林 艷 王智泉

武漢大學(xué)中南醫(yī)院心血管內(nèi)科 湖北 武漢 430071

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是全球比較常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病原因較復(fù)雜，至今仍不清楚。最近有研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化及冠脈中斑塊的破裂與慢性炎癥及巨噬細(xì)胞的活動(dòng)有關(guān)［1］。而血清新蝶呤（neopterin，NP）則是由單核和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，參與炎癥反應(yīng)［2］。在艾滋病及惡性腫瘤的患者中，NP是其死亡率的預(yù)測(cè)因子［3-6］。NP與CHD關(guān)系的研究將有助于發(fā)現(xiàn)冠心病的危險(xiǎn)因素，并且對(duì)冠心病的防治具有重要作用。因此，我們通過(guò)以下Meta分析，以闡明NP與CHD的之間的關(guān)系，為CHD的預(yù)防提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略我們采用主題詞與自由詞相結(jié)合的 方 法，在PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中以“血清新蝶呤”、“新 蝶 呤”、“冠 心 病”、“serum neopterin”、“neopterin”、“Coronary Diseases”、“Coronary Heart Disease”等檢索公開(kāi)的發(fā)表文獻(xiàn)，語(yǔ)言限中文和英文。檢索日期截止于2021年1月31日。同時(shí)，我們還手動(dòng)檢索了相關(guān)研究和文獻(xiàn)綜述的參考文獻(xiàn)列表以避免遺漏。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)納入所有CHD與NP關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究，語(yǔ)種限中英文，不限人群。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①非前瞻性研究；②研究對(duì)象為非冠心病患者；③同一作者發(fā)表的相似的文獻(xiàn)；④CHD發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究或非原始文獻(xiàn)；⑤重要資料報(bào)告不全且聯(lián)系作者未回復(fù)者；⑥僅以摘要形式發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)分表對(duì)所納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)［7］。該量表包括研究對(duì)象的選擇、可比性以及終點(diǎn)事件等3個(gè)部分共8項(xiàng)評(píng)價(jià)條目，當(dāng)研究滿(mǎn)足評(píng)價(jià)條目要求時(shí)可獲得1分，可比性多可獲得2分，一項(xiàng)研究最多可以獲得9分，指定獲得0～3、4～6、7～9分分別代表相應(yīng)研究具有低質(zhì)量、中等質(zhì)量、高質(zhì)量。

文獻(xiàn)檢索、篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估均由2名評(píng)審員獨(dú)立完成。當(dāng)意見(jiàn)不同時(shí)可由第3名評(píng)審員決定。

1.5 資料提取閱讀全文后進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括第一作者姓名、文獻(xiàn)類(lèi)型、發(fā)表年份、人群國(guó)家、病例數(shù)及其性別和年齡組成、隨訪(fǎng)時(shí)間、終點(diǎn)事件等基本信息。并提取與預(yù)后相關(guān)的數(shù)據(jù)，例如：優(yōu)勢(shì)比（odd ratio，OR）、風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）及其相關(guān)可信區(qū)間（CI）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Revman 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。通過(guò)卡方檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估研究的異質(zhì)性，P＜0.1時(shí)認(rèn)為存在顯著的異質(zhì)性。I2統(tǒng)計(jì)量用來(lái)定量評(píng)估研究的異質(zhì)性，I2＞50%認(rèn)為異質(zhì)性顯著。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究的結(jié)果同質(zhì)，選用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）計(jì)算其合并量。若研究間存在顯著的異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）。納入的前瞻性隊(duì)列研究均采用風(fēng)險(xiǎn)比HR作為分析統(tǒng)計(jì)量，均計(jì)算95%可信區(qū)間（95%CI），采用漏斗圖定性評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

初檢相關(guān)文獻(xiàn)402篇，其中中文116篇，英文286篇。經(jīng)過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)并閱讀文章標(biāo)題及摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的386篇，剩下16篇，然后通過(guò)閱讀全文，進(jìn)一步排除與排除標(biāo)準(zhǔn)相符的文獻(xiàn)，剔除7篇，其中包括非前瞻性隊(duì)列研究（n=1），非冠心病相關(guān)研究（n=2），同一作者發(fā)表相似文獻(xiàn)（n=1），未提供原始數(shù)據(jù)且聯(lián)系作者未回復(fù)的研究（n=3），最終納入9篇前瞻性隊(duì)列研究，包括1篇中文文獻(xiàn)和8篇英文文獻(xiàn)。

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征納入研究均為前瞻性隊(duì)列研究，包括1篇中文文獻(xiàn)［8］和8篇英文文獻(xiàn)［9-16］，共納入13 901例患者，樣本量自108至3 964不等。隨訪(fǎng)時(shí)間自6個(gè)月至56個(gè)月不等。見(jiàn)表1。

表1 隊(duì)列研究的基線(xiàn)特征

2.2 質(zhì)量評(píng)估我們參考NOS量表對(duì)納入的9項(xiàng)研究進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)估，得分自6～8分不等，平均得分7.22分。有2項(xiàng)研究獲得6分，其余7項(xiàng)研究獲得7～8分，即質(zhì)量較高。沒(méi)有低質(zhì)量研究納入。

2.3 NP與CHD的預(yù)后相關(guān)性9項(xiàng)研究各自有各自的終點(diǎn)事件，包括心衰住院、左心室重構(gòu)、復(fù)合心血管事件（心絞痛、再發(fā)心梗、心源性死亡等）以及全因死亡等。其中有兩項(xiàng)研究單獨(dú)給出與死亡相關(guān)的HR，有5項(xiàng)研究給出與復(fù)合心血管不良事件相關(guān)的HR或者OR。NP水平與CHD終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性如圖1。我們發(fā)現(xiàn)研究間存在顯著的異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析顯示：NP水平升高組的患者其發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)增高（HR=1.48，95%CI：1.25～1.75），見(jiàn)圖1。在死亡和復(fù)合心血管不良事件方面，血清新蝶呤對(duì)兩項(xiàng)終點(diǎn)事件也有預(yù)測(cè)作用（分別為HR=1.24，95%CI：1.10～1.40和HR=2.07，95%CI：1.24～1.76），見(jiàn)圖2。

圖1 NP水平與CHD患者終點(diǎn)事件的相關(guān)性分析

圖2 NP與CHD患者死亡、復(fù)合心血管不良事件的發(fā)生的相關(guān)性分析

2.4 亞組分析為了探索研究異質(zhì)性的來(lái)源，我們對(duì)9項(xiàng)研究的終點(diǎn)的合并結(jié)果進(jìn)行了亞組分析。

2.4.1 不同時(shí)間NP水平與CHD患者終點(diǎn)事件的相關(guān)性 根據(jù)隨訪(fǎng)時(shí)間分組，2項(xiàng)研究平均隨訪(fǎng)時(shí)間＜12個(gè)月，7項(xiàng)研究平均隨訪(fǎng)時(shí)間≥12個(gè)月。平均隨訪(fǎng)時(shí)間＜12個(gè)月組，NP水平與其終點(diǎn)事件無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=3.08，95%CI：0.79～11.97，隨機(jī)效應(yīng)模型I2=71%）。隨訪(fǎng)時(shí)間≥12個(gè)月，NP水平與其終點(diǎn)事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.40，95%CI：1.20～1.65，隨機(jī)效應(yīng)模型I2=71%）。兩組之間未見(jiàn)明顯差異（P=0.26），隨訪(fǎng)時(shí)間不同不是異質(zhì)性的主要來(lái)源。見(jiàn)圖3。

圖3 隨訪(fǎng)時(shí)間＜12月組與≥12月組比較

2.4.2 NP水平與CHD患者終點(diǎn)事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) 根據(jù)NP水平的高低分組進(jìn)行研究。A組代表按照NP水平分組進(jìn)行研究的文獻(xiàn)，B組代表未按照NP水平分組進(jìn)行研究的文獻(xiàn)。A組和B組的發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)均增高（HR=1.25，95%CI：1.17～1.34，固 定 效 應(yīng) 模 型I2=0；HR=3.24，95%CI：2.18～4.83，固定效應(yīng)模型I2=0）。A組與B組可見(jiàn)明顯差異（P＜0.000 01），因此，是否按照NP水平高低分組進(jìn)行研究是異質(zhì)性的一個(gè)主要來(lái)源。見(jiàn)圖4。

圖4 按NP水平分組研究與未按NP水平分組研究

2.5 敏感性分析納入的9項(xiàng)研究中，依次剔除每項(xiàng)研究。我們發(fā)現(xiàn)在剔除一項(xiàng)終點(diǎn)事件為左心室重構(gòu)的研究［9］后，異質(zhì)性顯著降低（I2=52%），表明該終點(diǎn)事件與其他終點(diǎn)事件不同，可能是因?yàn)槌霈F(xiàn)左心室重構(gòu)這一終點(diǎn)事件患者未出現(xiàn)臨床癥狀。在剔除該研究后，合并的HR并未發(fā)生顯著的改變，表明研究結(jié)果穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表偏倚采用Revman 5.2繪制9項(xiàng)隊(duì)列研究NP與CHD預(yù)后關(guān)系的漏斗圖，圖形顯示左右不對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚，而出現(xiàn)發(fā)表偏倚的可能的原因是陰性結(jié)果的文章發(fā)表較難，此外其他因素的差異（治療方案、年齡、基礎(chǔ)疾病等）都是影響發(fā)表偏倚的因素。見(jiàn)圖5。

圖5 NP與冠心病預(yù)后的漏斗圖

3 討論

冠心病是目前發(fā)生率較高的心血管疾病，其確切的病因還尚不明確。但是，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制是一種多因素導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程，炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化血小板聚集、血栓的形成以及并發(fā)癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其中單核/巨噬細(xì)胞活化參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程［17］。NP是一種生物學(xué)上穩(wěn)定的低分子化合物，是三磷酸鳥(niǎo)苷代謝以及四氫生物合成途徑的中間代謝產(chǎn)物。它主要由單核/巨噬細(xì)胞在被活化的T淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的γ干擾素刺激下分泌產(chǎn)生，是γ干擾素誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)的一個(gè)特異性標(biāo)志物［18］。有研究表明，新蝶呤不僅與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定有關(guān)，而且與冠心病的危險(xiǎn)分層及冠狀動(dòng)脈的狹窄程度有關(guān)［19-21］，更能夠說(shuō)明NP可能是冠心病的危險(xiǎn)因素。

多項(xiàng)研究證明NP與冠心病預(yù)后有關(guān)。一項(xiàng)研究表明，血清新蝶呤的水平與植入支架的穩(wěn)定型心絞痛患者預(yù)后有關(guān)，Yoshiyama等［22］對(duì)123名植入支架的穩(wěn)定型心絞痛的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血清新蝶呤與植入裸支架的穩(wěn)定型冠心病患者的預(yù)后相關(guān)（HR=2.225，95%CI：1.283～3.875，P＜0.01）。此外，Lanser等［23］對(duì)149名非缺血性心肌病患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)血清新蝶呤與心衰的預(yù)后相關(guān)（HR=2.770，95%CI：1.419～5.407，P＜0.01）。在非冠心病患者中，NP對(duì)預(yù)后也具有很大的意義。Avanzas等［24］研究了58名患有高血壓合并胸痛但非冠心病患者，隨訪(fǎng)1年，認(rèn)為NP是該類(lèi)患者發(fā)生復(fù)合心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=1.5，95%CI：1.1～1.9，P＜0.05）。Sulo等［25］研究的是2 743名老年健康人群，同樣認(rèn)為NP是發(fā)生急性冠脈綜合征或者突然死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR=1.23，95%CI：1.08～1.40，P＜0.01）。本Meta分析納入的9篇文章中，從預(yù)后的各種終點(diǎn)事件都表明：NP與冠心病患者的預(yù)后相關(guān)，而Meta分析的結(jié)果與上述結(jié)論基本一致，并且進(jìn)一步驗(yàn)證了NP對(duì)冠心病患者的復(fù)合心血管不良事件及死亡的預(yù)測(cè)作用（HR=2.07，95%CI：1.24～1.76；HR=1.24，95%CI：1.10～1.40）。

此外，在亞組分析中，本Meta分析發(fā)現(xiàn)平均隨訪(fǎng)時(shí)間＜12個(gè)月組，NP水平與其終點(diǎn)事件無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=3.08，95%CI：0.79～11.97，隨機(jī)效應(yīng)模型I2=71%）。隨訪(fǎng)時(shí)間≥12個(gè)月，NP水平與其終點(diǎn)事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.40，95%CI：1.20～1.65，隨機(jī)效應(yīng)模型I2=71%）。由此可以看出，NP對(duì)冠心病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值可能隨時(shí)間的變化而有顯著的變化，隨著隨訪(fǎng)時(shí)間的增加，得出的結(jié)果將更為可靠?？赡艿脑蚴牵貉装Y在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用，也是急性冠脈斑塊破裂的決定因素，且能促使血栓形成，隨著NP在體內(nèi)長(zhǎng)期存在，意味著巨噬細(xì)胞長(zhǎng)期不停的活動(dòng)，炎癥長(zhǎng)期存在，增加粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，急性冠脈事件發(fā)生的概率以及頻率不斷增大，時(shí)間越長(zhǎng)，HR越大，風(fēng)險(xiǎn)越大，因此血清NP可能隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)冠心病患者的預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值逐漸增大。以上結(jié)論由于納入研究較少，有待于更多高質(zhì)量的前瞻性隊(duì)列研究來(lái)證實(shí)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性包括：①本篇Meta分析納入的研究數(shù)量有限，一些研究?jī)H以摘要形式發(fā)表，未納入其中。②納入的9項(xiàng)研究合并后存在異質(zhì)性，可能的來(lái)源我們已于上文進(jìn)行了闡述，例如未按照NP的水平進(jìn)行前瞻性研究。③各項(xiàng)研究的終點(diǎn)事件不盡相同，這可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的一個(gè)原因。④存在發(fā)表偏倚，可能影響了結(jié)論的可靠程度。

綜上所述，本Meta分析闡明了NP水平對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其可以預(yù)測(cè)復(fù)合心血管不良事件及死亡。同時(shí)，血清新蝶呤對(duì)冠心病患者預(yù)后的價(jià)值隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增大。在臨床工作中，血清新蝶呤不僅能夠預(yù)測(cè)冠心病的類(lèi)型，而且能預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈的狹窄程度，更能夠預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，對(duì)治療和預(yù)防具有指導(dǎo)意義。