武翠玲 ，劉弘毅 ，范 源 ，劉嘉瑞

（1）云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500;2）云南省中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南 昆明 650041;3）云南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南 昆明 650216）

糖尿病腦?。╠iabetic encephalopathy，DE）是一種與糖尿病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，以認(rèn)知行為缺陷為特點(diǎn)，臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、決策障礙及情緒障礙等；病理上表現(xiàn)為顱內(nèi)組織結(jié)構(gòu)及功能的改變。DE 一詞是由丹麥學(xué)者Reske-Nielsen、Lundb?k、Lundb 于1965 年首次提出的[1]。2006 年荷蘭學(xué)者M(jìn)ijnhout GS 等[2]發(fā)現(xiàn)，DE 這一概念并未突顯出糖尿病患者認(rèn)知功能的改變，遂提出了新的術(shù)語-糖尿病相關(guān)的認(rèn)知障礙（diabetes-associated cognitive decline，DACD），以提高人們對該病的認(rèn)識。有Meta 分析[3]顯示糖尿病患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險較無糖尿病者增加約73%，而發(fā)生阿爾茨海默癥的風(fēng)險增加約56%；因此，有學(xué)者認(rèn)為二者之間關(guān)系密切，遂將患有阿爾茨海默病的2 型糖尿?。ò楦咭葝u素血癥、胰島素抵抗），稱為“3 型糖尿病”[4]。據(jù)第十版國際糖尿病地圖顯示[5]，截止2021 年，我國已成為世界上排行第一的糖尿病大國，成年人（20～79 歲）患病人數(shù)約達(dá)1.409 億，而未確診病例所占比例約為51.7%。故而，DE 的患病率亦隨之呈上升趨勢。因DE 具有經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、生活質(zhì)量不高的特點(diǎn)[5]，因此有必要深入研究其病理生理改變及發(fā)病機(jī)制，以利于人們更好地認(rèn)識DE，在提高其診療水平的同時，更好地防治DE。

1 DE 的危險因素

據(jù)研究，血糖控制不佳、高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等是認(rèn)知功能障礙的危險因素。而一般情況下，糖尿病患者可同時合并血脂異常、高血壓、肥胖等疾患。這也就意味著在糖尿病患者中，高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等可以作為DE 的潛在危險因素而存在。

1.1 血糖

就糖尿病血糖控制不佳而言，存在血糖過高或過低，伴或不伴電解質(zhì)代謝紊亂，以及機(jī)體自身胰島素抵抗程度的不同，使得腦細(xì)胞不能有效率地?cái)z取和利用葡萄糖，進(jìn)而引起部分腦功能的改變，促使DE 發(fā)生。一般情況下，胰島素和胰島素生長因子-1 與神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育及認(rèn)知功能存在重要聯(lián)系。糖尿病患者的胰島素生長因子系統(tǒng)功能紊亂，高血糖狀態(tài)引發(fā)了蛋白激酶-C 的激活、糖酵解終產(chǎn)物形成的增加、蛋白的過度修飾，這些可能是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制[6]。在慢性和持續(xù)性高血糖條件下，線粒體會產(chǎn)生大量活性氧（ROS），導(dǎo)致氧化應(yīng)激，損害線粒體功能，最終影響腦功能[7]。此外，低血糖發(fā)作亦在DE 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。一個多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)[8]顯示：嚴(yán)格控制血糖參數(shù)，即糖化血紅蛋白（血紅蛋白A1c）和空腹血糖水平，并不能提高認(rèn)知功能，反而增加了癡呆患者的死亡率。另外，部分糖尿病患者存在低血糖情況卻無相應(yīng)癥狀，這與紋狀體和額頂神經(jīng)回路對輕、中度低血糖的大腦反應(yīng)遲鈍相關(guān)[9]；因而反復(fù)的低血糖與認(rèn)知障礙相關(guān)，且增加癡呆風(fēng)險[10]。

1.2 高血壓

高血壓作為心腦血管疾病的危險因素之一，引起血管內(nèi)皮功能紊亂從而引起血管重塑、促使小動脈硬化，以及腦內(nèi)血管自主調(diào)節(jié)功能異常，引起慢性的腦灌注不足，致使部分神經(jīng)血管病變，出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降[11]，從而成為DE 的助力因素，而其具體機(jī)制尚不清楚。

1.3 血脂

血脂異常可能是DE 的潛在危險因素，國內(nèi)一項(xiàng)研究血膽固醇與認(rèn)知功能的縱向研究[12]發(fā)現(xiàn)：高水平的血膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇與認(rèn)知功能的下降存在關(guān)聯(lián)，考慮其與β-淀粉樣蛋白的沉積相關(guān)，進(jìn)而引起動脈粥樣硬化。另有學(xué)者認(rèn)為[13]其可能涉及的其他機(jī)制有血腦屏障的損傷、炎癥損傷、氧化應(yīng)激等。

1.4 肥胖

肥胖亦可能是認(rèn)知障礙潛在的危險因素，Louise Dye 等[14]發(fā)現(xiàn)中年的肥胖與晚年的認(rèn)知功能下降存在關(guān)聯(lián)，適當(dāng)?shù)母深A(yù)中年肥胖有助于降低與之相關(guān)的認(rèn)知風(fēng)險。Eleni Rebelos 等[15]對應(yīng)用氟標(biāo)記的氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描檢測腦代謝情況進(jìn)行的回顧性研究中，一部分研究提示肥胖患者腦部糖代謝處于低水平狀態(tài)與阿爾茨海默癥相似，而有的結(jié)果則與之相反。故而肥胖對DE 的影響仍需進(jìn)一步研究。

1.5 吸煙

吸煙是心血管事件的重要危險因素，同時也是認(rèn)知功能障礙的危險因素[16]。潛在機(jī)制包括氧化應(yīng)激、炎癥和動脈粥樣硬化過程。最近的證據(jù)表明，藥用尼古丁對兒童的神經(jīng)發(fā)育和催化阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)過程都有潛在危害[17]。因而，吸煙也可能成為DE 的潛在危險因素。

2 DE 的病理特征

DE 的病理特征主要表現(xiàn)為：大腦灰質(zhì)、白質(zhì)和海馬體的萎縮，突觸可塑性的受損，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，腦血管結(jié)構(gòu)及功能的變化。

有學(xué)者[1]對糖尿病患者腦組織進(jìn)行的病理研究顯示：腦內(nèi)退行性改變；劉申貝等[18]研究DE小鼠時發(fā)現(xiàn)，其腦室呈現(xiàn)明顯擴(kuò)張趨勢，大腦皮質(zhì)變薄，大腦及海馬神經(jīng)元細(xì)胞固縮等。Den Heijer T 等[19]觀察到DE 患者的MRI 發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)變化主要為全腦萎縮和腦白質(zhì)、灰質(zhì)和海馬體體積減少。劉雪梅等[20]經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，彌散張量成像與磁共振常規(guī)序列相比，對DE 早期診斷以前者的敏感性較高。尹華靜等[21]認(rèn)為海馬突觸的可塑性損傷可能是DE 的發(fā)病機(jī)制之一，表現(xiàn)為導(dǎo)致海馬突觸數(shù)量減少，突觸變性，突觸連接間斷，突觸間隙模糊不清，影響突觸功能，引起認(rèn)知功能障礙。

Liu Y 等[22]認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元之間的相互作用對DE 具有調(diào)節(jié)作用。小膠質(zhì)細(xì)胞在生理和病理過程中具有多個不同的作用，如調(diào)節(jié)炎癥或免疫反應(yīng)[23]、抗原抗體結(jié)合、抗原提呈、細(xì)胞毒性和吞噬作用。它可以通過清除大腦中的可疑受體及受損神經(jīng)元，從而預(yù)防認(rèn)知功能的減退；但當(dāng)大腦內(nèi)環(huán)境紊亂時，小膠質(zhì)細(xì)胞被異常激活，則會對神經(jīng)元造成損傷，進(jìn)一步加重認(rèn)知功能的減退[24]。

星形膠質(zhì)細(xì)胞參與血腦屏障的形成，彼此間存在豐富的縫隙連接和中間連接，以加強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞間的離子耦聯(lián)和代謝物的傳遞[25]。據(jù)師思等[26]研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞在糖尿病早期，表現(xiàn)出體積和數(shù)目的改變，隨著病程進(jìn)展，進(jìn)一步出現(xiàn)改變細(xì)胞功能的改變：（1）白質(zhì)區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生有毒細(xì)胞因子，引起自身及神經(jīng)損傷；（2）星形膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)功能蛋白的改變，引起自身及神經(jīng)糖代謝異常，攝取谷氨酸作用以防止興奮性毒性、提供還原型谷胱甘肽的能力下降，最終難以抵抗腦內(nèi)氧化應(yīng)激損傷；（3）神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌減少，神經(jīng)保護(hù)功能減弱，星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原減少，腦內(nèi)糖代謝紊亂等。

此外，血腦屏障結(jié)構(gòu)及功能變化亦不容忽視。血腦屏障是由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的一個重要生理屏障，通過控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周血液系統(tǒng)的物質(zhì)交換以維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。研究表明[27-28]，早在糖尿病前期，DE 患者已經(jīng)存在明顯的腦微血管功能障礙，這表明腦的微血管病變在糖尿病發(fā)病之前就開始了。而DE 患者體內(nèi)存在的各種各樣的氧化、應(yīng)激因素或促炎因子，造成血腦屏障不同程度的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜細(xì)胞或星型膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，引起基底膜肥厚、毛細(xì)血管增生，致使血腦屏障通透性增加，血流調(diào)節(jié)功能紊亂等，從而影響血腦屏障正常的生理功能，最終促發(fā)認(rèn)知功能障礙。

3 DE 的發(fā)病機(jī)制

DE 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，在此，筆者將探討DE 可能的發(fā)病機(jī)制。糖尿病引起的認(rèn)知功能障礙、決策障礙及情緒障礙，與糖尿病引起的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能的改變相關(guān)，簡言之即是：糖尿病及其他影響因素引起的血管病變（大血管、微血管病變，以及血腦屏障的病變）及神經(jīng)病變（腦組織退變、自主神經(jīng)病變）等。有Meta 分析顯示，糖尿病患者與非糖尿病患者比較：發(fā)生腦血管病的風(fēng)險增加2 倍，發(fā)生癡呆的風(fēng)險增加1.5 倍，而抑郁的風(fēng)險亦達(dá)1.5～2 倍[28-30]。其中可能的發(fā)病機(jī)制涉及胰腺淀粉樣多肽穩(wěn)態(tài)失衡、MicroRNAs、巨噬細(xì)胞自噬、脂素Lipin1、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、氧化應(yīng)激、Tau 蛋白過度磷酸化、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)等；從而促使神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目及結(jié)構(gòu)功能改變、腦血流下降、血腦屏障損傷、腦萎縮等。

3.1 胰淀粉樣多肽穩(wěn)態(tài)失衡

胰淀粉樣多肽，又稱胰淀素，是由胰島β 細(xì)胞分泌的，與胰島素共同參與飽腹感的中樞調(diào)節(jié)。糖尿病前期胰島素抵抗的患者，胰島素和胰淀素升高，二者具有一致性。多數(shù)糖尿病患者胰島中存在胰淀粉樣多肽淀粉樣沉積，可導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞凋亡。同時，胰腺淀粉樣多肽可透過血腦屏障，有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并阿爾茨海默癥的患者大腦小血管中存在淀粉樣蛋白斑塊及胰淀素與β-淀粉樣蛋白的混合斑塊形成，提示胰淀粉樣多肽穩(wěn)態(tài)失衡在糖尿病認(rèn)知障礙中的可能扮演著重要角色[31]。而膽固醇被認(rèn)為影響了β-淀粉樣蛋白合成過程中的酶的活性，促成β-淀粉樣蛋白生成并沉積于血管形成斑塊。并認(rèn)為胰淀素的穩(wěn)態(tài)失衡始于糖尿病前期，促成腦內(nèi)血管斑塊的形成，可引起局部小血管出血，導(dǎo)致相應(yīng)供血區(qū)腦組織缺血缺氧、炎癥反應(yīng)，引起相應(yīng)的神經(jīng)損傷[32]。

3.2 MicroRNAs

MicroRNAs （miRs）是長度為21～23 個核苷酸的單鏈RNA，于2001 年被首次發(fā)現(xiàn)，是一類負(fù)基因調(diào)節(jié)劑，在mRNA 的抑制和降解中起重要的作用；可以調(diào)節(jié)糖尿病和相關(guān)并發(fā)癥的病理機(jī)制，而其具體的分子機(jī)制，有待于進(jìn)一步深入研究[33]。Beiyun Wang[34]對DE 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了初步探究，通過動物實(shí)驗(yàn)，初步研究表明，巨噬細(xì)胞中miR-384-5p 的下調(diào)可能增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞自噬，從而導(dǎo)致DE 的發(fā)展，相反，巨噬細(xì)胞中miR-384-5p的表達(dá)上調(diào)可能抑制DE 的進(jìn)一步惡化。隨后，Li Shi 等[35]發(fā)現(xiàn)，在DE 小鼠的海馬神經(jīng)元中miR-132 RNA 的表達(dá)處于低水平，而GSK-3β和Tau404 則處于高度表達(dá)狀態(tài)；結(jié)合試驗(yàn)最終表明miR-132 通過抑制GSK-3β 表達(dá)和減輕HT-22 細(xì)胞和海馬組織中的Tau 蛋白高磷酸化，以對DE 損傷發(fā)揮保護(hù)作用。近期Yonghua Lei 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，miR-130b 通過調(diào)節(jié)PTEN（一種參與調(diào)節(jié)各種惡性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞增殖、遷移、分化和侵襲的抑癌基因），激活PI3K/Akt 信號通路（參與細(xì)胞代謝、生長、增殖、生存、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵信號途徑），以對抗DE 小鼠的氧化應(yīng)激損傷。

3.3 巨噬細(xì)胞自噬

巨噬細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞受到饑餓、氧化應(yīng)激等刺激后，將受損的細(xì)胞器或者錯誤折疊的蛋白質(zhì)吞噬，并將吞噬物在溶酶體內(nèi)進(jìn)行降解的過程，具有“清潔作用”、“免疫作用”，在營養(yǎng)匱乏時進(jìn)行自救；換言之，其對細(xì)胞的代謝、增殖、凋亡、分化等具有調(diào)節(jié)作用，以維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)態(tài)[37]。

研究表明，巨噬細(xì)胞的凋亡及功能缺陷在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用：（1）巨噬細(xì)胞是泡沫細(xì)胞的主要來源；（2）在氧化應(yīng)激或氧化修飾型低密度脂蛋白等刺激下，巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)自噬，通過清除受損細(xì)胞器和錯誤折疊蛋白，從而保護(hù)細(xì)胞不至凋亡，促進(jìn)泡沫細(xì)胞排出膽固醇。而在動脈粥樣硬化過程中巨噬細(xì)胞的自噬作用太過或不及，均可增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險[38]；影響局部供血供氧，從而引起相應(yīng)區(qū)域結(jié)構(gòu)改變、功能障礙。

DE 發(fā)生發(fā)展過程中，巨噬細(xì)胞自噬的具體分子機(jī)制不詳，Beiyun Wang 等[39]發(fā)現(xiàn)，DE 小鼠腦內(nèi)分離出巨噬細(xì)胞，檢測到巨噬細(xì)胞自噬活性降低，而PI3k/Akt/mTOR/S6K1 信號較高；相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明數(shù)據(jù)表明，PI3k/Akt/mTOR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以通過抑制巨噬細(xì)胞的自噬作用來促進(jìn)DE的發(fā)展。

3.4 脂素Lipin1

脂素Lipin1 是一種磷脂酸磷酸酶，在糖脂代謝中發(fā)揮重要作用，并通過Mg2+依賴性磷脂酸磷酸酶或作為脂肪氧化代謝基因的轉(zhuǎn)錄共激活因子參與三酰甘油生物合成。Min Xie 等[40]在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，CA1 區(qū)域內(nèi)Lipin1 水平的升高，改善樹突棘和突觸缺陷、突觸可塑性相關(guān)蛋白的磷酸化，LIM 激酶1（p-limk1）和共絲蛋白，以及二酰甘油（diacylglycerol，DAG）合成、磷酸化蛋白激酶D（p-PKD）表達(dá)的增加，從而改善認(rèn)知障礙。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，Lipin1 的神經(jīng)保護(hù)作用可能是通過抑制PKD/Limk/Cofifilin 信號通路來實(shí)現(xiàn)的。

3.5 晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）

AGEs 是晚期糖基化終末產(chǎn)物，是一組隨著衰老、糖尿病以及腎功能衰竭逐漸積累于循環(huán)組織中的性質(zhì)各異的分子。在持續(xù)高血糖狀態(tài)下，沉積于糖尿病患者的血管壁內(nèi)，與相應(yīng)受體長時間結(jié)合，促使血管舒張并分泌大量細(xì)胞因子，最終致使微血管血栓形成，引起血腦屏障通透性增加，致使局部功能障礙[41]。AEGs 堆積并與其相應(yīng)受體結(jié)合，促發(fā)氧化應(yīng)激，激活NF-κB 信號通路，上調(diào)靶基因表達(dá)，引發(fā)炎癥，并導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞損傷；動物實(shí)驗(yàn)表明，氧化應(yīng)激阻礙神經(jīng)生成，促進(jìn)AGEs 的生產(chǎn)，引起神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。因此，氧化應(yīng)激和AGEs 的積累構(gòu)成了一個惡性循環(huán)[42]。

3.6 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激作為糖尿病最重要的發(fā)病機(jī)制之一，與蛋白糖基化密切相關(guān)，同時，二者促成糖尿病及其并發(fā)癥的進(jìn)展。高血糖可上調(diào)慢性炎癥標(biāo)志物，并導(dǎo)致活性氧生成增加，最終導(dǎo)致血管功能障礙。同時，氧化應(yīng)激和炎癥的增加會導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島素分泌受損[43]。Zhouguang Wang等[44]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡可能對糖尿病性腦病的發(fā)展起到關(guān)鍵作用。線粒體作為能量生產(chǎn)的重要細(xì)胞器，在維持大腦功能穩(wěn)態(tài)、滿足神經(jīng)元能量需求方面具有重要作用，因而線粒體功能的下降勢必會影響神經(jīng)元的運(yùn)作，進(jìn)而引起神經(jīng)元損傷；因其內(nèi)有活性氧生成，故而線粒體可作為清除活性氧，戰(zhàn)勝糖尿病大腦老化的重要靶點(diǎn)[45]。因慢性高血糖和衰老而產(chǎn)生的過量活性氧，對脂質(zhì)、蛋白、DNA造成損傷，持續(xù)慢性的損傷，引起線粒體功能減退，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡引起蛋白質(zhì)未折疊或錯誤折疊增多致使毒性累積，增加了蛋白毒性應(yīng)激及細(xì)胞損傷[46]。

3.7 Tau 蛋白過度磷酸化

Tau 蛋白，是一種重要的微管相關(guān)蛋白，在生理狀態(tài)下具有穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)的作用，從而維持神經(jīng)的生理結(jié)構(gòu)和功能。正常情況下Tau 蛋白的磷酸化與脫磷酸化處于動態(tài)平衡狀態(tài)。在DE、AD 等伴有認(rèn)知功能障礙的疾病中，Tau 蛋白某些特異位點(diǎn)會發(fā)生磷酸化，聚集產(chǎn)生低聚物與神經(jīng)纖維纏結(jié)，而其中部分產(chǎn)物具有神經(jīng)毒性。同時，其可通過軸漿運(yùn)輸至海馬等區(qū)域，在發(fā)揮神經(jīng)毒性的同時引起某些認(rèn)知功能異常[47]。此外，有學(xué)者也在DE 小鼠海馬中發(fā)現(xiàn)了磷酸化的Tau 蛋白。因而DE 治療中有部分藥物經(jīng)研究以此為切入點(diǎn)。

3.8 鈣通道穩(wěn)態(tài)失調(diào)

DE 患者機(jī)體質(zhì)膜和肌質(zhì)網(wǎng)Ca-ATP 酶的活性顯著降低等因素的影響，致使體內(nèi)對鈣通道的調(diào)節(jié)失調(diào)，終致鈣超負(fù)荷、活性氧的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷及凋亡[48]，影響組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能改變。

3.9 其他

近期，有學(xué)者應(yīng)用空氣動力輔助離子化質(zhì)普成像技術(shù)研究高脂肪飲食結(jié)合鏈脲佐菌素給藥誘導(dǎo)的DE 大鼠模型大腦中的區(qū)域特異性代謝紊亂，結(jié)果顯示在DE 大鼠腦內(nèi)以區(qū)域特異性方式出現(xiàn)以下功能改變：糖酵解和磷酸戊糖途徑活躍，脂質(zhì)代謝紊亂，線粒體代謝功能障礙；腺嘌呤、谷氨酸、多巴胺、膽堿和組胺系統(tǒng)的失調(diào)；以及滲透調(diào)節(jié)和抗氧化系統(tǒng)的紊亂[49]。

此外，有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)mTOR 抑制劑和NFκB 抑制劑抑制了mTOR/NF-κB 信號通路，增加突觸蛋白，改善糖尿病小鼠海馬的超微結(jié)構(gòu)及突觸可塑性[50]。而腦神經(jīng)營養(yǎng)因子、蛋白激酶cγ 不足或缺失及二肽基肽酶-4 的增多[24]與DE的發(fā)生進(jìn)展相關(guān)，具體機(jī)制尚有待深入研究。

4 小結(jié)

DE 作為糖尿病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，又被稱為“糖尿病相關(guān)的認(rèn)知障礙”，其中一部分高胰島素血癥、胰島素抵抗且患有阿爾茨海默病者，又叫做“3 型糖尿病”。DE 受高血糖、高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等危險因素的影響，在胰腺淀粉樣多肽穩(wěn)態(tài)失衡、MicroRNAs、巨噬細(xì)胞自噬、脂素Lipin1、晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、氧化應(yīng)激、Tau 蛋白過度磷酸化、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)等多種潛在的發(fā)病機(jī)制作用之下，引起腦組織細(xì)胞的缺血缺氧，甚至凋亡、壞死，病理上主要表現(xiàn)為大腦灰白質(zhì)和海馬體的萎縮、突觸可塑性的受損、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙、腦血管結(jié)構(gòu)和功能的改變；臨床上表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力、記憶力、感知能力、判斷力、情緒控制能力的減退，并出現(xiàn)不同程度的行為異常。

目前DE 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有的潛在機(jī)制中，存在相互作用及影響，關(guān)系復(fù)雜且模糊，仍需進(jìn)一步深入研究機(jī)制之間的交匯點(diǎn)或其精確的發(fā)病機(jī)制，以助于發(fā)現(xiàn)更多更具針對性的治療靶點(diǎn)，從而對DE 的診療提供新的思路。