利拉魯肽的器官保護作用及研究進展

黃俊穎，管少迪，伍虹燕，尹顥霖，羅 濤 綜述 周 軍，2 審校

1.西南醫(yī)科大學(xué) 麻醉學(xué)系（瀘州 646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科（瀘州 646000）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是由于胰島素絕對或相對缺乏的代謝紊亂性疾病，可造成腎、腦、心等器官的慢行進行性退變。目前，我國糖尿病患者已達1.14億，居世界首位?，F(xiàn)階段治療方法主要是口服降糖藥物或注射胰島素。胰高血樣素肽-1（glucagon-like petide-1，GLP-1）是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，可促進胰島素的分泌。利拉魯肽是GLP-1類似物，能發(fā)揮類似GLP-1的作用。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽在降低血糖的同時，對其他器官損傷也有保護作用，本文將對利拉魯肽的臟器保護作用及其機制與研究進展做一綜述，以供臨床參閱與借鑒。

1 腦損傷及利拉魯肽對腦損傷的保護作用

1.1 與糖尿病相關(guān)的腦損傷

賈賀[1]的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病對大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)有著進行性的損傷，如腦卒中、記憶力減退等。在糖尿病發(fā)展的過程中，海馬體自嗜相關(guān)分子如Beclin-1、LC3B、Atg9a 等表達下調(diào)，氧化應(yīng)激相關(guān)分子（IL-6、TNF-a、nNOS）表達增強，造成認知功能障礙[2-3]。有研究報告指出[4]，高血糖腦損傷可能與氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、乙酰膽堿酯酶活性紊亂、糖尿病性神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細胞凋亡、腦神經(jīng)營養(yǎng)因子損傷、邊緣-下丘腦-腎上腺-垂體軸失調(diào)等有關(guān)。

1.2 利拉魯肽對糖尿病腦損傷的保護作用

研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用獨立于血糖改善作用[5]。其主要機制是上調(diào)VEFG（促血管生長因子）和抑制氧化應(yīng)激?？寡趸瘧?yīng)激方面，利拉魯肽可激活抗氧化通道Nrf2/HO-1，減少氧化應(yīng)激衍生物，不論是術(shù)前預(yù)防性還是術(shù)后治療性的使用均有效[6-7]。另一方面，利拉魯肽可通過增加促血管生長因子VEGF的表達促進血管內(nèi)皮細胞的再生，增加腦組織微血管的密度，提高神經(jīng)功能的修復(fù)能力[8]。

1.3 非糖尿病誘因的腦損傷及利拉魯肽對其保護作用

1.3.1 認知功能障礙 Aβ淀粉樣蛋白沉積和Tau 蛋白過度磷酸化是阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）主要致病機制。而利拉魯肽可減少AD 相關(guān)的胰島素受體，改善腦部特定區(qū)域的突觸、Tau 磷酸化等病理改變[9]。鄭晨[10]發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可激活PI3k-AKt 途徑，減少乳酸脫氫酶（LDH）的釋放，降低神經(jīng)細胞內(nèi)Tau 蛋白沉積和抑制NFs的異常磷酸化，改善AD。熊慧[11]發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能通過影響MAPK信號通路中JNK與ERK的磷酸化抑制AD。

1.3.2 其他腦部疾病 利拉魯肽對腦腫瘤、癲癇等也具有治療作用。對于腦腫瘤造成的細胞牽張損害，利拉魯肽主要通過降低LDH的釋放，抑制細胞凋亡對神經(jīng)細胞進行保護[12]。除此之外，利拉魯肽可以減輕由于蛛網(wǎng)膜下腔出血造成的炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)細胞的凋亡[13]。

2 肝損傷及利拉魯肽對肝損傷的保護作用

2.1 非酒精性脂肪肝（non-alcohol fatty liver dis?ease，NAFLD）

NAFLD 是一種代謝應(yīng)激性肝損傷，與2 型糖尿病有著共同的致病機制如胰島素抵抗和代謝障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激[14]。不論是2型糖尿病還是胰島素治療2型糖尿病的過程，均可能造成NAFLD。在2型糖尿病合并NAFLD 的初期，肝細胞存在自噬現(xiàn)象，而利拉魯肽可通過AMPK-mTOR 通路加強肝細胞的自噬，減少肝細胞的脂肪變性[15]。在胰島素治療2型糖尿病的過程中會抑制GLP-1 受體的表達加重肝臟細胞的脂肪變性，而利拉魯肽能激活PPARα（核轉(zhuǎn)錄因子）調(diào)節(jié)乙酰CoA羧化酶和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶，緩解肝損傷[16]。研究還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對NAFLD 的治療與Nrf2/HO-1 通路有關(guān)[17]。與臍帶間充質(zhì)干細胞或維生素E 聯(lián)合治療效果更佳[18-19]。

2.2 其他肝臟疾病

在糖尿病合并肝硬化的患者的治療過程中，利拉魯肽合并胰島素泵進行強化治療除了可以更加有效的控制血糖水平外，還可緩解肝臟纖維化進而改善肝臟內(nèi)環(huán)境[20]。利拉魯肽還可通過P13K 通路調(diào)節(jié)HEP-G2細胞的脂質(zhì)代謝，保護肝癌患者[21]。

3 心臟損傷及利拉魯肽對心臟損傷的保護作用

多方面實驗證明，利拉魯肽對心血管系統(tǒng)有直接或間接的保護作用，如直接保護心肌細胞或通過改善機體環(huán)境間接保護心臟[22]。利拉魯肽治療的2型糖尿病患者，其心外膜脂肪和頸動脈內(nèi)膜厚度、血脂、血糖的相關(guān)指標(biāo)在治療后均明顯改善。利拉魯肽治療尤其是對肥胖的2型糖尿病患者具有顯著的心臟保護作用[23]。

3.1 心肌缺氧以及缺氧/復(fù)氧（H/R）、缺血/再灌注（I/R）

在缺氧條件下，大鼠心肌細胞由于心肌細胞內(nèi)的線粒體發(fā)生損傷，導(dǎo)致其壞死或凋亡。利拉魯肽能劑量依賴性提高心肌細胞抗氧化能力，如抑制p66shc表達、P38MAPK 磷酸化，降低ROS 生成和鈣超載等，以減少心肌細胞凋亡[24]。除了H/R，利拉魯肽對心肌細胞I/R具有與之相似的保護作用即抗氧化應(yīng)激和抑制細胞凋亡?？寡趸瘧?yīng)激方面，利拉魯肽可以阻斷TLR4/NF-κB，穩(wěn)定Na+K ATP 酶的活性，發(fā)揮抗氧化作用[25]；抑制凋亡方面，利拉魯肽能抑制IP3R-[Ca2+]c/VDAC-[Ca2+]m信號通路，減少炎性因子和凋亡相關(guān)基因表達[26]。

3.2 冠心病

糖尿病患者自身的血液粘滯度較正常人增加，容易引起血管狹窄甚至堵塞，是冠心病的高發(fā)人群?，F(xiàn)已有研究證明利拉魯肽在降低2型糖尿病患者血糖的同時，可改善心功能、免疫因子和血管微環(huán)境。利拉魯肽一方面能夠激活MAPK/ERK 減輕內(nèi)皮細胞的損傷，另一方面通過降低血糖、調(diào)節(jié)血脂代謝，改善2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化[27]。利拉魯肽治療冠心病合并2型糖尿病患者的效果與劑量呈相關(guān)性，每次應(yīng)用利拉魯肽1.2 mg 為最佳，另有實驗證明1.2 mg 或1.8 mg 的利拉魯肽均能達到2型糖尿病患者降低收縮壓的效果[28]。目前，較多研究將利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合用與冠心病合并2 型糖尿病的治療，兩者聯(lián)用能使心臟獲益更大，聯(lián)合替格瑞洛也能取得顯著的臨床療效[29-30]。

3.3 心肌梗死

當(dāng)2型糖尿病合并急性心肌梗死型冠心病患者發(fā)生心肌梗死后，在直接PCI 及常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，可以改善左心室重構(gòu)，抑制炎癥和氧化應(yīng)激，使更多的心血管獲益[31]。

4 肺損傷及利拉魯肽對肺損傷的保護作用

現(xiàn)多認為糖尿病引起肺損傷的機制主要是肺組織的纖維化和氧化應(yīng)激。在糖尿病肺組織中，活性氧和活性氮的水平都有所增高。其中活性氮通過激活機體的NO/ONOO-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，造成細胞內(nèi)生物大分子物質(zhì)發(fā)生過氧化和硝基化，誘發(fā)肺組織損害[32]。趙偉等[33]發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可能通過抑制局部肺組織RAS的活性來抑制TGF-β1的表達，保護肺組織。王杰等發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能在促進TTF-1 表達的基礎(chǔ)上，增加SP-A 的合成，減輕肺水腫和炎癥[34]。利拉魯肽也能減輕H9N2引起的急性肺損傷患者病情[35]。

5 腎損傷及利拉魯肽對腎損傷的保護作用

糖尿病腎病是糖尿病腎臟損傷的一種表現(xiàn)形式。2型糖尿病合并腎損傷的患者以糖尿病腎病為大多數(shù)。另外糖尿病患者還存在糖脂代謝紊亂，與腎病的發(fā)生密不可分。且糖尿病的病程不同，腎損傷不同，部分炎癥因子隨病程延長逐漸升高[36]。

5.1 高糖飲食

高糖可以抑制腎小管上皮細胞的活力，激活H2-K細胞的自噬。而利拉魯肽能劑量依賴性抑制自噬，劑量越大越顯著[37]；利拉魯肽對足細胞、近段小管和系膜細胞也具有同樣作用[38-39]。

5.2 糖尿病腎損傷

對高糖飲食所誘發(fā)的糖尿病，利拉魯肽可抑制局部RAS 系統(tǒng)減少腎上皮細胞凋亡[40]。利拉魯肽保護腎臟的原因可能是將血管緊張素受體1（AT-R1）/血管緊張素受體2（AT-R2）的平衡更加傾向于AT-R2[41]，也可能是通過增加腎組織FoxO1 表達起到保護作用[42]。目前認為利拉魯肽主要與抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激有關(guān)。一方面，利拉魯肽作用于腎臟的GLP-1 受體，抑制mTOR通路，減少氧化應(yīng)激[43]；另一方面，利拉魯肽可調(diào)控HSP70-TLR4軸活性，改善腎小管炎性損傷[44]。

6 小結(jié)

利拉魯肽作為GLP-1 類似物，在發(fā)揮顯著降糖作用的同時，還有著獨立于降糖作用的一系列器官保護作用。根據(jù)目前相關(guān)文獻可知，利拉魯肽的器官保護作用主要與抑制氧化應(yīng)激和改善細胞凋亡相關(guān)，具體的機制還有待進一步挖掘。相比于普通的降糖藥，利拉魯肽除惡心、嘔吐等常見的不良反應(yīng)外，無嚴重的并發(fā)癥，且大部分不良反應(yīng)無需特殊處理，停藥后即可消失。相比于其他同類藥物，利拉魯肽在長期使用的情況下產(chǎn)生更少的抗體，長期治療效果更顯著。

雖然利拉魯肽有著一系列顯著的臨床優(yōu)勢，但其上市時間不長，還需更多的臨床數(shù)據(jù)驗證其長遠效益，但相信隨著利拉魯肽在臨床上的推廣應(yīng)用，一定會有更多患者從中受益。

（利益沖突：無）