分子影像學(xué)與纖維化（四）：腸纖維化顯像之一

李周雷 譚婉紅 孟霽昕 黃思韻 陳仲本

約30%的克羅恩?。–rohn’s disease，CD）患者腸道會發(fā)生纖維狹窄，手術(shù)是纖維化狹窄的治療終點［1］。CD 患者的慢性炎癥可漫布整個腸壁并誘導(dǎo)腸道損傷和修復(fù)、血管生成、淋巴管生成以及免疫細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞的活化，并分泌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）［2］，使膠原蛋白在黏膜下層沉積，導(dǎo)致黏膜肌層和固有肌層增厚［3］。目前的藥物對CD 相關(guān)的纖維化性狹窄的療效有限［4,5］，因此，內(nèi)鏡擴張和手術(shù)切除是主要的治療選擇［3］。一項動物炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）研究顯示在纖維化發(fā)生早期，局部rho 激酶抑制（AMA0825）既可預(yù)防也可以逆轉(zhuǎn)纖維化的進程［6］。因此，使用醫(yī)學(xué)影像技術(shù)在纖維化發(fā)生的早期確診，指導(dǎo)治療決策及監(jiān)測療效，并有望篩選出阻斷纖維化發(fā)病機制的藥物。

斷面成像技術(shù)如腸道超聲（ultrasound，US）、計算機斷層掃描小腸造影（computed tomography enterography，CTE）和磁共振小腸造影（magnetic resonance enterography，MRE）對CD 狹窄診斷均具有較高的準(zhǔn)確性［7,8］。然而，在同一CD 患處往往有不同程度的炎癥和纖維化進程共存［9］。因此，有效區(qū)分炎癥與纖維化，并對腸壁纖維化的程度進行分級對治療決策至關(guān)重要，且具有很大挑戰(zhàn)［10］。生物標(biāo)志物有望成為鑒別炎癥與纖維化的重要標(biāo)靶，但需要進一步的數(shù)據(jù)來證實其在評估腸道纖維化方面的預(yù)測作用［11,12］。

本文將對現(xiàn)有用于評估和測量CD 腸纖維化進程的無創(chuàng)成像技術(shù)進行討論。目前的斷面成像技術(shù)在評估CD 疾病活動和并發(fā)癥方面的符合率較高［7］。由于這些影像檢查存在技術(shù)的異質(zhì)性和缺乏明確的參考標(biāo)準(zhǔn)，使其在評估腸道纖維化方面存在較大差異［13］。

計算機體層成像（CT）

CT 獲取的多平面圖像組織對比度及分辨率相對較高。在觀察管腔擴張，特別是回腸遠(yuǎn)端病變時，需要良好的圖像質(zhì)量。因此，行腸道CT 前需進行灌腸，在檢查前患者口服對比劑，并注射抗蠕動劑，以優(yōu)化小腸擴張［14,15］。

Chiorean 等［14］回顧分析了44 名腸切除術(shù)前CD 患者（47 個節(jié)段）的CT 顯像參數(shù)，包括黏膜強化、壁分層、壁厚、壁強化、梳狀征、淋巴結(jié)腫大、管腔狹窄（定義為與正常相比管腔狹窄程度≥50%）和狹窄前擴張，并對每個病理性腸段給予炎癥評分（0 至3 分）和纖維化狹窄評分（0 至2 分）。結(jié)果顯示：炎癥和纖維化狹窄CT 評分與病理結(jié)果（P＜0.0001）一致；狹窄及其嚴(yán)重程度與病理纖維化評分顯著相關(guān)（分別為P=0.001 和0.007），且狹窄是病理纖維化評分的最強風(fēng)險因素（優(yōu)勢比：5.87；P=0.006）［14］。Li 等［15］成功建立了一個基于CTE 技術(shù)分析腸道中纖維化程度的放射組學(xué)模型，并回顧性分析了167 名接受過小腸切除術(shù)的CD 患者的基于CTE 的放射組學(xué)纖維化相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示基于CTE 的放射組學(xué)模型可準(zhǔn)確表征CD 中的腸纖維化，且在對腸纖維化分級方面比放射科醫(yī)生的視覺評價具有顯著優(yōu)勢［15］。

磁共振成像

與CT 類似，MRI 也可獲取對比度及分辨率相對較高的組織多平面圖像，并需要通過對比增強成像（MRE）來觀察病變細(xì)節(jié)［14］。Zappa 等［9］回顧性分析比較了53 名接受腸道手術(shù)的CD 患者的MRE 數(shù)據(jù)和組織學(xué)結(jié)果。結(jié)果顯示纖維化進展與腸壁增厚程度顯著相關(guān)，但與增強的程度無關(guān)。此外，纖維化的發(fā)生與炎癥相關(guān)（r=0.63；P=0.0001）［9］。Fornasa 等［16］根據(jù)T2信號強度和釓劑增強T1的表現(xiàn)對小腸狹窄程度進行活動評分（activity score，AS），評分由0 到5 代表狹窄程度由低到高，并對小腸狹窄為炎癥性或纖維化性狹窄。111 名CD 受試者中，48 名被診斷為小腸狹窄，其中23 名的AS 評分為0～1 分（由2 個AS 值的總和給出），并在3 d 內(nèi)的術(shù)后組織學(xué)結(jié)果也顯示纖維化形成。其余25例狹窄且AS 為2～8 分的患者均接受了藥物治療，其中1 例患者在14 d 后因癥狀復(fù)發(fā)而接受了手術(shù)，病理檢測到輕度炎癥伴嚴(yán)重纖維化。統(tǒng)計學(xué)結(jié)果顯示MR 在診斷纖維化狹窄方面的敏感度95.8%，特異度100%，符合率為97.9%［16］。最近，Wagner 等［17］回顧性研究了35 例在手術(shù)前1 個月內(nèi)行MRE 檢查的回腸內(nèi)CD 患者的平滑肌肥大情況與纖維化之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示磁共振活動性指數(shù)/Clermont 評分、T1WI 和T2WI 上的腸壁厚度以及表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值均與肌肉肥大程度顯著相關(guān)，且平滑肌肥大程度與纖維化呈負(fù)相關(guān)［17］。

擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）

DWI 是一種基于MR 的成像技術(shù)，可在不使用對比劑的情況下分析細(xì)胞外和細(xì)胞隔室中水分子的運動。在CD患者腸道的炎性病變中存在水分子的擴散受限，表現(xiàn)為增強的擴散信號和相應(yīng)的低ADC 值［18-21］。另一項針對20 名接受手術(shù)的CD 受試者研究中發(fā)現(xiàn)ADC 值與纖維化程度（P=0.023）呈負(fù)相關(guān)［22］。但DWI 技術(shù)在區(qū)分炎癥和纖維化中的作用仍有待進一步證明。

磁化轉(zhuǎn)移（magnetization transfer，MT）成像

MT 是一種對游離水分子中的質(zhì)子與大分子（包括膠原蛋白在內(nèi)）中的質(zhì)子進行圖像對比的技術(shù)。隨著膠原蛋白數(shù)量的增加，其信號（MT 比）也隨之增加，這一特性使MT成為間接測量組織中纖維化程度的工具［23］。Li 等［24］對31 名患有小腸狹窄的CD 受試者進行研究，對比了MRE、DWI 和MT 技術(shù)在纖維化分級中的效用，并使用術(shù)后組織病理學(xué)分析作為參考標(biāo)準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示：MT 比率與纖維化評分密切相關(guān)，但與炎癥評分無關(guān)。并且不同程度的纖維化（非纖維化、輕度、中度和重度纖維化）腸段的MT 參數(shù)間存在顯著差異。MT 相關(guān)的用于區(qū)分中度至重度纖維化與輕度-無纖維化的曲線下面積（area under the curve，AUC）值為0.919，高于ADC 相關(guān)的AUC 值和MRE 的增強增益比（分別為0.747 和0.592）。MT 技術(shù)在區(qū)分非纖維化和纖維化節(jié)段方面非常準(zhǔn)確（AUC 為0.981，ADC 的AUC 值為0.869，MRE 增強增益比的AUC 為0.646）［24］。

正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）

18-氟脫氧葡萄糖（18-Fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET通過在葡萄糖攝取和利用高的細(xì)胞（包括炎癥細(xì)胞）能儲存和潴留18F-FDG，來準(zhǔn)確定位炎癥區(qū)域。因此，18F-FDG PET 結(jié)果與CD 患者的炎癥區(qū)域密切相關(guān)。當(dāng)與CTE 或MRE 聯(lián)合顯像時，來自PET 顯像的細(xì)胞唐代性功能數(shù)據(jù)會與CT 或MRI 提供的病變解剖位置結(jié)合起來［27,28］。Pellino等［29］對35 名有臨床癥狀的小腸狹窄CD 患者進行了PETMRE 和PET-CTE 隨訪。結(jié)果顯示29 名患者接受了手術(shù)治療。PET-MRE 和PET-CTE 對病理節(jié)段檢測的正確率為85%。在檢測纖維化方面，PET-MRE 似乎比PET-CTE 更準(zhǔn)確（AUC：0.77 比0.51，P＜0.007）。兩種技術(shù)對炎癥節(jié)段的診斷正確率無差異（PET-CTE 為75%，PET-MRE 為87.5%；P＜0.99）。PET-MRE 正確檢測到了67%的纖維化或混合段，PET-CTE 的診斷率為28%（P=0.043）。最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standardized uptake value，SUVmax）的截止值為1.46，AUC 為0.944，敏感度100%，特異度83%，可識別存在纖維化和不同程度的炎癥節(jié)段（P＜0.0001）［30］。另外，Catalano等［30］對19 名因腸壁狹窄而接受腸切除術(shù)的CD 受試者使用18F-FDG PET-MRE 進行回顧性研究。共發(fā)現(xiàn)33 個經(jīng)病理學(xué)證實的節(jié)段（7 個有活動性炎癥而無纖維化，11 個只有纖維化，15 個有混合征象）。Catalano 等［30］觀察到與混合或炎癥腸段相比，纖維化段的SUVmax、T2WI 上的信號強度×SUVmax和ADC×SUVmax有著顯著降低（P＜0.05）。其中，PET/MRE 參數(shù)中ADC×SUVmax臨界值小于3000 時纖維化和活動性炎癥之間具有最佳區(qū)分（符合率、敏感度和特異度分別為71%、67%和73%）［31］。

未來，可能會有新的放射性示蹤劑被引入PET-MRE來辨別CD 患者的纖維化與炎性組織，例如靶向纖維化的羥脯氨酸（膠原蛋白的成分）。結(jié)合18F-FDG-PET 和羥脯氨酸PET 來測量纖維化可能成為診斷CD 狹窄的更好選擇。但是，由于采用更多示蹤劑和增加掃描次數(shù)會導(dǎo)致成本和輻射劑量增加。