當不存在無聲間隙或間隙時間過短時，則記錄不到尾隨標記，反之當無聲間隙時長足夠時，可記錄到NB2引起的清晰波形，也可記為P1～P5，P1和P4的振幅分別反映來自聽覺神經和下丘神經元的強度以及同步[8，9]。

GIN ABR作為一項無創(chuàng)的聽覺時間分辨能力電生理測試，有望應用于臨床并成為評估聽覺系統(tǒng)功能的手段之一。本文通過檢索、復習國內外文獻，就噪聲間隙聽性腦干反應的原理、影響因素、臨床應用做一綜述，希望為基礎和臨床研究提供參考。

1 噪聲間隙聽性腦干反應

聽性腦干反應（ABR）為短潛伏期誘發(fā)電位，能反映中樞聽覺系統(tǒng)中不同位置神經元的同步放電。其刺激聲多為連續(xù)的短聲及短純音等，已應用于新生兒聽力篩查、聽覺傳導通路病變診斷等，是臨床上較為常用的聽覺電生理測試之一[7]。但傳統(tǒng)ABR測試結果無法在評估聽敏度的基礎上體現(xiàn)受檢者的時間分辨能力。GIN ABR檢測方法與傳統(tǒng)ABR相同，通過改變刺激聲的刺激方式，達到檢測受試者時間分辨能力的目的。

2 GIN ABR檢測的影響因素

2.1 無聲間隙的時長

尾隨標記受到無聲間隙時長的影響。當縮短無聲間隙的時長，神經對刺激的起始反應就會減弱，表現(xiàn)為波的潛伏期延長。目前潛伏期的延長機制尚不明確，但可能與神經同步的破壞和恢復有關[10]。聽神經對單個音調有反應，且在沒有其他刺激的情況下，表現(xiàn)為興奮狀態(tài)；單根聽神經纖維受神經元閾值之上的突發(fā)短音刺激后，產生一種劇烈的起始反應，在隨后的10～20 ms迅速下降且達到穩(wěn)定的放電率，當刺激聲結束時會存在瞬態(tài)偏移，此時響應率會突然下降，但會迅速恢復到自發(fā)放電率[11]。當刺激聲被無聲間隙分開時，神經元以上述方式響應NB1，如果在瞬態(tài)偏移時立即給予NB2，因為沒有靜音間隙，神經元沒有足夠的時間恢復，便無法產生對NB2的起始反應。當間隙時間短時，神經元恢復速度較慢，表現(xiàn)為尾隨標記的潛伏期延長，如果有足夠的無聲間隙時長，神經元將恢復其對第二個音調產生起始響應的能力[10]。

Burghard等[12]在研究豚鼠腦干聽覺處理早期階段的神經元表征時發(fā)現(xiàn)，通過改變無聲間隙時長與NB1時長的比率，可影響尾隨標記但不會影響前導標記，當無聲間隙與NB1時長比值小于0.5時，尾隨標記表現(xiàn)為被抑制；當比值大于0.5時，則對尾隨標記的抑制作用減弱，或尾隨標記表現(xiàn)為增強。這可能與聽覺系統(tǒng)時間序列存在皮層下分類預處理，聽覺腦干處理可啟動基于聲音時間結構的分類分離機制有關。NB1的持續(xù)時間以及無聲間隙的持續(xù)時間是分類的關鍵因素。

2.2 前導及尾隨刺激聲頻率

根據前導與尾隨刺激聲的頻率，可將GIN ABR分為通道內GIN ABR及跨通道GIN ABR。當前導與尾隨刺激聲的頻率相同或相似時，稱同一通道，當頻率有明顯差異時，則稱為跨通道。目前，有關跨通道GIN ABR的研究較少。間隙檢測的神經生理學研究表明，人類大腦在處理通道內和跨通道信息時的神經活動不同，聽覺初級皮層在通道內和跨通道的不連續(xù)檢測中起核心作用[13]。當前導和尾隨刺激聲為同一頻率時，單個區(qū)域中的神經元群體被激活，對前導和尾隨刺激做出反應；當頻率不同時，尾隨刺激的反應發(fā)生在與前導刺激不同區(qū)域的神經群體中，所以出現(xiàn)不同反應[14]。

通道內GIN ABR閾值低于跨通道GIN ABR閾值，通道內閾值約為2～3 ms，跨通道閾值則約為30 ms[15]。這是因為噪聲間隙檢測閾值與間隙前后頻譜的相似性具有較高的相關性，當兩個頻譜的相似性較高時，大腦對間隙感知較敏感。機體在進行通道內和跨通道間隙檢測這兩種任務時機制不同。通道內刺激聲的頻率重疊性較高，則可將此時的間隙檢測看成不連續(xù)的激活同一神經表征。當處于跨通道模式下，由于頻率重疊性較低，間隙檢測則需要由前導刺激的神經活動模式轉換為尾隨刺激的神經活動模式，需要更長的時間[13]。

與將前導及尾隨刺激聲都設置為4000 Hz主音相比，將前導刺激聲設置為4000 Hz主音，尾隨刺激聲設置為由主音和次音組成的雙音復合體時誘發(fā)的ABR波形更為穩(wěn)定，且Ⅴ波振幅更大，可能與次音在很大程度上克服了前向掩蔽有關，其中次音頻率為2285 Hz[16]。

3 GIN ABR的相關測試

3.1 時域間隔感知測試（gap detection test，GDT）

GIN ABR尚未廣泛應用于臨床，但目前已將時域間隔感知測試（GDT）作為檢測時間分辨率的有效工具。GDT是一種心理聲學測試，要求受檢者判斷一段連續(xù)的聲音中是否存在無聲間隙，常用的模式為讓受試者聽3段刺激聲，找出有無聲間隙的一段刺激聲，如果正確，減少無聲間隙時間，反之增加，該測試是目前應用最廣的檢測聽覺系統(tǒng)時間分辨率測試[17，18]。其操作簡單，重復性高，適合應用于臨床。刺激聲可為純音，也可為寬帶噪聲、窄帶噪聲等，測量結果受刺激聲種類的影響。健聽人GDT的閾值為3.34±1.24 ms[6]。時域間隔感知閾值可用于體現(xiàn)受檢者的時間分辨能力，閾值越低，表明受檢者的時域信息處理能力越強。

GIN ABR和時域間隔感知測試在一定程度上依賴于聽覺系統(tǒng)的相同機制，表現(xiàn)為閾值的相似性，閾值的相似性可能與聽者在檢測間隙時依賴于神經同步性，或與同步性高度相關的神經反應特征有關[15]。但不能通過GIN ABR閾值直接推斷時域間隔感知閾值，因為GIN ABR和心理物理閾值的生理機制存在很大不同，且GIN ABR閾值判斷具有主觀性。ABR起源于皮層下結構，因此這種記錄方法可能有助于監(jiān)測時間處理的早期階段[10]，在臨床中，可以將時域間隔感知和GIN ABR兩個主客觀測試相結合。

3.2 頻率跟隨反應（frequency-following response, FFR）

GIN ABR和頻率跟隨反應（FFR）都可以檢測聽覺系統(tǒng)時間編碼能力，F(xiàn)FR目前已成為檢測聽覺時域編碼能力的普遍手段，是在頭皮記錄的反映腦干水平神經元在接受刺激聲時同步活動反應的電生理測試[19]，其潛伏期在5～7 ms[20]，可能源于耳蝸核、下丘或外側丘系，目前尚無定論[21]。FFR可用來評估聽神經時間編碼的能力，并已被用于研究聽覺系統(tǒng)中的皮層下處理，提供有關語音編碼過程完整性的信息[22～24]。

語言障礙兒童在FFR評估中相對正常兒童表現(xiàn)出更長的潛伏期，這與語言障礙兒童在復雜聲音的神經編碼方面出現(xiàn)紊亂有關，F(xiàn)FR可成為評估言語障礙可靠的測試之一[22]。在健聽個體中發(fā)現(xiàn)，非線性FFR的個體差異可以反映出閾上聽力功能的細微差異，這種差異是純音測聽、傳統(tǒng)ABR等常規(guī)聽力測試等評估不了的[23]。但同ABR一樣，由于受到生理性噪聲等影響，F(xiàn)FR在臨床應用時會受到一定限制[19]。

4 GIN ABR的臨床應用

4.1 耳鳴

耳鳴是臨床常見耳科疾病之一，可造成患者學習、工作不集中，睡眠障礙等，嚴重時甚至可導致患者有自殺傾向。目前臨床上耳鳴的檢測，大多基于耳鳴音調響度匹配、評估量表等主觀測試，當受試者無法配合或主觀不愿意配合時，便較難得到可靠的測試結果，具有一定局限性。GIN ABR作為一項客觀測試，具有不受主觀意識影響的優(yōu)點。

Lowe等[25]用水楊酸鈉處理CBA/CAJ成年小鼠誘導16 kHz的耳鳴，根據小鼠水楊酸鈉處理前后GIN ABR結果，發(fā)現(xiàn)僅在16 kHz處，尾隨標記與前導標記P1比值明顯下降，即恢復率下降，說明在此頻率存在耳鳴。GIN ABR不僅可以檢測耳鳴還能確定耳鳴音調，此項測試可能可以應用到人類耳鳴的檢查當中。并且發(fā)現(xiàn)在刺激聲為70 dB時，經水楊酸鈉處理過的小鼠表現(xiàn)為前導和尾隨標記P1的潛伏期沒有改變，但P2和P4的潛伏期顯著縮短，推測可能與水楊酸鈉誘發(fā)耳鳴后聽覺腦干中的傳輸時間更快有關。

Cheng FY等[10]用背景噪聲對無聲間隙進行填充，當填充背景噪聲強度越大時，即意味著無聲間隙深度減小。通過改變無聲間隙深度，可影響尾隨標記的潛伏期，且在一定范圍內，深度越小，潛伏期越長。當耳鳴的聲音對無聲間隙進行填充時，可達到與上述實驗填充背景噪聲類似的效果，從而通過判斷波潛伏期是否延長，進行耳鳴的診斷。

綜上，未來通過對耳鳴與GIN ABR潛伏期和幅值關系的進一步研究，GIN ABR有望成為臨床耳鳴評估的客觀測試手段，將其與耳鳴主觀測試相結合，使臨床診斷耳鳴更具科學性和真實性。

4.2 年齡相關性聽力損失診斷應用

隨著年齡的增長，老年人的快速聽覺處理能力下降，即使擁有正常的聽力閾值，間隙檢測閾值也會相應提高，在日常生活中表現(xiàn)為言語識別率降低。與年齡相關的聽覺時間敏感性的惡化為老年性聾的促成因素[26]，但目前臨床上較難早期診斷發(fā)現(xiàn)年齡相關性聽力損失。

Williamson等[9]在CBA/CAJ小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，與年輕組相比，中年組在無聲間隙相同的條件下，波的潛伏期更長，幅值更低。Elizabeth等[27]在研究健聽老年人和青年人對GIN ABR的反應時發(fā)現(xiàn)，在相同的靜音間隙，且都引出第二個波的情況下，老年人波的潛伏期與青年人相似，但幅值降低，說明健聽老年人腦干水平存在檢測靜音間隙的缺陷。以上結果表明GIN ABR可作為年齡相關性聽力損失的診斷標準之一[9]。GIN ABR幅值下降閾值升高，可反映聽覺系統(tǒng)的衰老[28]。

綜上所述，GIN ABR可在無創(chuàng)條件下評估受檢者的時域信息處理能力，且與間隙感知測試在閾值方面具有一定相似性。在臨床上將其與聲導抗、純音測聽、耳聲發(fā)射等測試相結合，可對受檢者的聽閾、聽力損失程度和類型、閾上功能等方面進行全面評估，同時GIN ABR也有望成為耳鳴的客觀指標。目前國內有關GIN ABR的研究較少，將其應用到臨床仍有較多方面需要探索。