肝癌的放射性粒子植入方式研究進(jìn)展

楊騰蛟，張 力

(1.運(yùn)城市中心醫(yī)院放療科，山西運(yùn)城 044000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科)

原發(fā)性肝癌根據(jù)其組織學(xué)來源可分為肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌和混合型癌，其中肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)占比約85%~90%。原發(fā)性肝癌的主要危險(xiǎn)因素包括：感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎，食用被黃曲霉毒素污染的食物，以及其他原因引起的肝硬化等[1]。肝癌惡性程度高，預(yù)后較差，自然病程平均生存期僅有1~4個(gè)月，發(fā)病率居我國(guó)第4位，死亡率在我國(guó)占第2位，是我國(guó)癌癥死亡的主要原因之一，并且預(yù)測(cè)未來我國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)還會(huì)逐步上升[2]。

早期肝癌首選手術(shù)治療，但多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)肝癌時(shí)已是中晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，而且部分病人手術(shù)之后還會(huì)局部復(fù)發(fā)[3]。對(duì)于不能手術(shù)的中晚期病灶以及復(fù)發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶可采用肝動(dòng)脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE).、放射治療及其他局部治療方法進(jìn)行姑息減癥治療。射頻消融可作為早期肝癌手術(shù)的替代治療手段，其優(yōu)點(diǎn)是微創(chuàng)、對(duì)周圍組織損傷小，但其3年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[4]。肝癌是放射敏感腫瘤，但全肝照射的耐受性較低，這限制了外放療在中晚期肝癌中的應(yīng)用。TACE是通過導(dǎo)管選擇性地插入到腫瘤供血?jiǎng)用}，然后將化療藥物及栓塞劑注入到供血?jiǎng)用}，起到栓塞血管和區(qū)域性化療的目的。TACE治療肝癌可使腫瘤乏血供死亡，是中晚期肝癌的重要治療手段，但TACE術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞會(huì)通過側(cè)支循環(huán)建立新的血液供應(yīng)，導(dǎo)致治療失敗，對(duì)部分乏血液供應(yīng)的肝癌細(xì)胞，其療效較差，而且隨著手術(shù)次數(shù)的增加，其有效性明顯下降。多項(xiàng)研究顯示，TACE結(jié)合放射性125I粒子植入治療肝癌，能夠明顯延長(zhǎng)患者的生存期，提高其生活質(zhì)量，且沒有增加治療的副作用[5-8]。放射性粒子植入在中晚期肝癌、腫瘤術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)、合并門靜脈癌栓患者的治療中占有重要的地位[9]。放射性粒子植入作為治療惡性腫瘤一種近距離放療手段，放療劑量是影響其療效的關(guān)鍵因素，而放療劑量又受粒子植入方式的影響。本文就125I放射性粒子植入治療肝癌的植入方式進(jìn)行總結(jié)和分析。

1 手術(shù)聯(lián)合125I放射性粒子植入

肝部分切除術(shù)目前仍然是治療早期肝癌的主要手段，但是手術(shù)后的結(jié)果不盡令人滿意，40%~80%的患者術(shù)后5年內(nèi)會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)，因此，如何防止術(shù)后復(fù)發(fā)成為提高手術(shù)患者預(yù)后的關(guān)鍵。一項(xiàng)對(duì)照研究顯示，將68例接受根治性肝切除術(shù)的肝細(xì)胞癌患者隨機(jī)分為輔助近距離治療組和支持治療組，輔助近距離放療組在腫瘤切緣進(jìn)行125I放射性粒子植入，支持治療組接受最佳支持治療，輔助近距離放療組的1、3、5年無復(fù)發(fā)率分別為94.12%、76.42%和73.65%，其1、3、5年OS率分別為94.12%、73.53%和55.88%，與對(duì)照組相比，輔助近距離放射治療顯著延長(zhǎng)了TTR，并增加了術(shù)后的OS率，而且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[10]。呂進(jìn)等[10]手術(shù)聯(lián)合125I粒子植入治療肝癌的臨床研究，納入的患者多為不完全切除或有不良預(yù)后因素的肝癌患者，術(shù)后4周患者的AFP、CEA等值均有不同程度的降低，術(shù)后影像學(xué)評(píng)估示局控率較高，認(rèn)為125I粒子植入治療可以提高中晚期肝癌患者的生存期和生活質(zhì)量。

2 超聲引導(dǎo)下125I放射性粒子植入

超聲引導(dǎo)下125I放射性粒子植入是術(shù)者在超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)下，將125I放射性粒子植入到腫瘤病灶。在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行125I放射性粒子植入快捷、簡(jiǎn)便，在穿刺過程中能夠及時(shí)調(diào)整進(jìn)針角度和深度，以避開周圍的重要血管和器官，但超聲引導(dǎo)進(jìn)行粒子植入會(huì)將氣體帶入腫瘤病灶內(nèi)，導(dǎo)致腫瘤病灶顯示不清，干擾手術(shù)操作，部分病例因粒子分布不均還需進(jìn)行二次手術(shù)治療[11]。目前，會(huì)陰平面模板輔助的經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)放射性125I粒子植入已經(jīng)成為早期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。蘇偉力等[12]的回顧性研究顯示，在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行放射性粒子植入治療復(fù)發(fā)性肝癌，其術(shù)后1、3、5年的總生存率為91%、81%、50%，平均無進(jìn)展生存時(shí)間為27.6個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為23.2個(gè)月。杜思韻等[13]在超聲引導(dǎo)植入放射性125I粒子治療腹部惡性腫瘤，其疼痛緩解有效率為87.35%，腫瘤局部控制有效率為76.06%，手術(shù)并發(fā)癥如腹腔積液、發(fā)熱及腹脹等的發(fā)生率為19.01%。在一項(xiàng)超聲引導(dǎo)下放射性粒子植入治療肝細(xì)胞癌的回顧性研究中，所有的患者均成功地完成了125I放射性粒子植入術(shù)，沒有患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，其術(shù)后局控率達(dá)到83.3%，6個(gè)月的無進(jìn)展生存率和總的生存率為46.4%和83.6%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為5個(gè)月，中位生存時(shí)間為15個(gè)月[14]。

3 MRI引導(dǎo)下125I放射性粒子植入

隨著多種磁兼容性介入設(shè)備如穿刺針、手術(shù)操作臺(tái)、麻醉機(jī)等的成功研制，磁共振引導(dǎo)下進(jìn)行介入手術(shù)取得了較大的進(jìn)展。磁共振具有多參數(shù)成像、任意方向成像的特點(diǎn)，可以精確顯示穿刺針的進(jìn)針部位、方向和深度，并且由于磁共振的血管流空效應(yīng)和流入增強(qiáng)效應(yīng)，無需對(duì)比劑就可分辨血管與周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，可以減少因反復(fù)穿刺導(dǎo)致的出血及周圍器官損傷等并發(fā)癥的發(fā)生。由于磁共振具有較好的軟組織分辨率，其在關(guān)節(jié)、軟組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的介入手術(shù)中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[15]。另外，磁共振無電離輻射，可以減少對(duì)醫(yī)務(wù)工作者和患者的放射損傷[16]。但磁共振引導(dǎo)下進(jìn)行放射性粒子植入術(shù)也有缺點(diǎn)，比如磁共振設(shè)備體積大、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，粒子在磁共振圖像中顯示不清，術(shù)后還需進(jìn)行CT掃描進(jìn)行粒子分布以及放射劑量的驗(yàn)證。林征宇等[17]應(yīng)用1.5T MRI引導(dǎo)125I粒子組織間插值治療惡性腫瘤，其穿刺針在MR上能清楚顯示，病灶完全緩解率達(dá)到49.49%，局控率達(dá)到92.93%，未見大出血和膽瘺等并發(fā)癥發(fā)生。許玉軍等[18]在1.0T磁共振引導(dǎo)下，結(jié)合呼吸門控技術(shù)進(jìn)行125I粒子植入治療晚期胰腺癌，患者中位生存時(shí)間為14.7個(gè)月，III期和Ⅳ期的中位生存時(shí)間分別為16.3個(gè)月和5.9個(gè)月，未出現(xiàn)胰腺炎、腸瘺、腹腔出血等并發(fā)癥。

4 CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入

4.1 CT引導(dǎo)下徒手穿刺

2002年以來，有些國(guó)內(nèi)學(xué)者將CT引導(dǎo)技術(shù)引入放射性125I粒子植入治療頭頸、腹部、盆腔和胸部的復(fù)發(fā)實(shí)體惡性腫瘤，極大地提高了粒子植入的準(zhǔn)確性，并且開展了一系列臨床研究，擴(kuò)大了粒子植入的適應(yīng)證[19-24]。鄭樹成等[25]在螺旋CT引導(dǎo)下進(jìn)行125I放射性粒子植入治療肝癌，直徑小于5cm的病灶16例，完全緩解4例，部分緩解8例，穩(wěn)定3例，進(jìn)展1例，總有效率為75%；術(shù)前術(shù)后血清總膽紅素、白蛋白、轉(zhuǎn)氨酶水平無顯著性差異。其認(rèn)為靠近血管、胃腸道、膽道和橫膈的病灶適合放射性粒子植入，對(duì)于直徑大于5cm的病灶，應(yīng)采用粒子植入聯(lián)合其他的治療手段（如TACE、RFA等）進(jìn)行綜合治療，此研究的不足在于隨訪時(shí)間較短，未統(tǒng)計(jì)粒子植入術(shù)后患者的生存時(shí)間。李保國(guó)等[26]在CT引導(dǎo)下放射性125I粒子植入治療難治性肝癌，94個(gè)病灶中，完全緩解32個(gè)，部分緩解48個(gè)，穩(wěn)定9個(gè)，進(jìn)展5個(gè)，有效率為85.1%，術(shù)后1年生存率約為75%。

4.2 3D打印模板輔助CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入

雖然單純CT引導(dǎo)下放射性粒子植入療效顯著，但目前仍存在以下問題：（1）由于患者體位的改變、器官的呼吸運(yùn)動(dòng)及骨性結(jié)構(gòu)對(duì)手術(shù)操作的影響，術(shù)后計(jì)劃難以與術(shù)前計(jì)劃保持完全一致。（2）目前尚無規(guī)范的手術(shù)操作流程，主要依靠術(shù)者經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行粒子植入，難以保證放療劑量的均勻性，容易出現(xiàn)劑量的冷點(diǎn)和熱點(diǎn)，增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生以及影響粒子植入的療效。（3）部分病灶形態(tài)不規(guī)則，周圍組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，術(shù)中需進(jìn)行多次CT掃描，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，部分體質(zhì)較弱的病人不能耐受，也容易增加并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[27]。針對(duì)上述問題，很多學(xué)者采用3D打印模板輔助放射性粒子植入治療惡性腫瘤。高貞等[28]的3D打印模板與徒手穿刺125I粒子植入治療淺表轉(zhuǎn)移癌的劑量學(xué)對(duì)比分析顯示，模板組的術(shù)前術(shù)后D90差值較傳統(tǒng)組更小，模板組的術(shù)前術(shù)后計(jì)劃具有較好的一致性。Han等[29]的3D打印模板輔助125I放射性粒子植入治療肝臟惡性腫瘤的研究顯示，模板組較徒手穿刺組的手術(shù)時(shí)間更短，并且模板組的D100、V100等值更加接近處方劑量，但兩組的術(shù)后2個(gè)月有效率分別為86.7%和84%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Huang等[30]的3D打印模板在放射性125I粒子植入治療局部晚期胰腺癌的應(yīng)用顯示，模板組的術(shù)前術(shù)后D90值無明顯差異，術(shù)后V100和V150分別為（91.05±4.06）%和（64.54%±13.40）%，可以滿足治療要求，提示模板組較劑量組具有更好的劑量學(xué)參數(shù)。

5 結(jié)語

綜上，放射性125I粒子植入已經(jīng)成為多種實(shí)體惡行腫瘤的補(bǔ)救性治療手段，隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展，其在放射性粒子植入治療中的應(yīng)用也得到了推廣。目前，有些回顧性研究顯示，3D模板輔助放射性粒子植入的劑量學(xué)參數(shù)更優(yōu)，手術(shù)并發(fā)癥較少，手術(shù)時(shí)間更短，患者更容易耐受，但仍需更多的隨機(jī)臨床對(duì)照研究對(duì)其有效性、安全性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。