譚 瑞，李 晶，孫 偉

(重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院：1.藥劑科；2.感染科 401320)

在抗結(jié)核治療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)各種不同類(lèi)型的藥物不良反應(yīng)，其中以抗結(jié)核藥物性肝損傷最為多見(jiàn)，危害性最大，也是我國(guó)藥物性肝損傷常見(jiàn)原因之一，輕者表現(xiàn)為一過(guò)性氨基轉(zhuǎn)移酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗結(jié)核治療，從而影響結(jié)核病的治療效果[1-4]。本文分析1例抗結(jié)核藥物治療致藥物性肝損傷患者的病例，總結(jié)臨床藥師協(xié)助醫(yī)師確定抗結(jié)核藥物性肝損傷后的抗結(jié)核藥物治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，72歲，因“咳嗽伴活動(dòng)后氣促20 d”于2021年3月14日入院。入院前20 d患者因受涼出現(xiàn)咳嗽，干咳為主，咳少量白色黏液痰，不易咳出，伴活動(dòng)后氣促不適，白天氣促明顯，逐漸出現(xiàn)走平路即感氣促。入院前5 d于本院門(mén)診就診，查血常規(guī)：白細(xì)胞7.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比85.4%，C反應(yīng)蛋白89.90 mg/L；生化：清蛋白(ALB)32.07 g/L；血小板、肝腎功能、腫瘤標(biāo)記物、尿常規(guī)、大便常規(guī)未見(jiàn)異常，結(jié)核抗體陰性；肝、胰、脾、腎超聲未見(jiàn)明顯異常；胸部CT提示：右側(cè)胸腔包裹性積液伴鄰近肺組織被動(dòng)性不張，雙肺間質(zhì)性改變，散在纖維灶：硅沉著?。炕颊咂剿亟】禒顩r良好，吸煙40年，以吸葉子煙為主，每月約2斤(1 000 g)，飲酒20年，白酒每日約50 mL。曾從事“打石頭”工作30余年，大量接觸粉塵。否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。入院查體：身高162 cm，體重45 kg，體溫36.5 ℃，心率106次/分鐘，呼吸25次/分鐘，血壓146/90 mm Hg。消瘦體型，神志清楚，言語(yǔ)清晰，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。雙側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)不對(duì)稱(chēng)(右側(cè)減弱)，肋間隙正常，語(yǔ)音震顫減弱(右肺)，呼吸音清，右下肺呼吸音降低，未聞及干濕啰音，無(wú)胸膜摩擦音，余查體無(wú)殊。入院診斷：(1)右側(cè)胸腔積液待查；(2)塵肺；(3)低蛋白血癥。

入院后給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，頭孢他啶1 g靜脈滴注，每8小時(shí)1次。3月17日行CT引導(dǎo)下胸膜活檢術(shù)及右側(cè)胸腔閉式引流術(shù)，胸腔積液結(jié)核抗體陰性，胸腔積液癌胚抗原0.9 ng/mL；胸腔積液常規(guī)：?jiǎn)魏思?xì)胞百分比96.00%、白細(xì)胞1.2×109/L；胸腔積液生化：總蛋白55.00 g/L，乳酸脫氫酶252 U/L，總膽固醇1.95 mmol/L，腺苷酸脫氨酶41 U/L。胸腔積液脫落細(xì)胞檢查：查見(jiàn)胸膜間皮細(xì)胞和少量淋巴細(xì)胞，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。胸腔積液離心細(xì)胞塊檢查：查見(jiàn)較多淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和少量間皮細(xì)胞，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。胸腔積液培養(yǎng)陰性。常規(guī)病理檢查報(bào)告：(右側(cè)胸膜穿刺)慢性肉芽腫性炎，結(jié)合抗酸染色結(jié)果，符合結(jié)核性胸膜炎；抗酸染色陽(yáng)性。

患者明確診斷后于2021年3月19日以2HRZE/4HR方案抗結(jié)核，具體為異煙肼片0.3 g口服，每日1次；注射用利福平0.45 g靜脈滴注，每日1次；吡嗪酰胺片1.5 g口服，每日1次；鹽酸乙胺丁醇片0.75 g口服，每日1次。3月28日患者訴精神食欲差，無(wú)惡心、嘔吐，前日胸腔引流量200 mL。查體：體溫36.3 ℃，右肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音，雙下肢未見(jiàn)水腫。血常規(guī)： 白細(xì)胞 5.0×109/L、中性粒細(xì)胞百分比80.3%、C反應(yīng)蛋白27.23 mg/L；生化：血肌酐62 μmol/L、尿酸821 μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)320 U/L、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)602 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶113 U/L、堿性磷酸酶201 U/L、總膽紅素90.4 μmol/L、ALB 30.56 g/L；凝血功能正常?？紤]抗結(jié)核藥物所致肝損傷，立即停用所有抗結(jié)核藥物，并給予異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽靜脈滴注保肝治療。4月2日患者精神較前稍好轉(zhuǎn)，無(wú)乏力納差，前日引流量為0 mL，肝功能：ALT 238 U/L、AST 63 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶117 U/L、堿性磷酸酶158 U/L、總膽紅素54.3 μmol/L、總蛋白54.70 g/L、ALB 24.80 g/L；腎功能：肌酐55 μmol/L，尿酸178 μmol/L。4月6日患者肝功能基本恢復(fù)：ALT 92 U/L，AST 28 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶142 U/L，堿性磷酸酶119 U/L，總膽紅素20.7 μmol/L。擬再次抗結(jié)核治療，臨床藥師結(jié)合患者的病情和體重較輕特點(diǎn)，建議：(1)左氧氟沙星片0.5 g口服，每日1次；硫酸阿米卡星注射液0.4 g靜脈滴注，每日1次；乙胺丁醇片0.75 g口服，每日1次。(2)1周后復(fù)查肝、腎功能，若無(wú)異常，加入異煙肼片(0.2 g，空腹頓服，每日1次)。1周后肝功能正常再逐漸加入低劑量利福平膠囊(0.3 g，空腹頓服，每日1次)。1周后復(fù)查肝功能無(wú)異常則增加利福平劑量至0.45 g，同時(shí)停用阿米卡星。(3)可服用保肝藥物：谷胱甘肽片(0.3 g 口服，每日3次)。(4)注意營(yíng)養(yǎng)，均衡飲食，補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白，建議營(yíng)養(yǎng)科會(huì)診。4月9日患者無(wú)惡心嘔吐，無(wú)厭油納差，無(wú)咳嗽咳痰。胸部CT：右側(cè)胸腔積液明顯減少，右肺下葉條片影大致同前，其余同前。肝功能：ALT 64 U/L、AST 30 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶121 U/L、堿性磷酸酶98 U/L、總膽紅素13.3 μmol/L、ALB 29.20 g/L。4月10日患者出院，轉(zhuǎn)入社區(qū)繼續(xù)上述方案治療；1個(gè)月后門(mén)診隨訪肝、腎功能正常，已停用阿米卡星，繼續(xù)口服異煙肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星，聯(lián)合、規(guī)律抗結(jié)核治療。

2 討 論

2.1 導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物性肝損傷藥物分析

LOW等[5]通過(guò)系統(tǒng)性回顧和meta分析比較東西方國(guó)家藥物性肝損傷藥物特點(diǎn)，指出東方國(guó)家最常見(jiàn)的藥物性肝損傷藥物是抗結(jié)核類(lèi)藥物，而西方國(guó)家是抗生素；從單個(gè)藥物看東方國(guó)家導(dǎo)致藥物性肝損傷最常見(jiàn)的藥物是異煙肼-利福平-吡嗪酰胺復(fù)合制劑，西方國(guó)家則是阿莫西林克拉維酸鉀復(fù)方制劑。根據(jù)《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南(2019年版)》[6]異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇均具有肝毒性，且抗結(jié)核藥物中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺發(fā)生藥物性肝損傷的頻率較高，氟喹諾酮類(lèi)藥物發(fā)生藥物性肝損傷的頻率較低，氨基糖苷類(lèi)發(fā)生頻率極低。此外，覃紅娟等[7]指出，采用異煙肼和利福平抗結(jié)核治療時(shí)，加用吡嗪酰胺導(dǎo)致藥物性肝損傷發(fā)生率明顯升高，再次應(yīng)用含吡嗪酰胺方案則更易引起肝毒性反應(yīng)，且吡嗪酰胺的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯高于異煙肼和利福平。病例中患者還伴隨尿酸明顯升高，考慮為吡嗪酰胺所致不良反應(yīng)[8]。

根據(jù)《肺結(jié)核基層診療指南》[9]和《美國(guó)胸科協(xié)會(huì)結(jié)核治療指南》[10]，對(duì)于初治活動(dòng)性肺結(jié)核通常選用2HRZE/4HR方案，即強(qiáng)化期：異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺每日1次，共2個(gè)月；鞏固期：異煙肼、利福平每日1次，共4個(gè)月。其中，按體重計(jì)算，異煙肼的劑量為4～6 mg/kg，每日給藥方案最大劑量不超過(guò)0.3 g；吡嗪酰胺的劑量為20～30 mg/kg；而病例中患者體重較輕，體重僅45 kg，常規(guī)劑量異煙肼0.3 g、吡嗪酰胺1.5 g均超過(guò)了按患者體重計(jì)算的最大日劑量。

所以，吡嗪酰胺較異煙肼和利福平肝損傷發(fā)生率更高，而患者原抗結(jié)核治療方案中異煙肼和吡嗪酰胺均超量；故再次啟動(dòng)抗結(jié)核治療，臨床藥師建議避免選擇吡嗪酰胺，同時(shí)根據(jù)患者體重計(jì)算，減少異煙肼的單次給藥劑量。

2.2 肝功能恢復(fù)后下一步抗結(jié)核治療方案的制訂

患者肝功能基本恢復(fù)后需制訂下一步且抗結(jié)核治療方案。查詢(xún)指南和國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后如何應(yīng)用抗結(jié)核藥物均無(wú)統(tǒng)一的規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)，而《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南》[6]建議：根據(jù)患者的肝損傷程度、有無(wú)肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素和結(jié)核病嚴(yán)重程度等進(jìn)行綜合判斷，對(duì)于僅表現(xiàn)為單純ALT升高的肝損傷患者，待ALT降至低于3倍正常值上限時(shí)，可加用鏈霉素或阿米卡星、異煙肼和乙胺丁醇，每周復(fù)查肝功能，若肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加用利福平或利福噴丁，視其基礎(chǔ)肝臟情況等考慮是否加用吡嗪酰胺；對(duì)于ALT升高伴有總膽紅素升高或黃疸等癥狀的患者，待ALT降至低于3倍正常值上限及總膽紅素低于2倍正常值上限，可加用鏈霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹諾酮類(lèi)藥物，若肝功能進(jìn)一步恢復(fù)則加用異煙肼，待肝功能恢復(fù)正常后，視其結(jié)核病嚴(yán)重程度及基礎(chǔ)肝臟情況等考慮是否加用利福噴丁或吡嗪酰胺。

SONI等[11]通過(guò)meta分析，比較了3種再次抗結(jié)核方案對(duì)于已發(fā)生結(jié)核性藥物肝損傷患者發(fā)生再次肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，得出Sequential方案(1個(gè)藥物全劑量再逐個(gè)加入其他藥物)、Incremental方案(1個(gè)藥物從低劑量開(kāi)始逐漸加量至正常劑量后，其他藥物依次逐漸增加劑量)比Concomitant方案(一次性全劑量給藥方式)發(fā)生再次肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)低，且第1個(gè)加入的藥物無(wú)論是利福平還是異煙肼發(fā)生再次肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)專(zhuān)家認(rèn)為應(yīng)當(dāng)按照逐步增加藥物種類(lèi)的方法對(duì)患者進(jìn)行治療[10]，但英國(guó)胸科協(xié)會(huì)認(rèn)為可按照逐步增加藥物劑量和藥物種類(lèi)的方法對(duì)患者進(jìn)行治療[12]。而 ZUBERI等[13]比較了這兩種方案，發(fā)現(xiàn)其再次發(fā)生藥物性肝損傷的概率是無(wú)差異的，但美國(guó)指南的方式更簡(jiǎn)單，操作性更強(qiáng)，同時(shí)提出年齡與結(jié)核性藥物肝損傷呈正相關(guān)，BMI和ALB與肝損傷呈負(fù)相關(guān)。國(guó)內(nèi)楊伏萍等[14]認(rèn)為，抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)肝損傷患者肝功恢復(fù)后進(jìn)行抗結(jié)核治療時(shí)，使用不包含吡嗪酰胺，且異煙肼、利福平逐步增加劑量和種類(lèi)的方式對(duì)患者進(jìn)行治療能夠明顯降低患者的肝損傷再發(fā)率，取得更好的治療效果。田濤等[15]發(fā)現(xiàn)含有吡嗪酰胺的再次抗結(jié)核方案容易導(dǎo)致再次肝損傷發(fā)生，與楊伏萍等[14]研究結(jié)果一致。此外，他認(rèn)為采用不含有吡嗪酰胺，且逐步提高異煙肼、利福平給藥劑量的治療方案，能夠明顯降低再次肝損傷的發(fā)生率。

基于以上文獻(xiàn)研究，結(jié)合該患者高危因素，考慮其再次啟動(dòng)抗結(jié)核治療發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高，故臨床藥師建議：(1)左氧氟沙星片0.5 g口服，每日1次；硫酸阿米卡星注射液0.4 g靜脈滴注，每日1次；乙胺丁醇片0.75 g口服，每日1次。(2)1周后復(fù)查肝、腎功能，若無(wú)異常，加入異煙肼片(0.2 g，空腹頓服，每日1次)。1周后肝功能正常再逐漸加入低劑量利福平膠囊(0.3 g，空腹頓服，每日1次)。1周后復(fù)查肝功能無(wú)異常則增加利福平劑量至0.45 g，同時(shí)停用阿米卡星。

2.3 患者再次抗結(jié)核治療用藥安全性評(píng)估

抗結(jié)核藥物性肝損傷是抗結(jié)核治療過(guò)程中最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，患者老年男性，BMI為17.15 kg/m2，消瘦，ALB低，營(yíng)養(yǎng)狀況差，診斷結(jié)核性胸膜炎，按HRZE方案抗結(jié)核藥物治療9 d后出現(xiàn)食欲減退，肝功能異常。根據(jù)《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南(2019版》[6]，診斷：藥物性肝損傷，混合型，急性，RUCAM 9分(極可能)，嚴(yán)重程度3級(jí)。停用抗結(jié)核藥物后肝功能指標(biāo)逐漸恢復(fù)，欲再次啟動(dòng)抗結(jié)核治療方案。

思考患者再次抗結(jié)核治療是否會(huì)發(fā)生肝損傷。根據(jù)指南[6]，世界不同地區(qū)抗結(jié)核藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素不同，但老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、營(yíng)養(yǎng)不良和人類(lèi)免疫缺陷病毒感染等是其共同的危險(xiǎn)因素。JIANG等[16]在一篇納入4 652例中國(guó)人群的關(guān)于抗結(jié)核藥肝損傷發(fā)病率和高危因素的研究中指出，年齡、基線ALT、血紅蛋白及乙型肝炎病毒表面抗原陽(yáng)性是發(fā)生結(jié)核性藥物肝損傷的危險(xiǎn)因素。李永紅等[17]也指出：貧血、乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者、合并其他肝病史、嗜酒、營(yíng)養(yǎng)不良、結(jié)核病復(fù)治、心力衰竭、糖尿病是我國(guó)人群使用抗結(jié)核藥致肝損傷的危險(xiǎn)因素，而對(duì)于有高危因素的患者予以保肝藥能明顯降低抗結(jié)核藥致肝損傷的發(fā)生率。

臨床藥師對(duì)該患者再次抗結(jié)核治療發(fā)生肝損傷的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，除去遺傳學(xué)因素，發(fā)生藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素包括：高齡、體重輕、嗜酒(飲酒史20年，白酒每日約50 mL)、營(yíng)養(yǎng)不良。因此，臨床藥師給出以下建議：(1)可服用保肝藥物谷胱甘肽片，每次0.3 g，每日3次。(2)注意營(yíng)養(yǎng)，均衡飲食，補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白，建議營(yíng)養(yǎng)科會(huì)診。

綜上所述，該患者是1例診斷結(jié)核性胸膜炎在HRZE抗結(jié)核治療過(guò)程中出現(xiàn)抗結(jié)核藥物性肝損傷的老年男性，且有長(zhǎng)期吸煙、飲酒史，營(yíng)養(yǎng)狀況差，藥師在治療過(guò)程中協(xié)助醫(yī)生制訂肝功能恢復(fù)后再次抗結(jié)核治療的方案(選擇適宜的藥物，各類(lèi)抗結(jié)核藥物啟動(dòng)時(shí)機(jī)、順序及各類(lèi)結(jié)核藥的劑量確定)，并在治療過(guò)程中對(duì)用藥的安全性進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，保證患者在治療期間藥物治療的有效性及安全性。由于目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于肝功能恢復(fù)中和恢復(fù)后如何應(yīng)用抗結(jié)核藥物均無(wú)統(tǒng)一的規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)，這就要求臨床藥師要根據(jù)患者的病理生理情況，充分查閱相關(guān)文獻(xiàn)，協(xié)助醫(yī)生選擇更恰當(dāng)?shù)乃幬?，并通過(guò)合理的再次抗結(jié)核治療啟動(dòng)方案，在保證患者用藥安全性的同時(shí)，提高抗結(jié)核治療效果。