王 晶，李彩霞，崔立華，張淑坤

有研究表明嚴重腹腔感染導致急性肺損傷的發(fā)生率高達到41%～84%，是導致重癥監(jiān)護室（ICU）患者死亡率升高的直接原因[1-2]。在解剖學和生理學，腹腔與肺的交通途徑至少存在3條：門靜脈、胸導管淋巴和腹膜途徑，這三條途徑可能在腹腔感染導致肺損傷的不同時期所起的作用不同：在早期以淋巴途徑為主，此時盡管有相當可觀數(shù)量的內(nèi)毒素和炎性介質(zhì)進入門靜脈，但肝臟內(nèi)皮網(wǎng)狀吞噬系統(tǒng)可消除、攔截和扣押這些來自腸道的有毒物質(zhì)，有效阻止其流入肺循環(huán)；在中、晚期以門靜脈和腹膜途徑為主，此時腸屏障破壞嚴重，大量有毒物質(zhì)進入肝臟使其功能受損，不再具有減毒作用；同時有毒物質(zhì)進入腹腔，經(jīng)腹膜吸收增加[3-4]。通過這三條途徑，來自腹腔的有毒物質(zhì)經(jīng)腔靜脈回右心房，隨右心室射血入肺動脈，再借助肺動脈的各級分支遍布整個肺組織。門靜脈、胸導管和腹膜這三條交通要道是解釋腹腔感染時肺是首當其沖受累的遠隔器官的客觀依據(jù)，由此產(chǎn)生的淋巴假說使人們對局部炎癥導致遠隔器官功能障礙的機制有了新的認識。

1 淋巴途徑

1.1 腸淋巴途徑 哺乳動物的腸道有豐富的淋巴管系統(tǒng)，在維持組織液生成和重吸收平衡、膳食脂質(zhì)及脂溶性維生素吸收等方面起重要作用。正常大鼠腸淋巴流量為（0.68±0.37）mL/h，占腸吸收總量的20%～40%，更有高達80%～90%的腸吸收脂肪經(jīng)過淋巴途徑被輸送入血液，24 h回流的淋巴液總量約相當于全身血漿[5-6]。最近研究進一步證實，腸淋巴流率隨隨飲食中脂質(zhì)成分含量增加而提高[7]。小腸絨毛的毛細淋巴管是淋巴循環(huán)系統(tǒng)的末梢部分，同時還是物質(zhì)交換的場所，其內(nèi)生成的淋巴液逐級匯集形成微淋巴管、小淋巴管、腸系膜淋巴管，最終注入乳糜池，經(jīng)胸導管或右淋巴導管入靜脈系統(tǒng)。在微循環(huán)顯微鏡下觀察到大鼠的腸系膜微淋巴管靜態(tài)口徑為30～140 μm，比伴行的微血管寬2～6倍；具有自主性周期性收縮和舒張，推動淋巴液以擺動方式緩慢向前流動；透射電鏡下，初始淋巴管由一層內(nèi)皮細胞圍成，無基底膜及平滑肌細胞，內(nèi)皮細胞細胞間有0.5 μm左右的較大孔隙，胞質(zhì)中吞飲泡較多[8-9]。腸系膜微淋巴管的這種結構特征對于淋巴液的生成是及其重要的，但在病理條件下也為有毒物質(zhì)的侵入創(chuàng)造了條件，尤其是在腹腔感染時，腹腔壓力升高使得腸道產(chǎn)生的致病因子更易進入淋巴系統(tǒng)。

1.2 腹膜淋巴孔途徑 腹膜淋巴孔散在分布于腹膜，是一個相對穩(wěn)定的小孔狀結構，具有主動物質(zhì)吸收和免疫調(diào)節(jié)功能。腹膜淋巴孔由腹膜相鄰的間皮細胞伸出的胞質(zhì)突起相互連接而成，經(jīng)腹膜下小管和淋巴引流單位進入淋巴陷窩，再經(jīng)中心鍵部的淋巴管網(wǎng)和隔肌性部漿膜下淋巴管網(wǎng)、深淋巴管網(wǎng)，到隔胸膜面的集合淋巴管，最終注入胸導管和右淋巴導管，構成腹膜淋巴引流系統(tǒng)[10-11]。有研究采用盲腸穿孔結扎方法制備大鼠腹腔感染模型，發(fā)現(xiàn)在模造成功后2 h和4 h，腹膜組織一氧化氮（NO）水平升高，腹膜淋巴孔分布密度和孔徑均增大，胸導管內(nèi)毒素含量也隨之增加；抑制NO合酶激活，降低NO濃度，能升高腹膜間皮細胞內(nèi)鈣離子濃度，從而減少腹膜淋巴孔開放[12]。這些研究證實腹膜淋巴孔途徑與腹腔感染導致急性肺損傷有密切關系。在腹腔炎癥狀態(tài)下，腹膜淋巴孔變大、增多，這就使更多的炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素甚至細菌經(jīng)腹膜淋巴孔淋巴途徑進入淋巴回流。

2 腹腔感染時腸淋巴液成分改變

2.1 酶學指標 腸淋巴液中含有豐富的酶類，大多數(shù)含量或活性與血漿相似。趙自剛等[13]檢測到正常大鼠淋漿中AMY淀粉酶（AMY）和α-L-巖藻糖苷酶（AFU）活性低于血漿，而肌酸激酶同工酶（CKMB）和腺苷脫氨酶（ADA）較血漿升高，這種差異可能與酶的分泌部位以及生理功能有關。有研究檢測到重癥腹腔感染大鼠腸淋巴液中乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（AKP）、肌酸激酶（CK）和谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GST）活性較假手術組明顯升高[14]；乳酸作為葡萄糖無氧酵解的產(chǎn)物，能夠在LDH催化下脫氫生成丙酮酸，在重癥急性胰腺炎大鼠胸導管淋巴液中含量也增加[15]。這些研究結果說明腹腔炎癥、缺血和缺氧狀態(tài)下，細胞對物質(zhì)和能量需求增加導致無氧呼吸增強。二胺氧化酶（DAO）是人類和哺乳動物小腸黏膜絨毛特有的細胞內(nèi)酶，在重癥急性胰腺炎大鼠胸導管淋巴液中也被檢測出含量增加，說明腸道機械屏障被破壞，釋放出DAO進入淋巴液，經(jīng)由腸淋巴途徑運送[15]。

2.2 細胞成分 正常大鼠腸淋巴液中的白細胞總數(shù)與血液接近，但分類以淋巴細胞為主，占（94.6±2.4）%，顯著高于血液[13]。張艷敏等[14]采用腹腔注射人工胃液聯(lián)合大腸桿菌的方法制備重癥腹腔感染大鼠模型，檢測到重癥腹腔感染大鼠腸淋巴液中淋巴細胞比例為（82.4±0.5）%，較假手術組（92.1±0.4）%降低，而中性粒細胞比例明顯升高（16.7%±0.4）%比（6.1±0.6）%；Ma等[16]研究發(fā)現(xiàn)腸缺血再灌注損傷通過腸系膜淋巴介導的中性粒細胞活化誘導肺部炎癥，腸缺血再灌注后腸系膜淋巴液的中性粒細胞活化程度增加，表現(xiàn)為促炎細胞因子和趨化因子的表達上調(diào)，并激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號傳導通路。

2.3 內(nèi)毒素 內(nèi)毒素是革蘭氏陰性細菌細胞壁中的一種成分，化學成分為磷脂多糖-蛋白質(zhì)復合物。正常大鼠腸淋巴液中也能檢出少量內(nèi)毒素，但在重癥腹腔感染時腸系膜淋巴液內(nèi)毒素含量升高顯著[14,17]。腸屏障破壞為腸道細菌和內(nèi)毒素移位創(chuàng)造條件，有研究以同位素標記內(nèi)毒素，發(fā)現(xiàn)重癥腹腔感染大鼠在模型制備成功后48 h，內(nèi)毒素含量由高到低的器官為腎、肺、肝、胰、腸系膜淋巴結、心臟；體液內(nèi)毒素含量從高到低依次為尿、胸導管淋巴液、股靜脈和門靜脈[4]。

2.4 炎性介質(zhì) 研究發(fā)現(xiàn)，重癥腹腔感染大鼠腸淋巴液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）和細胞間黏附分子-1（ICAM-1）等水平均明顯升高[14,18]；還有研究檢測到細胞膜表面的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)和HMGB1在重癥急性胰腺炎大鼠腸淋巴液表達增強[19]。RAGE作為模式識別受體，可與晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)、HMGB1結合，并進一步激活NF-κB，誘導更多炎性細胞因子的表達和分泌[19-20]。目前研究認為腸淋巴液中這些含量升高的細胞因子、黏附分子等在腹腔感染導致急性肺損傷乃至多器官功能障礙綜合征中起重要作用。

2.5 外泌體 幾乎所有的細胞不管在生理還是病理狀態(tài)下均可分泌外泌體，它們廣泛存在于細胞培養(yǎng)上清液、血液、唾液、尿液、羊水、腦脊液和乳汁等體液，攜帶有多種蛋白質(zhì)、脂類、RNA等重要信息，在細胞與細胞間的物質(zhì)和信息傳遞中起重要作用。最近有研究在嚙齒類動物腸淋巴液中提取出外泌體，并證實腸淋巴液外泌體來自腸道上皮細胞[21-22]。Williams等[23]對創(chuàng)傷/失血性休克后的大鼠腸系膜淋巴液進行研究，發(fā)現(xiàn)其外泌體中促炎癥蛋白含量增多，能使單核細胞NF-κB活性增加；Senda等[24]運用液相色譜/電噴霧電離質(zhì)譜法提取和定量大鼠腸系膜淋巴液外泌體中的脂質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其中溶血磷脂酰膽堿濃度顯著增加，這種含有多不飽和脂肪酸的溶血磷脂酰膽堿同樣能誘導NF-κB活化。這些結果表明，腸系膜淋巴液外泌體中具有生物活性的促炎癥蛋白、脂質(zhì)介質(zhì)參與炎癥反應，且與肺損傷有關。

3 淋巴途徑在腹腔感染導致急性肺損傷中的作用

在腹腔感染時，腹腔壓力升高，腸壁缺血缺氧，這就使得腹腔和腸道產(chǎn)生致病因子更容易進入淋巴系統(tǒng)，經(jīng)淋巴途徑遍布于肺組織，導致以肺部炎細胞浸潤、血管內(nèi)皮和肺泡上皮細胞損傷、低氧血癥為特點的急性肺損傷。眾多實驗研究對胸導管或腸系膜淋巴管進行結扎或引流，結果發(fā)現(xiàn)阻斷淋巴途徑能減輕重癥腹腔感染或膿毒癥大鼠肺組織病理損傷，其作用機制包括通過降低TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性介質(zhì)表達及釋放，抑制肺微血管內(nèi)皮細胞凋亡[25-27]。還有研究發(fā)現(xiàn)胸導管結扎在減輕肺組織病理損傷的同時卻加重了回腸中性粒細胞浸潤和病理損傷[28]；將引流的模型大鼠淋巴液經(jīng)靜脈輸給正常大鼠，同樣也能造成肺損傷[29-30]。這些結果進一步證實模型大鼠腸淋巴液具有組織損傷性，淋巴途徑是腹腔感染引發(fā)肺損傷的主要途徑。

4 總結與展望

來自腹腔的致病因子，包括細胞因子、內(nèi)毒素、酶類以及包裹促炎癥蛋白、脂質(zhì)介質(zhì)的外泌體等，經(jīng)腸淋巴和腹膜淋巴孔兩條途徑注入胸導管和右淋巴導管，最終到達肺組織，損傷微血管內(nèi)皮細胞，造成肺內(nèi)巨噬細胞和中性粒細胞細胞活化并釋放更多的炎性介質(zhì)，導致肺組織炎癥、進而引起全身炎癥瀑布效應。淋巴途徑是重癥腹腔感染早期導致急性肺損傷乃至其他遠隔臟器損傷的主要途徑。深入研究淋巴途徑在腹腔感染導致肺損傷中的作用及機制，有助于為臨床治療提供新的思路和策略。