黃楷壯

中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東省珠海市 519000

【提要】 呼吸暫停可引起交感神經(jīng)活性增加、激素水平變化、水鈉潴留、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、胸膜腔內(nèi)壓力的變化和睡眠結(jié)構(gòu)的改變等病理生理改變，最終導(dǎo)致血壓升高。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)與非杓型血壓、頑固性高血壓等高血壓表型關(guān)系密切，而高血壓合并OSA患者的治療是一個(gè)綜合干預(yù)與管理的過(guò)程。本文就高血壓合并OSA的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、不同表型和治療管理等的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

隨著高血壓患病人群的不斷擴(kuò)大、高血壓研究的不斷進(jìn)步，高血壓的預(yù)防和控制備受臨床工作者的重視。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的發(fā)病率較高，影響著15%～24%的成年人[1]。研究表明，OSA與高血壓的發(fā)病和死亡均獨(dú)立相關(guān)[2]。在歐洲心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的高血壓診治指南中，OSA已被列為高血壓的病因之一[3-4]。本文就高血壓合并OSA的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、不同表型和治療管理等的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨為臨床診治提供參考。

1 高血壓合并OSA的流行病學(xué)

高血壓合并OSA非常普遍，OSA患者的高血壓患病率達(dá)到30%～70%，30%～80%的高血壓患者患有OSA[5]，頑固性高血壓患者的OSA患病率甚至超過(guò)80%[6]。無(wú)論是橫斷面研究還是前瞻性研究結(jié)果均顯示，高血壓與OSA的關(guān)系十分密切。

1.1 橫斷面研究 Nieto等[7]對(duì)6 132名居住在社區(qū)的≥40歲成年人就睡眠呼吸暫停與高血壓之間的關(guān)系進(jìn)行橫斷面研究，研究采用多元分析方法，比較了最高呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)組成年人(AHI≥30次/h)和最低呼吸暫停低通氣指數(shù)組成年人(AHI<1.5次/h)罹患高血壓的情況，發(fā)現(xiàn)前者罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是后者的1.3倍。加拿大圣邁克爾醫(yī)院睡眠中心的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，在2 677名成年人中，AHI>50次/h的OSA患者的高血壓患病率達(dá)53.6%[8]。

1.2 前瞻性研究 一項(xiàng)進(jìn)行了4年隨訪的針對(duì)美國(guó)威斯康星州30～60歲政府雇員的前瞻性研究結(jié)果顯示，AHI≥15次/h的OSA受試者與無(wú)OSA的受試者相比，其發(fā)生高血壓的概率增加了3.2倍[9]。Hu等[10]對(duì)73 231名女護(hù)士進(jìn)行了8年隨訪，以習(xí)慣性打鼾作為睡眠呼吸紊亂的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)習(xí)慣性打鼾者的新發(fā)高血壓風(fēng)險(xiǎn)值為1.55。

2 OSA相關(guān)高血壓的病理生理學(xué)

OSA患者在睡眠中反復(fù)出現(xiàn)與上氣道塌陷有關(guān)的呼吸暫停/低通氣，進(jìn)而引起夜間低氧和高碳酸血癥，導(dǎo)致血壓升高和心血管事件的發(fā)生[11]。目前關(guān)于OSA相關(guān)高血壓的可能發(fā)病機(jī)制包括自主神經(jīng)功能的改變、激素水平變化、水鈉潴留、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、胸腔內(nèi)壓力的變化和睡眠結(jié)構(gòu)的改變等。

2.1 交感神經(jīng)活性增加 OSA患者間歇性低氧、微覺醒激活交感神經(jīng)活性，使腎素、血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺等物質(zhì)釋放增加，從而增加心輸出量和引起周圍血管收縮，促使血壓升高[12]。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，患者在睡眠期間發(fā)生OSA事件時(shí)出現(xiàn)血壓和心率的波動(dòng)與其交感神經(jīng)活性的間歇性波動(dòng)相關(guān)聯(lián)。

2.2 激素水平變化和水鈉潴留 OSA患者腎交感神經(jīng)被激活，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起上述激素分泌增多。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被認(rèn)為是介導(dǎo)高血壓發(fā)生的重要因素，可通過(guò)血管收縮和水鈉潴留引起血壓升高。此外，醛固酮可改變血管內(nèi)皮的完整性，增加細(xì)胞旁通透性，在機(jī)體醛固酮增多時(shí)，其上氣道平滑肌細(xì)胞膜上的醛固酮受體可導(dǎo)致咽部水腫，加重OSA[14]。

2.3 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng) OSA患者夜間發(fā)生間歇性低氧和反復(fù)再氧合，會(huì)促進(jìn)氧自由基的產(chǎn)生，激活全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮素-1生成增加，一氧化氮生成減少，最終損害內(nèi)皮功能，導(dǎo)致動(dòng)脈外周阻力增加，血壓隨之升高[15]。 Kato等[16]通過(guò)評(píng)估OSA患者輸注血管擴(kuò)張劑后動(dòng)脈的血流反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，OSA患者內(nèi)皮功能發(fā)生障礙。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙在OSA患者高血壓和血管并發(fā)癥的發(fā)病中均起著關(guān)鍵作用。

2.4 胸膜腔內(nèi)壓變化相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制 OSA患者發(fā)生上氣道阻塞時(shí)會(huì)產(chǎn)生一系列不良的血流動(dòng)力學(xué)變化，OSA事件發(fā)生的直接機(jī)械效應(yīng)使其胸腔內(nèi)負(fù)壓驟增，一些患者的胸膜腔內(nèi)壓甚至可低至-60 mmHg，會(huì)顯著增加患者房室壁張力和心肌耗氧量，使室間隔偏移，左右心室前后負(fù)荷增加，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[17]。

2.5 睡眠結(jié)構(gòu)的改變 睡眠結(jié)構(gòu)的改變可以影響機(jī)體的心血管系統(tǒng)功能。人體在快速眼動(dòng)睡眠期，由膽堿能所介導(dǎo)的對(duì)舌下神經(jīng)的抑制會(huì)導(dǎo)致頦舌肌張力的減少，顯著增加上氣道塌陷的傾向，導(dǎo)致OSA病情加重[18]。此外，OSA患者的睡眠不足也與其內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈硬化有關(guān)，而后者可引發(fā)和加速高血壓的發(fā)生[15]。

3 OSA和高血壓表型的關(guān)系

大量流行病學(xué)資料表明，OSA患者存在特殊的高血壓類型，常見的有非杓型血壓、血壓變異性和頑固性高血壓。

3.1 OSA和非杓型血壓 人體正常晝夜血壓節(jié)律呈“杓型”，健康人的夜間血壓較日間血壓低，夜間血壓下降小于日間血壓值的10%稱為“非杓型”。夜間血壓高于白天血壓值則稱為“反杓型”，即夜間高血壓。夜間高血壓患者常出現(xiàn)嚴(yán)重的靶器官損害，發(fā)生中風(fēng)、心力衰竭等的風(fēng)險(xiǎn)更高[19]。與非OSA者相比，OSA患者明顯缺少杓型血壓的晝夜節(jié)律。Loredo等[20]報(bào)告，在未經(jīng)治療的輕度至重度OSA患者中，84%的患者表現(xiàn)為非杓型血壓。

3.2 OSA和血壓變異性 人體血壓是隨著時(shí)間的推移而發(fā)生持續(xù)性變化的，這也是心血管系統(tǒng)對(duì)外界因素反饋的結(jié)果。不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)測(cè)量得的血壓值在既往相同時(shí)間間隔內(nèi)的波動(dòng)，我們稱之為血壓變異性[21]。血壓變異性與高血壓患者的靶器官損害密切相關(guān)，并且是患者心血管事件、病死率的重要預(yù)測(cè)因子[19-21]。OSA可以增加高血壓患者的夜間血壓變異性[22]。

3.3 OSA與頑固性高血壓 與非頑固性高血壓患者相比，頑固性高血壓患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，而OSA是頑固性高血壓的重要致病因子。針對(duì)OSA的治療可以改善頑固性高血壓患者的OSA癥狀和血壓控制狀況。Martínez-García等[23]報(bào)告，隨機(jī)接受持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療的OSA患者，其24 h平均血壓和舒張壓均能得到很好的控制。薈萃分析表明，對(duì)頑固性高血壓合并OSA患者進(jìn)行CPAP治療，能讓其在血壓下降方面獲益[24]。

4 高血壓合并OSA患者的管理

4.1 生活方式干預(yù) 研究表明，對(duì)高血壓患者的生活方式進(jìn)行干預(yù)對(duì)其血壓控制會(huì)產(chǎn)生積極的影響，但有關(guān)生活方式干預(yù)對(duì)OSA患者血壓影響的研究較少，大多數(shù)的研究集中于生活方式干預(yù)對(duì)OSA嚴(yán)重程度的影響。Maki-Nunes等[25]報(bào)告，OSA合并代謝綜合征患者在飲食調(diào)節(jié)和運(yùn)動(dòng)3個(gè)月后體重減輕，OSA的嚴(yán)重程度和血壓水平也會(huì)得到明顯改善。Chirinos等[26]報(bào)告，減重結(jié)合CPAP治療能更有效地降低高血壓合并OSA患者的收縮壓。

4.2 藥物治療 Kraiczi等[27]比較了5種常用降壓藥物(阿替洛爾、氨氯地平、依那普利、氫氯噻嗪、氯沙坦)對(duì)高血壓合并OSA患者血壓的影響，發(fā)現(xiàn)這些藥物對(duì)患者日間血壓的控制效果相似，阿替洛爾降低患者夜間血壓的效果較好，但所有藥物對(duì)OSA的嚴(yán)重程度均無(wú)改善作用。最近，Gaddam等[28]評(píng)估了水鈉潴留對(duì)頑固性高血壓患者OSA嚴(yán)重程度的影響，發(fā)現(xiàn)12例頑固性高血壓患者在服用安體舒通8周后血壓顯著降低，OSA嚴(yán)重程度也顯著降低。Kasai等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在強(qiáng)化利尿治療后，高血壓合并OSA患者的OSA嚴(yán)重程度稍有降低，且患者夜間下肢水腫的減輕與AHI的下降相關(guān)，夜間下肢水腫與頸圍發(fā)生同步變化，提示睡眠平躺時(shí)體液從下肢到頸部的重分布會(huì)加重患者OSA的嚴(yán)重程度。最近的一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與清晨給藥相比，夜間給藥治療高血壓合并OSA患者可使夜間收縮壓和舒張壓進(jìn)一步降低[30]。這提示夜間服用降壓藥物治療對(duì)經(jīng)常出現(xiàn)夜間高血壓的OSA患者可能是一個(gè)更好的選擇。由于藥物治療高血壓合并OSA患者的隨機(jī)對(duì)照研究較少，樣本量也相對(duì)不大，因此目前尚沒有最佳降壓治療方案的確切結(jié)論。

4.3 CPAP CPAP是OSA患者的一線治療方法，對(duì)于具有良好依從性的OSA患者，CPAP幾乎可以消除其所有呼吸暫停事件[30]。一些研究結(jié)果顯示，在睡眠期間使用CPAP治療可有效地降低OSA患者的血壓水平，但另一些研究卻得到相反的陰性結(jié)果[31-33]。之所以出現(xiàn)這種情況，一方面可能是因一些研究中的OSA患者并非都患有高血壓，另一方面可能是因?yàn)槭茉囌叩腃PAP治療依從性不佳，這些因素均會(huì)削弱CPAP對(duì)OSA患者血壓的影響。CPAP對(duì)頑固性高血壓合并OSA患者血壓的改善效果最為顯著，幾乎在所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，CPAP治療后患者的血壓顯著降低[23-24]。

5 小 結(jié)

隨著研究的不斷深入，高血壓合并OSA患者越來(lái)越受到重視。OSA在高血壓患者中是一種普遍存在的疾病，特別是在頑固性高血壓患者中。OSA與高血壓的這種密切的聯(lián)系是由多種病理生理機(jī)制介導(dǎo)的，對(duì)于療效不佳的高血壓患者應(yīng)積極進(jìn)行OSA篩查。對(duì)OSA合并高血壓患者需采用綜合的方法進(jìn)行管理，以便能最大程度地使血壓達(dá)到目標(biāo)控制水平并減輕OSA的不良影響。