左西孟旦治療心力衰竭的研究進(jìn)展

周芷亦 虞意華

心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的最后階段，也是導(dǎo)致心血管疾病患者死亡的首因。在我國≥35歲的人群中，心力衰竭的患病率約為1.3%，總患病人數(shù)約為1,370萬，使得疾病負(fù)擔(dān)沉重。左西孟旦自2,000年首次批準(zhǔn)其用于慢性心力衰竭急性發(fā)作的正性肌力藥以維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定以來［1］，其臨床應(yīng)用適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大，包括心源性休克、應(yīng)激性心肌病、肺動(dòng)脈高壓等，但在部分領(lǐng)域該藥物應(yīng)用的合理性和規(guī)范性仍有爭議。本文將對(duì)左西孟旦的藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、應(yīng)用現(xiàn)狀、應(yīng)用前景作一綜述，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 左西孟旦的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性

1.1 藥代動(dòng)力學(xué) 靜脈給藥后左西孟旦清除迅速，在健康受試者和中、重度心力衰竭患者中均表現(xiàn)出線性動(dòng)力學(xué)，母體藥物T1/2都約1 h［2］。中度腎功能衰竭和肝損害也不會(huì)影響其藥代動(dòng)力學(xué)［3］。左西孟旦分布容積小，約97%～98%的左西孟旦與血漿白蛋白結(jié)合，只有小部分在血漿中游離。在左西孟旦的代謝過程中，小部分藥物在大腸內(nèi)通過還原-乙?；緩睫D(zhuǎn)化為代謝物OR-1855，在肝臟中轉(zhuǎn)化為活性代謝物OR-1896［2］。代謝物OR-1855和OR-1896的游離血漿濃度比左西孟旦高得多。OR-1896具有與左西孟旦相當(dāng)?shù)乃幚碜饔?，其T1/2延長至80 h，提供了持久的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)［4］。

1.2 藥效學(xué)特性 從藥效學(xué)的角度來看，左西孟旦具有三重藥理作用機(jī)制：①正性肌力作用：通過增加藥物與心肌肌鈣蛋白C間的鈣敏感性，在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的情況下獲得更大的心肌收縮力，不增加心肌耗氧量［5］；②擴(kuò)張周圍血管：激活血管平滑肌細(xì)胞K+-ATP通道的開放，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈、外周血管擴(kuò)張，改善冠脈灌注，減少后負(fù)荷；③減少自由基生成：開放包括心臟在內(nèi)的幾個(gè)器官的線粒體K+-ATP通道，減少細(xì)胞內(nèi)自由基生成，產(chǎn)生缺血再灌注損傷保護(hù)作用［6］。其他藥理作用還包括激活一氧化氮合酶，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。對(duì)腎臟循環(huán)有直接作用，誘導(dǎo)腎血管舒張，增加腎血流量。在較高劑量下，該藥物還起到磷酸二酯酶III抑制劑的作用［7］。左西孟旦最常見的不良反應(yīng)是低血壓、頭痛和房性心律失常。左西孟旦具有血管擴(kuò)張作用，其引起的低血壓風(fēng)險(xiǎn)需要在臨床應(yīng)用中高度重視。

2 左西孟旦的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 在急性心力衰竭中的應(yīng)用 大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明左西孟旦是治療急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）有效的正性肌力藥物。真實(shí)世界研究同樣表明左西孟旦的療效，ALARM-HF急性心衰全球登記注冊(cè)調(diào)查［8］顯示，與傳統(tǒng)正性肌力藥比較，左西孟旦顯著降低心衰患者住院死亡率，尤其是對(duì)急性冠脈綜合征導(dǎo)致的急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）因其兼具擴(kuò)張冠脈的作用因而獲益更大［9］。目前有20多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以確定左西孟旦在AHF的其他可能的治療益處。越來越多的心血管患者應(yīng)用β-受體阻滯劑作為冠心病和慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)用藥，左西孟旦系非腎上腺素能作用的強(qiáng)心機(jī)制使它在已經(jīng)接受β-受體阻滯劑的患者中保留了獨(dú)特的藥理作用和臨床效果。2016年歐洲專家共識(shí)提出在AHF中應(yīng)用左西孟旦可以改善心功能、血流動(dòng)力學(xué)和終末器官功能，再住院率降低，建議對(duì)于所有使用了β-受體阻滯劑和/或利尿劑后尿量不足的急性冠脈綜合征合并AHF的患者，左西孟旦應(yīng)優(yōu)先于腎上腺素能肌松藥作為一線治療［10］。

2.2 在慢性心力衰竭中的應(yīng)用 研究表明在等待移植等慢性進(jìn)展性心力衰竭患者中間歇輸注左西孟旦可以降低CHF患者住院率和B型鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP），對(duì)癥狀和生活質(zhì)量的改善也有一定益處。LION-HEART研究共納入了69例晚期CHF患者，結(jié)果表明間歇輸注左西孟旦可以降低NT-proBNP（P=0.003）和心力衰竭住院率（P=0.001）［11］。在一項(xiàng)對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄患者行置換術(shù)后輸注左西孟旦的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明左西孟旦可以縮短等容舒張時(shí)間和改善左室充盈［12］，然而該項(xiàng)研究局限性較大，需要更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

2.3 在膿毒性心肌病中的應(yīng)用 膿毒癥并發(fā)的膿毒性心肌病是一種可逆的左心室收縮功能障礙，膿毒性心肌病的發(fā)生預(yù)示著預(yù)后不佳。MENG等［13］研究旨在觀察左西孟旦對(duì)膿毒性心肌病患者心肌損傷生物標(biāo)志物和血流動(dòng)力學(xué)的影響，結(jié)果表明左西孟旦組心臟指數(shù)、左室射血分?jǐn)?shù)和左心室每搏做功指數(shù)更高，肌鈣蛋白I、BNP更低（P＜0.05）。左西孟旦改善膿毒癥患者心血管功能、縮短住院天數(shù)已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得出結(jié)論［14］。與之相反，GORDON等［15］納入了516例膿毒癥患者，以研究左西孟旦是否降低了膿毒癥患者器官功能障礙的嚴(yán)重程度，結(jié)果表明左西孟旦組患者機(jī)械通氣拔管的成功率較低（P=0.03），患室上性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)較高（P=0.04），未降低28 d死亡率。BHATTACHARJEE等［16］一項(xiàng)Meta分析表明，在膿毒癥患者中使用左西孟旦與多巴酚丁胺相比，沒有減少ICU住院時(shí)間和降低死亡率。因此，鑒于安全性、成本和藥物獲益有限的考量，《2021年膿毒癥和感染性休克管理國際指南》不推薦膿毒癥和感染性休克患者使用左西孟旦［17］。

2.4 在心源性休克中的應(yīng)用 目前缺乏心源性休克（cardiac shock，CS）左西孟旦相關(guān)的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，臨床意義存在不確定性。從小型低質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可以看出，左西孟旦通常耐受性良好，改善心功能的多項(xiàng)指標(biāo)并降低全身血管阻力，但通常導(dǎo)致低血壓、血管加壓藥的需求增加。2017年歐洲心臟病協(xié)會(huì)關(guān)于ST段抬高型急性心肌梗死患者管理指南指出對(duì)于心力衰竭和血壓正常（收縮壓＞90 mmHg），但心輸出量嚴(yán)重減少導(dǎo)致重要器官灌注對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的患者，可以考慮使用多巴酚丁胺或左西孟旦治療［18］。左西孟旦在CS中的應(yīng)用面臨潛在的困難，首先，左西孟旦是一種有效的血管擴(kuò)張藥，在血管麻痹或血管加壓藥依賴患者中可能導(dǎo)致低血壓。另一個(gè)是藥理延遲作用，在沒有負(fù)荷劑量輸注的情況下要延遲2～5 h才能增加每搏輸出量。此外，由于左西孟旦較長的半衰期，給藥后迅速逆轉(zhuǎn)血管擴(kuò)張可能需要大量血管加壓藥的應(yīng)用［19］。2021年美國心臟協(xié)會(huì)關(guān)于急性心肌梗死合并心源性休克的科學(xué)聲明指出目前有數(shù)項(xiàng)臨床研究正在評(píng)估左西孟旦等藥物在不同CS類型中的作用［20］。由于可能使低血壓導(dǎo)致心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)增加，左西孟旦對(duì)急性心肌梗死合并CS的治療益處有限。2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于慢性和急性心力衰竭的指南建議低心輸出量或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者需左西孟旦與去甲腎上腺素聯(lián)合使用以規(guī)避低血壓風(fēng)險(xiǎn)［21］。

3 左西孟旦的應(yīng)用前景

3.1 在急性心力衰竭及其相關(guān)疾病中的應(yīng)用 AHF相關(guān)的死亡率非常高。在歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭長期登記中，AHF的死亡率幾乎是CHF的4倍［22］。由于左西孟旦的多臟器保護(hù)作用和改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，已成為AHF治療中必要的部分。在臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究中，定期輸注左西孟旦對(duì)AHF患者是安全有效的，可以減少住院次數(shù)，提高生活質(zhì)量［23-24］?？紤]到不同種群存在基因差異，目前國內(nèi)有十余項(xiàng)臨床試驗(yàn)擬進(jìn)一步評(píng)估中國AHF患者應(yīng)用左西孟旦的療效。

應(yīng)激性心肌病是一種以可逆性左心室收縮功能不全為特征的AHF。傳統(tǒng)的腎上腺素受體激動(dòng)劑如多巴酚丁胺等會(huì)導(dǎo)致左室流出道梗阻，左心室泵血能力進(jìn)一步下降。SANTORO等［25］表明左西孟旦可能是治療應(yīng)激性心肌病的選擇之一，但僅限于收縮功能受損、無左心室肥厚和收縮壓為≥90 mmHg的患者。YAMAN等［26］為了探究左西孟旦治療應(yīng)激性心肌病的療效，納入了42例應(yīng)激性心肌病且左室射血分?jǐn)?shù)≤35%的患者，與安慰劑組相比，左西孟旦組左室射血分?jǐn)?shù)增加到50%所需的時(shí)間（P=0.001）、肌鈣蛋白回落至正常水平的時(shí)間（P=0.001）和住院時(shí)間（P＜0.001）均明顯縮短，是唯一推薦可應(yīng)用的正性肌力藥。盡管YAMAN等的研究中沒有報(bào)道，但輸注左西孟旦可能會(huì)增加快速性心律失常和低血壓的發(fā)生率［27］，需在臨床應(yīng)用中引起重視。目前國內(nèi)外關(guān)于左西孟旦治療應(yīng)激性心肌病的報(bào)道甚少，僅有一項(xiàng)pooled分析表明可能會(huì)減少患者的住院時(shí)間［28］，相關(guān)的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究較少，有待進(jìn)一步探究。

3.2 在肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用 左西孟旦降低PAH患者肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力指數(shù)已在臨床研究中得到證實(shí)［29］。HANSEN等［30］觀察到左西孟旦可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)右心室衰竭和減輕肺血管重構(gòu)。射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension associated with heart failure with preserved ejection fraction，PH-HFpEF）屬于第2大類PAH，在美國的患病人數(shù)超過150萬，暫無批準(zhǔn)治療PH-HFpEF的方法。一項(xiàng)II期試驗(yàn)（HELP，NCT03541603）評(píng)估了反復(fù)輸注左西孟旦在PH-HFpEF患者中的療效。與安慰劑相比，左西孟旦顯著降低了肺毛細(xì)血管楔壓，改善了6 min步行距離（P=0.0329）。左西孟旦耐受性良好，兩組不良事件的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［31］。該研究表明左西孟旦在PH-HFpEF患者休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)均產(chǎn)生顯著的急性血流動(dòng)力學(xué)改變并提高運(yùn)動(dòng)耐量。左西孟旦在PH-HFpEF領(lǐng)域應(yīng)用亦有著廣闊的前景。

左西孟旦對(duì)伴或不伴PAH的右心肌炎患者的影響尚不清楚。該領(lǐng)域缺乏結(jié)論性的隨機(jī)試驗(yàn)。大多數(shù)證據(jù)與改善第2大類PAH和隨后的右心室衰竭有關(guān)。在這種情況下，觀察到的益處可能是由于左西孟旦對(duì)右心室收縮力和肺血管擴(kuò)張的影響，或者由于左心室功能的改善和隨之而來的肺淤血減少［31-33］。關(guān)于其他類型PAH中應(yīng)用左西孟旦的數(shù)據(jù)較少。QIU等［34］一項(xiàng)Meta分析表明，輸注左西孟旦24 h對(duì)于治療右心衰是安全有效的，觀察到三尖瓣環(huán)平面收縮偏移（P=0.002）和右心室射血分?jǐn)?shù)（P=0.003）增加，收縮期肺動(dòng)脈壓力（P=0.0001）和肺血管阻力（P=0.003）降低。

3.3 在心力衰竭合并腎功能不全中的應(yīng)用 美國急性失代償性心力衰竭國家注冊(cè)研究通過觀察10萬例ADHF患者發(fā)現(xiàn)，約30%的ADHF患者伴有腎功能不全。AHF患者中心靜脈壓升高引起腎臟淤血，左西孟旦能夠降低中心靜脈壓，減輕腎靜脈壓力的增加可能也是腎臟保護(hù)作用的重要機(jī)制之一［33］。FEDELE等［32］研究表明左西孟旦對(duì)ADHF有即刻的腎臟保護(hù)作用，在增加心臟指數(shù)之前通過選擇性擴(kuò)張腎動(dòng)靜脈已改善腎臟血流。LANNEMYR等［35］研究得出左西孟旦提高腎小球?yàn)V過率的程度比多巴酚丁胺更大，可能是心腎綜合征患者的首選正性肌力藥物。

3.4 在老年心力衰竭中的應(yīng)用 老年患者存在多種心血管疾病危險(xiǎn)因素、心血管儲(chǔ)備功能下降、多病共存及多重用藥導(dǎo)致老年患者心力衰竭治療難度大。老年人骨骼肌的萎縮，包括骨骼肌纖維的分布改變和毛細(xì)血管-肌纖維比值的下降，導(dǎo)致峰值耗氧量下降，更易發(fā)生心衰［36］。朱玉果等［37］研究表明，在老年AHF患者中與單獨(dú)使用多巴酚丁胺相比，多巴酚丁胺聯(lián)合左西孟旦可以更有效降低NT-proBNP（P＜0.001）和C反應(yīng)蛋白（P＜0.001），增加左心室射血分?jǐn)?shù)（P＜0.001）。提示在老年心力衰竭患者中應(yīng)用左西孟旦可以有效改善患者心功能及炎癥狀態(tài)。隨著我國人口老齡化的加劇，左西孟旦在老年心力衰竭中的應(yīng)用將被越來越多的研究報(bào)道。

4 總結(jié)與展望

我國心力衰竭患者出院后前3個(gè)月病死率和再入院率分別達(dá)到15%和30%［38］，無論是急性起病還是慢性心衰的進(jìn)行性惡化，左西孟旦通過獨(dú)特的藥理機(jī)制作為治療嚴(yán)重失代償性心衰的一種有效的治療選擇。左西孟旦一般耐受性良好，可以改善心功能的多項(xiàng)指標(biāo)且具有腎臟保護(hù)作用，降低全身血管阻力，但通常有導(dǎo)致低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加血管加壓藥的需求。左西孟旦在心源性休克、膿毒性心肌病及老年心力衰竭等領(lǐng)域，仍需要有更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或者真實(shí)世界研究的證據(jù)支持。