妊娠合并腹水疾病的分類及診治

屈 兵 陳 嬌 李雪瑤 丁錦麗 覃曉琳 張賽男 吳庚香 楊 菁

武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心/湖北省生殖技術(shù)與胚胎發(fā)育輔助臨床研究中心湖北 武漢 430060

妊娠合并腹水在臨床常見，但腹水成因復(fù)雜，尤其是部分患者腹水源自惡性腫瘤，其腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀容易被認(rèn)為是正常的妊娠癥狀，增加了該類疾病的診治難度。因此，妊娠合并腹水患者的診斷與治療思路顯得十分重要。本文就妊娠期常見腹水的病因、鑒別及診治要點(diǎn)作一綜述。

1 母體因素

1.1 卵巢過度刺激綜合征相關(guān)性腹水卵巢過度刺 激 綜 合 征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是臨床輔助生殖常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率為1%～5%，包含醫(yī)源性O(shè)HSS和自發(fā)性O(shè)HSS（sOHSS），二者病理生理相似，包括大量卵泡募集和生長(zhǎng)、人絨毛膜促性腺激素（HCG）引起廣泛黃體化，以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的過度分泌。

美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)2016年中重度OHSS預(yù)防及治療指南指出OHSS可能與多囊卵巢綜合征（PCOS）、高雌二醇（E2）峰值、卵泡發(fā)育及獲卵數(shù)量較多 有關(guān)［1］。sOHSS與PCOS、促卵泡 生長(zhǎng)激 素（FSH）受體變異相關(guān)，亦可能與異常妊娠、多胎妊娠等高危因素相關(guān)［2］。遲發(fā)性O(shè)HSS發(fā)生在人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射后12～17 d，96.7%的病例發(fā)生于妊娠周期；而多胎妊娠中，HCG水平較高，OHSS可能變得嚴(yán)重。sOHSS通常發(fā)生于妊娠第2～3月，并在妊娠12周末期達(dá)到頂峰。

OHSS發(fā)病機(jī)制尚未闡明。目前，OHSS被認(rèn)為是血管內(nèi)皮對(duì)血漿中濃度異常增高的甾體類性激素的全身性無菌性炎癥反應(yīng)，伴有全身內(nèi)皮損傷和明顯的血管通透性。其核心機(jī)制是在受體對(duì)FSH和/或HCG的刺激作用敏感性增加的情況下，卵巢不成比例地過度釋放VEGF等多種血管活性介質(zhì)，VEGF受體失衡，激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，液體自血管內(nèi)滲出增多，有效循環(huán)血容量減少，導(dǎo)致富含蛋白質(zhì)的的液體進(jìn)入第三間隙，形成大量腹水。數(shù)據(jù)表明OHSS患者血漿、卵泡液和腹水中可檢測(cè)到高濃度白細(xì)胞介素（IL-1、IL-2、IL-6、IL-8）及腫瘤壞死因子（TNF-α，TNF-β）等。

妊娠狀態(tài)可加重OHSS?；颊呷焉锖笞甜B(yǎng)細(xì)胞持續(xù)分泌HCG，進(jìn)一步水鈉潴留，加重腹水。隨著低蛋白血癥進(jìn)一步加重，血管內(nèi)富含蛋白液進(jìn)一步滲出，血液呈高凝狀態(tài)，易形成血栓，危及生命。妊娠合并腹水會(huì)形成腹腔內(nèi)高壓（intra-abdominal hypertension，IAH），IAH破壞子宮及腎臟血流量，對(duì)妊娠造成不良影響。在分析妊娠不良結(jié)局和IAH與OHSS的嚴(yán)重程度相關(guān)性時(shí)，發(fā)現(xiàn)了其呈正相關(guān)（r=0.726，P＜0.001）［3］。

積極預(yù)防及有效治療是妊娠合并OHSS/sOHSS患者的重要處理措施。輕中度無需特殊處理，可于門診定期隨訪。中重度患者病情進(jìn)展迅速，需充分?jǐn)U容、及時(shí)抗凝治療，必要時(shí)行經(jīng)腹穿刺引流術(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道妊娠合并中重度OHSS/sOHSS患者腹腔穿刺術(shù)后，血細(xì)胞比容和增多的白細(xì)胞明顯減少，腎血流量顯著改善，子宮灌注明顯增加，改善妊娠結(jié)局［4］。經(jīng)腹部穿刺引流較經(jīng)陰道手術(shù)操作方便，感染風(fēng)險(xiǎn)小，患者更易接受?？梢罁?jù)病情每3～5 d穿刺引流1次，亦可留置穿刺管持續(xù)引流。

1.2 妊娠期高血壓疾病合并腹水 妊娠期高血壓疾病是妊娠期女性最常見的并發(fā)癥，而腹水則是重度妊娠期高血壓疾病常見臨床表現(xiàn)之一，發(fā)生率為5%～20%［5］，常伴有明顯的肝腎功能損傷。重度妊娠期高血壓疾病患者肝臟毛細(xì)血管靜水壓升高，門脈壓力與腹腔流體靜水壓增大，可產(chǎn)生大量的腹水；如果合并腎損傷，腎小球動(dòng)脈狹窄、濾過率降低，排出大量蛋白尿，形成低蛋白性腹水。

若妊娠期高血壓疾病患者并發(fā)大量腹水，病情發(fā)展迅猛，一旦未及時(shí)處理或處理不當(dāng)，病情往往難以控制甚至不可逆轉(zhuǎn)，嚴(yán)重危及母嬰生命安全。

因此，對(duì)妊娠期高血壓疾病合并腹水患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，控制血壓，解痙鎮(zhèn)靜，糾正低蛋白血癥，可積極應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療促使胎兒的肺成熟。若母嬰健康狀況穩(wěn)定，可盡量延長(zhǎng)孕周至34周；若病情在妊娠期未能控制，應(yīng)立即終止妊娠，主要通過剖宮產(chǎn)手術(shù)終止妊娠［6］；妊娠終止后，患者病情可得到有效緩解。

1.3 門脈高壓性腹水（肝性腹水）妊娠早期肝性腹水少見，多發(fā)生于妊娠晚期。其主要表現(xiàn)為妊娠晚期突發(fā)性腹水及凝血功能障礙。妊娠期患者肝功能異常、蛋白合成減少、血漿低蛋白、滲透壓降低，形成腹水。此外，妊娠期患者胎盤液體分流，肝血流量下降，若肝細(xì)胞缺血缺氧失代償性改變，易誘發(fā)潛伏體內(nèi)的慢性肝病急性發(fā)作，肝內(nèi)靜脈血流受阻，門脈系統(tǒng)壓力急劇增高，毛細(xì)血管床濾過壓增加，促使液體滲漏入腹腔，可致大量腹水。

妊娠期肝性腹水既可見于慢性硬化性肝病，如肝炎后肝硬化；亦可見于急性暴發(fā)性肝病，如妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）。AFLP為妊娠期特發(fā)性脂肪肝［7］，國內(nèi)報(bào)道發(fā)病率為1/1.3萬～1/100萬，國外為1/0.7萬～1/1.6萬。AFLP發(fā)病快，危害大，孕婦及胎兒死亡率分別高達(dá)75%及90%。

妊娠期肝性腹水可通過血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）鑒別。SAAG是指24 h內(nèi)患者血清與腹水白蛋白間的差值。SAAG≥11 g/L時(shí)考慮肝性腹水，＜11 g/L提示非肝性腹水，準(zhǔn)確率可達(dá)92%～100%。

妊娠期肝性腹水患者腹水的出現(xiàn)、加重和消退既受肝病影響，也受妊娠、分娩和并發(fā)癥的影響，部分患者分娩后腹水自行消退。肝性腹水療效果取決于肝功能，因此首先是積極治療導(dǎo)致腹水的肝病，并針對(duì)其原因采取綜合措施。肝臟腫瘤亦可引起腹水，影像學(xué)檢查有助于診斷，肝臟穿刺是其診斷金標(biāo)準(zhǔn)，一旦確診為肝臟惡性腫瘤需及時(shí)終止妊娠，并據(jù)腫瘤分期選擇相應(yīng)治療方案。

1.4 腫瘤性腹水妊娠期良性腫瘤出現(xiàn)大量腹水病例相對(duì)較少，惡性腫瘤較為常見，如妊娠期患者卵巢鞘膜瘤出現(xiàn)腹水合并胸水，即Meigs綜合征。

孕期惡性腫瘤可轉(zhuǎn)移到肝臟，出現(xiàn)妊娠促進(jìn)腫瘤發(fā)展的現(xiàn)象。妊娠期女性卵巢腫瘤發(fā)生率在2.4%～5.7%之間，惡性約5%，上皮性卵巢癌及生殖細(xì)胞腫瘤相對(duì)常見［8］。妊娠合并消化道腫瘤臨床相對(duì)少見，通常以Krukenberg腫瘤被發(fā)現(xiàn)居多，其中76%起源于胃，11%來自小腸。一般人群Krukenberg腫瘤年齡范圍為13～84歲，而孕婦Krukenberg腫瘤年齡范圍為25～35歲［9］，高齡初產(chǎn)是獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

妊娠合并腫瘤性腹水，因其腹痛、惡心、嘔吐等癥狀易被誤診為妊娠相關(guān)性消化系統(tǒng)癥狀，致使妊娠期消化道腫瘤常被延誤診治，對(duì)生存結(jié)局產(chǎn)生巨大的不利影響。如果疾病是在孕齡較早的情況下發(fā)現(xiàn)，母親可以有更廣的治療選擇，包括終止妊娠。

惡性腫瘤性腹水通常為血性，涂片見異型細(xì)胞是其診斷金標(biāo)準(zhǔn)，特異度高達(dá)100%，但敏感度僅約50%［10］。腹水腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)準(zhǔn)確度明顯高于血清，其中腹水中CEA、CA 153、CA 199三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)敏感度、特異度及準(zhǔn)確度均達(dá)85%以上，特異度高達(dá)97.3%［11］，尤其對(duì)惡性腫瘤亞群分析顯示了區(qū)分良惡性病因的實(shí)用價(jià)值。但CA 125及AFP升高無臨床特異性，無法鑒別腹水良惡性質(zhì)，因此這種分析不應(yīng)取代細(xì)胞學(xué)檢查，但在細(xì)胞學(xué)檢查不確定情況下，或在已知標(biāo)記物的疑似惡性腫瘤患者中，提供了分化的潛力。腹水相關(guān)染色體檢查有助于判斷腹水性質(zhì)［12］，惡性腫瘤性腹水染色體為超2倍體、多倍體和畸變，而良性腹水染色體多為正2倍體，偶見亞2倍體。

妊娠合并腫瘤患者，若無腹水可行手術(shù)治療［13］；若為惡性腫瘤合并腹水則預(yù)示疾病已進(jìn)入晚期，局部手術(shù)已失去意義，建議終止妊娠。若患者強(qiáng)烈要求繼續(xù)妊娠，在詳盡告知患者及家屬維持妊娠相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)前提下，可選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)及合適藥物進(jìn)行輔助性化療，并及時(shí)監(jiān)測(cè)。若發(fā)現(xiàn)腫瘤已侵犯胎盤，需對(duì)胎兒進(jìn)行半年一次、為期2年的嚴(yán)密隨訪及臨床監(jiān)測(cè)［14］。

但也有研究表明，妊娠合并卵巢惡性腫瘤患者預(yù)后不受妊娠影響，5年生存率為61%～79%［15］，高于普通卵巢癌患者?？赡芤?yàn)槟[瘤在患者妊娠期間全面檢查時(shí)被較早發(fā)現(xiàn)，預(yù)后得以改善。

1.5 結(jié)核性腹水女性妊娠期結(jié)核性疾病發(fā)病率比普通人群增多4倍，達(dá)2%～8%［16］，死亡率占全球孕產(chǎn)婦總死亡率的28%［17］。

妊娠3個(gè)月是結(jié)核性疾病的高危期。此階段孕婦免疫系統(tǒng)改變、機(jī)體抵抗力下降，致結(jié)核分枝桿菌易感，或既往潛伏結(jié)核性疾病再次復(fù)發(fā)。另外，妊娠期女性體內(nèi)激素水平改變，特別是輔助生殖治療患者體內(nèi)雌孕激素成倍增加，可直接抑制T淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制機(jī)體細(xì)胞免疫，結(jié)核分枝桿菌快速繁殖。

妊娠患者血管通透性增加，大量結(jié)核桿菌進(jìn)入血液，經(jīng)血行播散，引起腸結(jié)核、腸系膜結(jié)核及腹膜結(jié)核等，產(chǎn)生大量清亮淡黃色滲出液；但由于腹腔結(jié)核患者腹膜廣泛粘連，腹水移動(dòng)度差，叩診濁音位置較固定。

妊娠合并腹水患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉等消化道癥狀，血沉升高迅速且顯著，需考慮結(jié)核性腹水可能，需完善腹水及血液腺苷脫氫酶（ADA）檢查，腹水ADA/血ADA＞1可作為結(jié)核性腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)［18］。腹水ADA大于33 U/L時(shí)，結(jié)核性診斷敏感性可高達(dá)100%。若腹水涂片及腹水培養(yǎng)可見抗酸桿菌，但檢驗(yàn)結(jié)果陰性不能排除結(jié)核。臨床常結(jié)合PPD試驗(yàn)、T-spot、γ干擾素釋放試驗(yàn)等作為結(jié)核性腹水的輔助診斷。

若為活動(dòng)性結(jié)核病，妊娠期接受正規(guī)治療利大于弊。未經(jīng)正規(guī)治療的胎兒早產(chǎn)率為23%～64%，母嬰死亡率高達(dá)30%～40%。妊娠合并結(jié)核性腹水治療方案與非妊娠治療方案相同［19］，世界衛(wèi)生組織及國際抗結(jié)核和肺病聯(lián)合會(huì)均建議早期、聯(lián)合、規(guī)律使用抗結(jié)核藥物。一線藥物推薦利福平、維生素B6及乙胺丁醇等，不再建議使用鏈霉素。目前，妊娠患者尚無二線抗結(jié)核藥物使用指南。

1.6 其他特發(fā)性腹水妊娠合并腹水除上述常見病因外，尚須注意一些特發(fā)性少見病。

吳庚香等［20］報(bào)告妊娠合并嗜酸粒細(xì)胞性腹水（eosinophilic ascites，EA）1例，患者腹水中多次檢出進(jìn)行性升高的嗜酸粒細(xì)胞，最終診斷為嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎，經(jīng)小劑量激素治療后腹水消失，隨診胎兒正常分娩。

張碧黎等［21］報(bào)道1例妊娠患者自然分娩后3 h出現(xiàn)自發(fā)性乳糜性腹水，考慮與患者淋巴管結(jié)構(gòu)異常、自然分娩過程中用力過度致淋巴管損傷，以及腹腔壓力降低后淋巴液自行滲出有關(guān)。經(jīng)急診手術(shù)吸盡乳糜性腹水，術(shù)后5 d痊愈，隨訪半年無相關(guān)性內(nèi)外科疾病發(fā)生。妊娠患者腹段胸導(dǎo)管易受增大的子宮壓迫，致淋巴回流受阻，引起乳糜性腹水。胎兒分娩后胸導(dǎo)管所受壓迫自然解除，淋巴管壓力迅速恢復(fù)正常，乳糜性腹水經(jīng)腹膜自動(dòng)吸收而消失。另有部分急腹癥患者腹腔積液為血性，需考慮是否存在合并有宮內(nèi)外同時(shí)妊娠、卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)破裂出血等病因可能，應(yīng)充分評(píng)估，必要時(shí)行急診手術(shù)。

2 胎兒因素

鏡像綜合征（mirror syndrome）是目前報(bào)道較多的胎兒因素致母體妊娠期合并腹水的一類疾?。?2］。鏡像綜合征病因主要為Bart's水腫，表現(xiàn)為母體、胎兒、胎盤水腫三聯(lián)征。目前發(fā)病機(jī)制尚不明，可能原因是當(dāng)某些免疫因素（如嚴(yán)重的胎兒貧血、雙胎輸血綜合征等）或非免疫因素（如宮內(nèi)感染、胎兒畸形等）引起胎兒水腫及胎盤水腫，可繼發(fā)性引起母體水腫、稀釋性貧血、低蛋白血癥，嚴(yán)重者出現(xiàn)腹水、胸水、心衰等罕見臨床綜合征。

鏡像綜合征與胎兒水腫發(fā)病時(shí)間有關(guān)，早期診斷困難，胎兒MRI無輻射，軟組織對(duì)比度好，且可多平面成像，有助于確診。目前尚無統(tǒng)一治療指南，有文獻(xiàn)報(bào)道鏡像綜合征患者在胎兒水腫改善、終止妊娠或胎兒死亡后，母體癥狀得到迅速改善［23-25］。終止妊娠盡量選擇陰道分娩，引產(chǎn)方式主要采用利凡諾引產(chǎn)。亦有文獻(xiàn)報(bào)道1例巨大胎盤絨毛膜血管瘤合并鏡像綜合征患者給予利凡諾后出現(xiàn)少尿及左心衰癥狀，經(jīng)剖宮取胎術(shù)后病情好轉(zhuǎn)［26］。鏡像綜合征嚴(yán)重威脅母胎預(yù)后，妊娠合并腹水患者應(yīng)考慮到該類疾病的可能。

臨床上妊娠患者合并腹水較為常見，腹水病因需明確診斷及鑒別。目前用于妊娠合并腹水實(shí)驗(yàn)室檢查方法通常有細(xì)胞圖像分析、組織培養(yǎng)、免疫組化及染色體技術(shù)等。通常需將穿刺引流的腹水行生化常規(guī)及涂片檢查，結(jié)合腹部彩超、磁共振等結(jié)果，并根據(jù)患者病情變化，結(jié)合母體因素及胎兒狀況進(jìn)行全面綜合分析。

總之，妊娠合并腹水的分類及診治涉及母嬰健康，必須兼顧母親、胎兒、腹水病因等多方面因素進(jìn)行綜合考量，處理較復(fù)雜。目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來明確相關(guān)治療指南。在臨床工作中，需要根據(jù)實(shí)際情況及個(gè)體差異與患者進(jìn)行充分溝通，實(shí)行個(gè)性化診療，以達(dá)最佳效果。