胡巖巖，潘家華

作者單位：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院安徽省立醫(yī)院兒科，安徽 合肥 230001

近年來(lái)隨著人類(lèi)生活方式及生活環(huán)境的改變，食物過(guò)敏現(xiàn)象呈逐年上升趨勢(shì)，嬰幼兒食物過(guò)敏發(fā)病率更是呈逐漸上升趨勢(shì)。嬰幼兒時(shí)期常見(jiàn)的過(guò)敏食物有牛奶、雞蛋、花生、小麥、大豆、魚(yú)類(lèi)、貝殼類(lèi)、堅(jiān)果類(lèi)等8種食物。其中花生、堅(jiān)果類(lèi)食物過(guò)敏可持續(xù)數(shù)年，甚至成年以后。而牛奶作為嬰幼兒時(shí)期主要的食物來(lái)源，故牛奶蛋白過(guò)敏是最為常見(jiàn)形式。在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，嬰幼兒牛奶蛋白過(guò)敏發(fā)生率為2%～7.5%［1］。國(guó)內(nèi)報(bào)道0～3 歲嬰幼兒牛奶蛋白過(guò)敏的發(fā)生率為0.83%～3.5%［2］。臨床中牛奶蛋白過(guò)敏病兒癥狀常累及多個(gè)系統(tǒng)，缺乏特異性，病兒也常常因不同表現(xiàn)而就診多個(gè)科室，無(wú)法綜合考慮，延誤診斷，進(jìn)而致牛奶蛋白過(guò)敏病兒出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等嚴(yán)重表現(xiàn)。本案例病兒生后即混合喂養(yǎng)即出現(xiàn)嘔吐，長(zhǎng)期嘔吐、進(jìn)食少，致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。筆者通過(guò)該案例介紹牛奶蛋白過(guò)敏相關(guān)知識(shí)，以期為臨床醫(yī)生早期識(shí)別牛奶蛋白過(guò)敏病兒，并及早干預(yù)提供經(jīng)驗(yàn)。

1 病例資料

男，81 d，因“嘔吐2 月余”入院；病兒于2020 年1 月3 日在家中分娩，出生時(shí)胎齡為39+6周，出生體質(zhì)量3 kg。病兒出生后即出現(xiàn)頻繁奶后嘔吐，表現(xiàn)為喂奶后立即嘔吐，非噴射狀，平素混合喂養(yǎng)，每2～3 小時(shí)奶量10～20 mL，因新冠疫情原因未能及時(shí)就診。于2020 年3 月12 日外院就診，完善血常規(guī)、微量元素、腹部B 超等檢查，腹部B 超提示胃腸脹氣、幽門(mén)部未見(jiàn)明顯肥厚，未予特殊治療，囑合理喂養(yǎng)，病兒嘔吐無(wú)好轉(zhuǎn)，于2020 年3 月24 日就診于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院，門(mén)診完善腹部B 超未見(jiàn)幽門(mén)肥厚表現(xiàn)，遂收住我科病房。病程中病兒無(wú)咳嗽及喘息，無(wú)濕疹，無(wú)腹瀉、腹脹、血便等表現(xiàn)。

入院時(shí)查體：體質(zhì)量2.5 kg，神清，精神反應(yīng)一般，營(yíng)養(yǎng)不良貌，皮膚蒼白、彈性差，腹部平軟，皮下脂肪菲薄，未及包塊，肝臟肋下2 cm，質(zhì)軟，脾臟肋下未觸及，腸鳴音正常，余查體無(wú)明顯陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）10.20×109/L，紅細(xì)胞（RBC）2.69×1012/L，血紅蛋白（Hb）85.0 g/L，血小板（PLT）493×109/L；生化白蛋白29.3 g/L；血液標(biāo)本采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）行食物不耐受檢測(cè)IgG 抗體提示牛奶陽(yáng)性；宮內(nèi)病毒感染中的巨細(xì)胞病毒IgM 抗體（TORCH CMV-IgM）陽(yáng)性，血液巨細(xì)胞病毒核酸檢測(cè)（CMV-DNA）1×102/L；腸系造影檢查提示胃食管反流；心臟彩超提示卵圓孔未閉；頭顱MRI平掃未見(jiàn)異常。病兒入院后結(jié)合病兒臨床有嘔吐、營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等表現(xiàn)，結(jié)合食物不耐受結(jié)果，考慮診斷為牛奶蛋白過(guò)敏引起的嘔吐，另外胃食管反流、重度營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、巨細(xì)胞病毒感染、卵圓孔未閉等診斷明確。

治療經(jīng)過(guò)：予以上半身抬高30°，吃奶后右側(cè)臥位，氨基酸奶粉喂養(yǎng)，更昔洛韋抗病毒，莫沙必利防止反流，雙歧桿菌二聯(lián)活菌散調(diào)節(jié)腸道菌群，補(bǔ)充鐵劑及維生素C，靜脈營(yíng)養(yǎng)支持等治療。

2 結(jié)果

病兒入院后經(jīng)綜合治療，更換氨基酸奶粉喂養(yǎng)后第2 天嘔吐癥狀消失，奶量逐漸增加至每2 小時(shí)50 mL，未見(jiàn)嘔吐現(xiàn)象，住院13 d 出院，出院時(shí)體質(zhì)量增至3.2 kg。出院后繼續(xù)氨基酸奶粉喂養(yǎng)，莫沙必利促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)等治療，病兒未見(jiàn)嘔吐現(xiàn)象。出院后1周門(mén)診隨訪，停用莫沙必利，繼續(xù)氨基酸奶粉喂養(yǎng)，現(xiàn)定期門(mén)診隨訪中，未再見(jiàn)嘔吐現(xiàn)象。

3 討論

3.1 牛奶蛋白過(guò)敏的概述牛奶蛋白過(guò)敏（cow's milk protein allergy，CMPA）是指牛奶中的蛋白成分進(jìn)入機(jī)體后所引起的免疫反應(yīng)，牛奶中主要過(guò)敏原有兩大類(lèi)，分別為乳清蛋白和酪蛋白，乳清蛋白分為α-乳清蛋白、β-乳球蛋白、牛血清白蛋白和牛免疫球蛋白四種，酪蛋白分為αa1，αa2，β 和κ 酪蛋白［3］。CMPA 病 兒 主 要 的 過(guò) 敏 原 為α 酪 蛋 白（100%）和κ 酪蛋白（91.7%）［4］。嬰幼兒因消化液分泌不足，腸道黏膜屏障發(fā)育不完善、通透性高，對(duì)異體蛋白吸收利用度高，故易出現(xiàn)牛奶蛋白過(guò)敏現(xiàn)象。研究顯示，牛奶蛋白過(guò)敏的高發(fā)年齡段為4～6個(gè)月齡組，其次為2～4 個(gè)月齡組［5］。然而國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道新生兒期即出現(xiàn)牛奶蛋白過(guò)敏現(xiàn)象，Imamu?ra 等［6］報(bào)道了1 例胎齡33 周的CMPA 早產(chǎn)兒，生后未予牛奶喂養(yǎng)即出現(xiàn)血便現(xiàn)象，該病兒同時(shí)存在嗜酸性粒細(xì)胞增多現(xiàn)象，母親規(guī)避飲食后予以母乳喂養(yǎng)，該病兒血便消失，復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞逐漸下降。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道了1 例新生兒期以血便為首發(fā)表現(xiàn)的新生兒牛奶蛋白過(guò)敏病兒，該病兒在日齡21 d 時(shí)因“血便”入院，入院后完善相關(guān)檢查，考慮牛奶蛋白過(guò)敏，予以深度水解蛋白配方奶粉喂養(yǎng)2 d 后，病兒血便消失，大便為黃色糊狀［7］。一項(xiàng)多中心調(diào)查分析提示，母親食物過(guò)敏、小于4 月齡添加輔食、母孕期使用抗生素是嬰兒CMPA 發(fā)生的危險(xiǎn)因素［8］。亦有研究發(fā)現(xiàn)血清鋅和鐵與CMPA 密切相關(guān)，鐵缺乏是引起CMPA 的高危因素，根據(jù)檢測(cè)情況對(duì)嬰幼兒適當(dāng)?shù)难a(bǔ)鋅補(bǔ)鐵，能有效降低嬰幼兒CMPA 的發(fā)生［9］。

3.2 牛奶蛋白過(guò)敏的免疫學(xué)機(jī)制CMPA 機(jī)制由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)、非IgE 介導(dǎo)，或混合介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。IgE 介導(dǎo)的CMPA 以皮膚癥狀為主，亦可出現(xiàn)胃腸道癥狀及呼吸道癥狀，而非IgE 介導(dǎo)的以胃腸道癥狀為主，在1 歲以內(nèi)很少出現(xiàn)呼吸道癥狀［10］。IgE 介導(dǎo)的CMPA 主要是牛奶蛋白作為抗原刺激輔助性T 細(xì)胞2（TH2）細(xì)胞大量分泌白細(xì)胞介素-4（IL-4）等細(xì)胞炎性因子，IL-4 誘導(dǎo)活化的TH0 細(xì)胞分化為T(mén)H2 細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)B 細(xì)胞發(fā)生Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換成為特異性IgE 抗體，產(chǎn)生速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，常見(jiàn)于攝入后幾分鐘內(nèi)出現(xiàn)癥狀，主要見(jiàn)于配方奶喂養(yǎng)或混合喂養(yǎng)時(shí)；非IgE 介導(dǎo)機(jī)制尚不明確，可能是由于輔助性T 細(xì)胞1（TH1）細(xì)胞引起的免疫反應(yīng)，多數(shù)在攝入后2～72 h 發(fā)作，任何喂養(yǎng)方式均可見(jiàn)。Goldsmith 等［11］發(fā)現(xiàn)，人工喂養(yǎng)病兒患CMPA 的風(fēng)險(xiǎn)是純母乳喂養(yǎng)的4 倍。Sardecka 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)CMPA 的發(fā)生率越低。但亦有研究發(fā)現(xiàn)CMPA 發(fā)病者中仍有13.2%為純母乳喂養(yǎng)嬰兒［13］，其原因可能與母親食物中的活性片段通過(guò)母乳被嬰兒攝入有關(guān)，即母乳傳遞所致［14］。

3.3 牛奶蛋白過(guò)敏的臨床表現(xiàn)牛奶蛋白過(guò)敏的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可涉及全身多個(gè)系統(tǒng)，如皮膚、胃腸道、呼吸系統(tǒng)等，輕中度表現(xiàn)如下：①皮膚：濕疹樣表現(xiàn)、紅斑、風(fēng)團(tuán)、血管性水腫；②胃腸道：反復(fù)反流、嘔吐、便秘（伴或不伴肛周皮疹）、腹瀉、便血；③呼吸系統(tǒng)：非感染性流涕、慢性咳嗽及喘息；④一般情況：持續(xù)腸痙攣（≥3 h/d，≥3 次/周，持續(xù)≥3周）。重度CMPA 常伴有營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重貧血、生長(zhǎng)障礙、急性呼吸困難或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，如累及心血管系統(tǒng)出現(xiàn)血壓下降、心律失常甚至過(guò)敏性休克表現(xiàn)［15］。

3.4 牛奶蛋白過(guò)敏的診斷CMPA 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）牛奶規(guī)避試驗(yàn)以及血清牛奶蛋白分泌型免疫球蛋白E（sIgE）檢查均為陽(yáng)性即診斷為CMPA；（2）牛奶規(guī)避試驗(yàn)陽(yáng)性，血清牛奶蛋白sIgE 陰性病兒牛奶蛋白激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性確診為CMPA，以口服牛奶激發(fā)試驗(yàn)為確診的依據(jù)。臨床醫(yī)生在接診這類(lèi)病兒時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史、仔細(xì)體檢，同時(shí)亦應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)家族過(guò)敏史，結(jié)合臨床表現(xiàn)、過(guò)敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、血清食物特異性IgE 檢測(cè)篩查，以及食物規(guī)避試驗(yàn)與食物激發(fā)試驗(yàn)等及早診斷，避免誤診及誤治。

3.5 牛奶蛋白過(guò)敏的治療CMPA 的治療關(guān)鍵是限制飲食中牛奶蛋白的攝入。世界衛(wèi)生組織建議純母乳喂養(yǎng)至出生后6 個(gè)月，之后可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)至2 歲或2 歲以上，并及時(shí)添加適當(dāng)?shù)妮o食［16］。母乳中含有大量的分泌型免疫球蛋白A（sIgA），可以增強(qiáng)機(jī)體免疫力，有報(bào)道顯示，出生24 h 內(nèi)盡快母乳喂養(yǎng)，且避免不必要的配方奶粉補(bǔ)充，可降低牛奶蛋白過(guò)敏的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)［17］。母乳喂養(yǎng)嬰幼兒可以母親回避牛奶及其制品攝入后繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，但病兒需要補(bǔ)鈣及維生素D。部分重度CMPA 病兒如母親回避飲食后，仍有過(guò)敏表現(xiàn)，可建議替代配方奶粉喂養(yǎng)。2 歲以下人工喂養(yǎng)的嬰幼兒建議采用替代配方，替代配方奶粉推薦氨基酸奶粉或深度水解蛋白配方奶粉。輕-中度CMPA 病兒首選深度水解蛋白奶粉，若病兒進(jìn)食深度水解蛋白奶粉后仍有牛奶蛋白過(guò)敏現(xiàn)象則需要及時(shí)更換為氨基酸奶粉［18］。重度CMPA 病兒首選氨基酸奶粉［19］。2 歲以上CM?PA病兒因食物來(lái)源豐富，可不必用替代配方。該例病兒出現(xiàn)了貧血、營(yíng)養(yǎng)不良及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，屬于重度CMPA，治療時(shí)首選氨基酸奶粉喂養(yǎng)。確診CMPA 病兒至少飲食回避6 個(gè)月，年齡越小建議回避的時(shí)間越長(zhǎng)，可延長(zhǎng)至9～12 月齡，嚴(yán)重者需回避12～18 月。研究發(fā)現(xiàn)大部分CMPA 病兒在生后1 年內(nèi)可建立口服牛奶蛋白耐受［3］。另外，羊奶、馬奶、駱駝奶等亦可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，故不宜用于治療CMPA。CMPA 病兒添加輔食應(yīng)至少延遲1 個(gè)月，尤其是蛋類(lèi)食物，6 個(gè)月齡內(nèi)不建議添加蛋黃，1 歲以內(nèi)盡量不接觸蛋清［20］。

4 總結(jié)

CMPA 病兒臨床表現(xiàn)多樣，涉及多個(gè)系統(tǒng)，易造成診斷困難、延誤診斷，臨床醫(yī)師應(yīng)綜合分析嬰幼兒喂養(yǎng)史、臨床表現(xiàn)等因素，及早發(fā)現(xiàn)并診斷，及早干預(yù)，利于早期改善病情，促進(jìn)病兒生長(zhǎng)發(fā)育，亦可能會(huì)減少后期其他過(guò)敏性疾病的發(fā)生，為病兒將來(lái)的健康、疾病的預(yù)防奠定基礎(chǔ)。