智能手機(jī)應(yīng)用軟件檢測(cè)新生兒黃疸的研究進(jìn)展

駱波 張園園

新生兒黃疸是指新生兒期膽紅素代謝異常引起血清膽紅素濃度升高，導(dǎo)致皮膚、黏膜、鞏膜等黃染，是新生兒期最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一，可見(jiàn)于50%足月兒和80%早產(chǎn)兒。新生兒黃疸通常分為生理性和病理性黃疸。輕度生理性黃疸對(duì)機(jī)體可能有益，但嚴(yán)重的病理性黃疸可導(dǎo)致新生兒膽紅素腦病，造成慢性永久性腦損傷，遺留手足徐動(dòng)、聽(tīng)力喪失、腦性癱瘓和智力發(fā)育障礙等后遺癥。盡管可采用經(jīng)絡(luò)穴位按摩［1］、微生態(tài)制劑、肝酶誘導(dǎo)劑、藍(lán)光照射和外周動(dòng)靜脈同步換血［2］等方法治療新生兒黃疸，但膽紅素腦病在我國(guó)并不罕見(jiàn)。一項(xiàng)全國(guó)性多中心流行病學(xué)調(diào)查共報(bào)告膽紅素腦病348例，約占收治患兒總數(shù)的4.8%；隨訪(fǎng)223例膽紅素腦病患兒中，42.2%留有后遺癥，16.1%死亡［3］。

新生兒膽紅素腦病可防不可治，一旦發(fā)生將給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。SURESH等 ［4］根據(jù)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心公布的數(shù)據(jù)，估計(jì)每例慢性膽紅素腦病的終身花費(fèi)約90萬(wàn)美元。因此，及早篩檢出高膽紅素血癥新生兒對(duì)膽紅素腦病的防控至關(guān)重要。近年來(lái)，在大數(shù)據(jù)、云計(jì)算和人工智能技術(shù)的支撐下，智能手機(jī)應(yīng)用軟件（APP）自動(dòng)拍照檢測(cè)膽紅素值（automated image-based bilirubin，AIB）已成為現(xiàn)實(shí)。新型冠狀病毒肺炎疫情期間，MA等［5］借助“新生兒黃疸移動(dòng)監(jiān)護(hù)”APP成功實(shí)現(xiàn)了新生兒黃疸的互聯(lián)網(wǎng)遠(yuǎn)程隨訪(fǎng)，其操作簡(jiǎn)便、結(jié)果可靠、廉價(jià)無(wú)創(chuàng)，可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)新生兒黃疸變化，尤其適合出院后隨訪(fǎng)。現(xiàn)就智能手機(jī)APP檢測(cè)新生兒黃疸的研究進(jìn)展綜述如下。

1 APP簡(jiǎn)介

迄今，國(guó)際上用于檢測(cè)新生兒黃疸的智能手機(jī)APP主要有3款。2014年，美國(guó)華盛頓大學(xué)的DE GREEF等［6］率先開(kāi)發(fā)了一款名為“BiliCam”的新生兒黃疸篩查APP。該APP以標(biāo)準(zhǔn)化的方式獲取包含顏色校準(zhǔn)卡的新生兒皮膚圖像，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)將圖像數(shù)據(jù)傳輸?shù)接?jì)算機(jī)服務(wù)器，再進(jìn)行數(shù)字圖像分析，測(cè)定來(lái)自校準(zhǔn)卡以及新生兒皮膚區(qū)域的紅色、綠色和藍(lán)色像素值；收集大量新生兒樣本數(shù)據(jù)（如胎齡、日齡、像素值、TSB等），建立一種穩(wěn)健的圖像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換算法。檢測(cè)流程如下：首先，在新生兒胸骨皮膚上粘貼一張6 cm×6 cm大小的顏色校準(zhǔn)卡（一種空心正方形的改良Macbeth顏色檢查器）；然后開(kāi)啟APP，當(dāng)屏幕上顯示的紅色方塊與校準(zhǔn)卡對(duì)齊且光線(xiàn)充足時(shí)，手機(jī)攝像頭自動(dòng)捕獲圖像，分別在3個(gè)不同距離拍攝閃光和無(wú)閃光胸骨皮膚圖像6張并發(fā)送到服務(wù)器；后者根據(jù)特定算法得出TSB。該APP減少了環(huán)境光線(xiàn)的影響，檢測(cè)精度較高，但操作繁瑣，耗時(shí)較長(zhǎng)。

申田等［7］研發(fā)的“哪吒保貝-新生兒黃疸移動(dòng)監(jiān)護(hù)”APP與“BiliCam”頗有相似之處。該APP采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)大量圖像數(shù)據(jù)及其屬性（該圖像對(duì)應(yīng)新生兒的TSB）進(jìn)行分析，得到兩者之間的聯(lián)系規(guī)律，并利用此規(guī)律對(duì)新的圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，預(yù)測(cè)TSB。其中，機(jī)器學(xué)習(xí)由兩部分組成：離線(xiàn)監(jiān)督訓(xùn)練和在線(xiàn)智能檢測(cè)；離線(xiàn)訓(xùn)練包括提供訓(xùn)練圖像和其屬性，提取圖像特征，生成智能檢測(cè)算法三部分；在線(xiàn)智能檢測(cè)包括輸入待檢測(cè)圖像，提取該圖像特征，計(jì)算得到該數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的TSB。通常選取新生兒前額、面頰和胸骨3處皮膚為檢測(cè)點(diǎn)，上置專(zhuān)用比色卡，APP分別完成自動(dòng)拍照檢測(cè)AIB。該APP操作簡(jiǎn)單，耗時(shí)短，能預(yù)警黃疸風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，但無(wú)法消除環(huán)境光線(xiàn)的影響，檢測(cè)精度相對(duì)較低。

LEUNG等［8］另辟蹊徑，提出了一種利用鞏膜黃度篩查新生兒黃疸的新技術(shù)。首先拍攝新生兒眼睛的數(shù)碼照片，以尼康（Nikon）的NEF格式保存，然后使用尼康的ViewN X2軟件轉(zhuǎn)換成TIF格式，利用數(shù)學(xué)軟件Matlab對(duì)圖像進(jìn)行處理，并分析鞏膜的顏色像素值，以預(yù)測(cè)TSB水平。隨后，MARIAKAKIS等［9］推出了一款名為“BiliScreen”的智能手機(jī)APP，通過(guò)眼睛照片來(lái)評(píng)估肝臟胰腺病患的TSB。最近，OUTLAW等［10］介紹了鞏膜結(jié)膜膽紅素（scleral-conjunctival bilirubin，SCB）概念。在智能手機(jī)屏幕充當(dāng)閃光燈情況下，使用前置攝像頭拍攝閃光和無(wú)閃光配對(duì)圖像，以抵消環(huán)境光的影響，從而提高了檢測(cè)精度。該技術(shù)不依賴(lài)顏色校準(zhǔn)卡，無(wú)需接觸新生兒，不受皮膚色素的影響，但可操作性低，精度亦不及“BiliCam”。

2 AIB的準(zhǔn)確性

國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AIB估算TSB的準(zhǔn)確性不劣于TcB。黃迪等［11］研究179例胎齡（36.2±2.1）周，出生體質(zhì)量（2871±735）g的黃疸新生兒，發(fā)現(xiàn)AIB與TSB的差的絕對(duì)值（|AIB-TSB|）與TcB與TSB的差的絕對(duì)值（|TcB-TSB|）之差的均值為0.77 mg/dL（1 mg/dL=17.1 μmol/L），95% CI為0.60～0.95 mg/dL；AIB與TSB有較高的相關(guān)性（r=0.788），直線(xiàn)回歸方程為T(mén)SB=0.755AIB+3.591（r2=0.615）；Bland-Altman分析提示二者有較強(qiáng)的一致性［96.4%（238/247）的樣本落在95%的一致性區(qū)間（-4.75～5.71 mg/dL）內(nèi)］。楊波等［12］納入194例黃疸新生兒（胎齡≥35周）及早期嬰兒（日齡≤60 d）進(jìn)行前瞻性研究亦得出相似結(jié)論，全數(shù)據(jù)AIB的準(zhǔn)確性不劣于TcB（|AIB-TSB|與|TcB-TSB|差值的均值為0.77 mg/dL，95% CI為0.63～0.91 mg/dL）；AIB與TSB有較好的相關(guān)性（r=0.824）和一致性［96.5%（276/286）的樣本落在95%的一致性區(qū)間內(nèi)］。挪威的一項(xiàng)橫斷面前瞻性研究共納入日齡≤15 d足月新生兒302例，測(cè)定TSB、TcB和AIB分別為（201±75）μmol/L、（185±70）μmol/L和（203±73）μmol/L，AIB-TSB平均差值為-0.2 μmol/L；Pearson's相關(guān)性分析得出，AIB與TSB的相關(guān)系數(shù)為0.84（95% CI：0.79～0.88），AIB與TcB的相關(guān)系數(shù)為0.81（95% CI：0.76～0.85），TcB與TSB的相關(guān)系數(shù)為0.91（95% CI：0.88～0.93）；Bland-Altman圖 顯 示AIB與TSB有較強(qiáng)的一致性［96%（290/302）的樣本落在95%的一致性區(qū)間內(nèi)］；AIB預(yù)測(cè)TSB＞250 μmol/L的AUC為0.925，敏感性為100%，特異性為69%；若將臨界值設(shè)為225 μmol/L，則敏感性下降至87%，特異性提高至77%［13］。TAYLOR等［14］對(duì)530例生后（75.2±28.9）h的新生兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AIB和TSB之差（AIB-TSB）為（0.01±1.8）mg/dL，兩者的相關(guān)系數(shù)為0.91（95% CI：0.89～0.92）；同時(shí)測(cè)定其中331例新生兒的TcB，TcB-TSB的差值為（0.51±1.8）mg/dL，TcB和TSB的相關(guān)系數(shù)為0.91（95% CI：0.89～0.93）；AIB和TcB鑒別Bhutani列線(xiàn)圖高危區(qū)TSB水平新生兒的敏感性分別為84.6%和81.3%，特異性為75.1%和82.6%，AUC為0.95和0.92；鑒別TSB≥17 mg/dL新生兒的敏感性均為100%，特異性分別為76.4%和75.1%，AUC為0.99和0.95；結(jié)果表明AIB的準(zhǔn)確性甚至優(yōu)于TcB。

個(gè)別研究顯示AIB的準(zhǔn)確性稍遜于TcB。RONG等［15］共納入215例足月和晚期早產(chǎn)兒，全部數(shù)據(jù)顯示AIB（197± 51）μmol/L和TcB（194±69）μmol/L與末梢血總膽紅素值（total bilirubin，TB）（191±65）μmol/L差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Bland-Altman分析提示AIB與TB、TcB與TB有很強(qiáng)的一致性（96%、97%）；線(xiàn)性回歸分析顯示AIB與TB、TcB與TB呈正相關(guān)（r2=0.593、0.771）；AIB和TcB診斷新生兒高膽紅素血癥的AUC分別為0.743和0.893，敏感性為82%和86%，特異性為60%和82%。

3 AIB的影響因素

3.1 環(huán)境光線(xiàn) AIB估算TSB的準(zhǔn)確性易受環(huán)境光線(xiàn)的影響。黃迪等［11］分別在白天明亮的自然光環(huán)境中和夜間光照充足的熒光燈下檢測(cè)AIB，發(fā)現(xiàn)白天AIB與TSB的相關(guān)性（r=0.924）、一致性（98.4%）均明顯好于夜間（r=0.727、87.5%）。OUTLAW等［10］采用兩種SCB模型獲得37例新生兒的SCBJECI和SCBXY，Pearson's相關(guān)性分析顯示，在不扣除環(huán)境光線(xiàn)影響情況下SCBJECI和SCBXY與TSB的相關(guān)系數(shù)僅為0.38和0.56，而扣除環(huán)境光線(xiàn)影響后相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.70和0.75。有學(xué)者借助3D打印盒屏蔽環(huán)境光線(xiàn)，用“BiliScreen”進(jìn)行膽紅素篩查，結(jié)果顯示AIB與TSB的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.89，平均誤差為-0.09±2.76 mg/dL［9］。MUNKHOLM等［16］納入胎齡＞35周、日齡1～14 d的白人新生兒64例，用iPhone 6智能手機(jī)直接或裝配皮膚鏡（一種用于觀察皮膚色素的儀器，能提供恒定光源、屏蔽環(huán)境光線(xiàn)、固定攝像頭與皮膚的距離）獲取眉心皮膚圖像，比較每幅圖像的紅、綠、藍(lán)色度與TSB水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有皮膚鏡下綠、藍(lán)色度與TSB相關(guān)（r=0.59和0.48）。綜上，排除環(huán)境光線(xiàn)的干擾可提高AIB的準(zhǔn)確性。

3.2 光療 楊波等［12］用不透光圓形貼片遮蓋新生兒前胸再光療，分別測(cè)定光療前、光療停止后0 h和12～24 h遮蓋部位的AIB和TSB，分析得出光療前亞組AIB與TSB的相關(guān)性、一致性?xún)?yōu)于其他亞組，|AIB-TSB|大于其他亞組；但該研究未進(jìn)一步分析暴露部位AIB與TSB的差異及相關(guān)性。而RONG等［15］報(bào)道，無(wú)論是否接受光療，AIB與末梢血TSB的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但該研究未提供光療停止后時(shí)間及是否采用不透光貼片等重要信息。光療使皮下組織膽紅素的下降程度大于血膽紅素，據(jù)此推測(cè)，暴露部位的AIB很可能低于TSB，后續(xù)應(yīng)設(shè)計(jì)更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠桨柑剿鞴獐煂?duì)AIB的影響。

3.3 膚色（種族） 皮膚中含有的多種生色團(tuán)（如黑色素、血紅蛋白、膽紅素和β-胡蘿卜素等）能吸收可見(jiàn)光，且吸收波段具有波長(zhǎng)選擇性，故皮膚圖像屬性將受其影響。研究表明，白種人、非裔美國(guó)人、西班牙裔和亞裔美國(guó)人新生兒AIB與TSB的相關(guān)系數(shù)分別為0.92、0.90、0.91和0.88［14］；可見(jiàn)，不同膚色新生兒AIB與TSB的相關(guān)性存在差異。AUNE等［13］在數(shù)學(xué)模型中納入皮膚黑色素為參數(shù)，結(jié)果顯示，白種人新生兒AIB與TSB的相關(guān)系數(shù)（r=0.87）明顯高于非白種人（r=0.75）；但該研究中非白種人新生兒僅占20%。對(duì)于不同膚色（種族）的新生兒，采用分層非均勻的人體皮膚光譜反射模型［17］，或許能最大程度優(yōu)化圖像質(zhì)量，提高AIB的可靠性。

3.4 智能手機(jī)及其APP類(lèi)型 不同智能手機(jī)內(nèi)置攝像頭的物理參數(shù)、APP圖像處理能力和運(yùn)算法則不盡相同，AIB的準(zhǔn)確性難免受其影響。研究表明，iPhone 6手機(jī)AIB與TSB的相關(guān)性（r=0.821）和一致性（96.4%）優(yōu)于OPPO R11（r=0.766、94.5%）及華為Mate 8（r=0.769、94.5%）［11］。據(jù)現(xiàn)有研究，“BiliCam”性能優(yōu)于“ BiliScreen”，而“ BiliScreen”優(yōu)于“哪吒保貝”［9，11，14］。采用iPhone 6手機(jī)和“BiliCam”APP檢測(cè)黃疸或許更可靠。

3.5 黃疸程度 楊波等［12］按TSB水平分成≤10 mg/dL、＞10～20 mg/dL和＞20 mg/dL三亞組，研究發(fā)現(xiàn)＞10～20 mg/dL亞組AIB與TSB的相關(guān)性、一致性?xún)?yōu)于其他亞組，TSB＞20 mg/dL時(shí)|AIB-TSB|明顯大于其他亞組。黃迪等［9］研究表明，AIB預(yù)測(cè)TSB＞10 mg/dL、＞15 mg/dL、＞20 mg/dL的AUC分別是0.94、0.89、0.84，敏感性分別為93%、75%、50%，特異性分別為85%、87%、88%。可見(jiàn)，AIB最適合于中度黃疸的篩查，而這部分新生兒恰恰是重點(diǎn)監(jiān)測(cè)對(duì)象。

3.6 新生兒胎齡和日齡 RONG等［15］按胎齡將研究對(duì)象分為足月兒組148例和早產(chǎn)兒組67例，研究發(fā)現(xiàn)足月兒AIB與末梢血TB比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，二者相關(guān)性r2=0.628，而早產(chǎn)兒AIB高于末梢血TB，二者相關(guān)性r2=0.504；再按日齡＜3 d、3～7 d、＞7 d將研究對(duì)象分為3組：日齡＞7 d組AIB比末梢血TB高，另兩組AIB與末梢血TSB無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雷學(xué)維等［18］分別測(cè)定80例新生兒生后1、3、5、7 d時(shí)AIB和末梢血TSB，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。楊波等［12］分層比較早產(chǎn)兒亞組42例和足月兒亞組93例，結(jié)果顯示兩組AIB與TSB的差值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；按檢測(cè)日齡分成≤2 d、2～7 d、7～28 d和＞28 d四亞組，各32、116、93和45例，分析得出2～7 d亞組的AIB與TSB相關(guān)性、一致性略遜于其他亞組，|AIB-TSB|也大于其他亞組。綜上，新生兒胎齡、日齡對(duì)AIB的影響仍不明確，尚需進(jìn)一步大樣本研究。

3.7 檢測(cè)部位 AIB的最佳檢測(cè)部位迄今尚未見(jiàn)報(bào)道，臨床上通常選取新生兒前額、面頰和胸骨為檢測(cè)點(diǎn)。黃迪等［11］研究表明，目測(cè)最黃部位AIB與TSB的一致性略好于眉心和前胸（97.2%、94.4%、94.4%）；眉心AIB與TSB的相關(guān)性?xún)?yōu)于目測(cè)最黃部位和前胸（r=0.923、0.901、0.839）。因未結(jié)合膽紅素具有親脂性，而肩胛間區(qū)脂肪沉積較多、暴露于外界光線(xiàn)的機(jī)會(huì)較少，故有學(xué)者認(rèn)為該區(qū)是TcB的優(yōu)選檢測(cè)部位［19］；至于肩胛間區(qū)AIB的準(zhǔn)確性，尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 總結(jié)與展望

AIB盡管受多種因素的影響，但與TSB的相關(guān)性和一致性較好、差值較小，不失為新生兒黃疸篩查的一種新方法。當(dāng)今世界，智能手機(jī)普及率高，APP可操作性好；在無(wú)法及時(shí)檢測(cè)TSB和TcB情況下（如醫(yī)療資源匱乏、交通閉塞、疫情等），迫切需要依賴(lài)AIB來(lái)篩查新生兒高膽紅素血癥。AIB理想檢測(cè)條件是：扣除環(huán)境光線(xiàn)影響、iPhone系列手機(jī)、“BiliCam”APP、白種人新生兒、中度黃疸，但實(shí)際情況往往錯(cuò)綜復(fù)雜，檢測(cè)條件不盡人意。因此，APP研發(fā)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)進(jìn)一步增加樣本多樣性，控制干擾因素，完善運(yùn)算法則，以提高檢測(cè)可靠性。未來(lái)，智能手機(jī)APP檢測(cè)新生兒黃疸技術(shù)有望成為新生兒黃疸居家監(jiān)測(cè)的優(yōu)選方案。