徐晨陽李祎劉曉雯郭玉芬,3*

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(蘭州 730030)

3DP也稱增材制造，是基于計算機輔助設(shè)計（Computer Aided Design，CAD）的三維模型數(shù)據(jù)，通過增加材料、逐層制造的方式直接制造出與數(shù)學(xué)模型一致的三維實體的技術(shù)[1]。與傳統(tǒng)加工方法相比，理論上無論結(jié)構(gòu)如何復(fù)雜的器件3DP均可制造，且制造過程更加柔性化，對加工非勻質(zhì)、具備一定功能梯度的器件具有獨特優(yōu)勢。此外，3DP采用“打印“的方式一次性制造器件，無需組合過程，流程短，全自動，更加高效[2]。

Bio-3DP是3DP的一個重要分支，該技術(shù)以重建人體組織、器官等為目的，采用生物材料打印機，以生長因子、細胞等生物活性材料為原料，配合金屬、陶瓷等傳統(tǒng)材料，是目前3DP的最高成就之一[3]，且已在臨床上廣泛應(yīng)用。在全球新冠疫情中，Bio-3DP被應(yīng)用于個體化防護設(shè)備設(shè)計、抗病毒藥物開發(fā)和測試中[4]；該技術(shù)在器官重建領(lǐng)域的研究也在不斷更新，有研究者使用Bio-3DP成功制造了若干微縮腎臟，將來有望造福腎臟疾病患者[5]，Bio-3DP制造人工皮膚重建燒傷創(chuàng)面可改善預(yù)后。此外，Bio-3DP在藥物開發(fā)篩選、測試和制造化妝品等方面有更廣泛的應(yīng)用?？梢?，Bio-3DP將為醫(yī)學(xué)發(fā)展與進步提供重大助力。

目前，3DP在耳鼻咽喉科的臨床應(yīng)用包括：1.術(shù)前模擬及手術(shù)規(guī)劃；2.定制個性化植入物以及醫(yī)療輔助器械等[6]；3.制造教具。3DP的發(fā)展能提高診治水平、推動實現(xiàn)個性化、精確化、微創(chuàng)化的綜合治療。

1 Bio-3DP常用材料簡介

Bio-3DP要應(yīng)用于臨床，其選用的醫(yī)療材料必須具有良好的組織相容性及合理的結(jié)構(gòu)強度。目前Bio-3DP所需的生物墨水包括支架材料、種子細胞和細胞生長因子，種子細胞和細胞生長因子常來自患者，常用的支架材料有金屬、陶瓷以及聚合物等。

金屬材料的典型代表為鈦（Ti）基金屬生物材料和鈷（Co）基金屬生物材料。Ti基金屬材料生物相容性、抗疲勞性、耐腐蝕性和高比強度優(yōu)異[7]，3DP能改善其表面磨損性能，還能制造多孔和分級結(jié)構(gòu)以增強整合性；Co基金屬材料強度和耐磨性較高，目前主要制成鈷鉻（CoCr）合金，用于制備骨科承重植入物、牙科植入物和整形外科重建手術(shù)中的輔助工具等[7]。值得注意的是，這兩種金屬材料均會因遇應(yīng)力屏蔽效應(yīng)影響其性能[8]，這是金屬材料目前面臨的主要問題。

陶瓷材料由于加工困難，在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用歷史相對較短。生物陶瓷材料多用于制備牙齒和骨骼植入物，目前常用的有磷酸鈣（Ca3(PO4)2）和生物活性玻璃（Bioactiveglass，BAG）。Ca3(PO4)2與骨和牙齒的成分相似[9]，生物相容性優(yōu)異；BAG力學(xué)性能出色，生物活性和骨傳導(dǎo)性良好[10]，能更有效地促進體內(nèi)外成骨，但BAG具有脆性[11]，一定程度上限制了其應(yīng)用。

聚合物包括天然聚合物和人工聚合物。天然聚合物生物降解性和組織相容性良好，能有效避免排異反應(yīng)[12]，常用的有纖維素、纖維蛋白原、膠原蛋白、殼聚糖、聚乳酸、透明質(zhì)酸等。人工合成聚合物目前符合生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的相對較少，主要集中于水凝膠，聚己內(nèi)酯等具有生物相容性的合成聚合物。

2 3DP在耳鼻咽喉科的臨床應(yīng)用

3DP在耳鼻咽喉科的應(yīng)用最早可追溯至本世紀(jì)初[13]，其應(yīng)用有效輔助了耳鼻咽喉科疾病的診治，提高了治療效果及預(yù)后水平。

2.1 術(shù)前規(guī)劃、手術(shù)模擬以及術(shù)前患者教育

耳、鼻、咽喉解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，微小結(jié)構(gòu)多，手術(shù)難度較大，術(shù)前規(guī)劃及模擬十分重要。利用3DP以及影像學(xué)技術(shù)，可以制作高擬真的立體解剖模型，真實再現(xiàn)病灶與周圍重要結(jié)構(gòu)的毗鄰關(guān)系，使術(shù)前規(guī)劃具有更好的可視性，為患者尤其是病情較為復(fù)雜的患者定制個性化手術(shù)方案，并對手術(shù)方案不斷優(yōu)化，提高手術(shù)精度和成功率[14]，改善預(yù)后效果。在一項喉癌全喉切除術(shù)術(shù)前氣道評估中，研究者使用3DP進行了詳細的術(shù)前規(guī)劃，有效保障了手術(shù)的順利進行，改善了術(shù)后效果[15]。

此外，3DP在患者術(shù)前教育方面也能發(fā)揮重要作用。目前國內(nèi)醫(yī)患關(guān)系緊張，術(shù)前談話教育尤為重要，3DP模型有助于加深患者對病情、手術(shù)風(fēng)險及治療方案的了解，有利于改善醫(yī)患關(guān)系[16]，已有醫(yī)院利用3DP模型對骨盆骨折患者進行健康教育，效果良好，該方法在耳鼻咽喉科的應(yīng)用也值得期待[17]。

目前3DP仍存在一定的局限性。3DP解剖模型并不完美，其保真程度與原始圖像分辨率直接相關(guān)[13]，要提高其可靠性，不僅有賴于3DP的不斷進步，也對影像學(xué)技術(shù)提出了更高要求。同時，3DP模型僅能代表獲取數(shù)據(jù)時的狀態(tài)，并不能完全反映術(shù)中的動態(tài)情況，基于3DP模型的術(shù)前規(guī)劃不能取代術(shù)中的應(yīng)變處理。另外，3DP作為一項新興技術(shù)，應(yīng)用于臨床會產(chǎn)生額外醫(yī)療成本，要解決這一問題，不僅需要與患者充分溝通，履行知情同意，還需要我國醫(yī)保政策的發(fā)展。

2.2 植入物的構(gòu)建及相較傳統(tǒng)方式的優(yōu)勢

目前，利用3DP定制植入物在耳鼻咽喉科已經(jīng)得到了一定應(yīng)用。據(jù)統(tǒng)計，約60%中耳炎及中耳膽脂瘤患者，聽骨鏈存在如粘連、硬化、肉芽或膽脂瘤侵蝕等病變[18]，臨床經(jīng)驗表明，聽骨鏈重建能有效彌補聽骨鏈缺陷，極大程度提高患者聽力，但由于聽骨鏈結(jié)構(gòu)精巧，病灶變異性大，對聽骨植入物要求較高。外源植入的聽骨應(yīng)長度適中，重量輕巧，過長過重會增加鐙骨壓力，導(dǎo)致感音神經(jīng)性聽力損失及耳鳴，過短達不到連接鼓膜和卵圓窗的目的，影響聲音傳導(dǎo)。采用3DP在術(shù)前預(yù)制個性化植入物能完美還原聽骨鏈原有形態(tài)，理論上較現(xiàn)有的部分聽骨植入（Partial Ossicular Replacement Prostheses，PORP）及全聽骨植入（Total Ossicular Replacement Prosthesis，TORP）預(yù)后更佳。一項基于24名突發(fā)性耳聾患者（36耳）的研究顯示，利用人顳骨高分辨率電子計算機斷層掃描（High Resolution CT，HRCT）資料將個體化聽小骨數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換并快速成型，能夠打印出精度較高的錘骨、砧骨和部分鐙骨，許多研究者認為該方案可能成為聽骨鏈重建術(shù)的最佳方案[19]。此外，3DP也已用于外耳畸形重建中，有研究者評估了40耳通過自體肋軟骨結(jié)合3DP行全耳廓再造術(shù)后患者的滿意度，通過與傳統(tǒng)手術(shù)方式下耳廓形狀大小、與健耳的相似度等方面的對比，發(fā)現(xiàn)結(jié)合3DP的手術(shù)方式能更精準(zhǔn)地體現(xiàn)外耳的解剖結(jié)構(gòu)[20]。此外，3DP還可用于顳骨成形術(shù)[21]、鼻中隔修補術(shù)[22]、鼻整形[23]、氣管修復(fù)術(shù)[24]等，實現(xiàn)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)向擬人化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。有研究者發(fā)現(xiàn)，針對前聯(lián)合受侵、甲狀軟骨需要部分切除的聲門型喉癌患者，聯(lián)合3DP輔助病灶切除和重建相比傳統(tǒng)環(huán)舌骨會厭吻合術(shù)，能在根治腫瘤的基礎(chǔ)上更好地保留喉功能，縮短術(shù)后恢復(fù)期[25]。利用3DP構(gòu)建的植入物，除其形狀更符合原有解剖結(jié)構(gòu)外，還具有獨特的生理學(xué)作用。例如，利用Bio-3DP構(gòu)建的含有細胞和生物因子的聽小骨植入中耳后，其中存在的細胞因子可促進周圍組織生長，細胞可分泌細胞外基質(zhì)，促進植入物與周圍結(jié)構(gòu)的整合，規(guī)避術(shù)后排異反應(yīng)[6]，這是傳統(tǒng)植入物不具有的獨到優(yōu)勢。綜上所述，3DP在耳鼻咽喉科的應(yīng)用能有效減輕術(shù)后痛苦、改善預(yù)后、提高生活質(zhì)量。

盡管利用3DP構(gòu)建植入物具有諸多優(yōu)勢，但必須要考慮材料的無菌性和組織相容性，對植入物和相關(guān)醫(yī)療設(shè)備進行嚴(yán)格監(jiān)管[26]。目前3DP在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的打印效率較低，且需經(jīng)過精細雕琢才可發(fā)揮理想作用；另外，要將該技術(shù)充分應(yīng)用于臨床中，離不開前期精細完善的影像學(xué)檢查及模型構(gòu)建，需要多學(xué)科、多專業(yè)合作，流程復(fù)雜，費用較高。

2.3 醫(yī)療器械的個性化定制

利用3DP制作個性化醫(yī)療器械如耳道式助聽器等是該技術(shù)最早在耳鼻咽喉科的應(yīng)用之一。與耳背式助聽器相比，耳道式助聽器聽力補償效果更好，但成本也更高，制作前必須為患者定制個體化的外殼，而使用傳統(tǒng)工藝制作外殼流程復(fù)雜，費時費力且價格昂貴，而通過3DP不再需要構(gòu)建硅脂耳道模型，僅需利用CT、MRI等技術(shù)建立外耳道三維模型，制造商便可據(jù)此建模，以樹脂為原料使用3DP制造出助聽器外殼。與傳統(tǒng)工藝相比，該流程省去了復(fù)雜的人工步驟，更加方便快捷且成本更加低廉[27]，這種外殼能更好地貼合耳道，佩戴更加舒適，能實現(xiàn)耳內(nèi)“隱形佩戴”。

3 3DP對耳鼻咽喉科傳統(tǒng)教學(xué)的重要補充和輔助

傳統(tǒng)耳鼻咽喉臨床教學(xué)以理論為主，實踐為輔，手術(shù)多以觀摩為主，實操機會有限，學(xué)生對重要的臨床操作學(xué)習(xí)相對困難，難以達到理解和掌握的目標(biāo)。

耳、鼻、咽喉器官雖小，但結(jié)構(gòu)復(fù)雜，血管、神經(jīng)交錯連接不易觀察，個體解剖結(jié)構(gòu)存在較大變異性，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教具難以充分展示，且手術(shù)等臨床操作難度較大，較難上手[28]，而3DP可以有效改變這一局面。上世紀(jì)90年代，德國馬格德堡大學(xué)使用3DP制作了能夠用于手術(shù)訓(xùn)練的顳骨教學(xué)模型[29]，后來的研究者對模型進行了改善，制作了以不同顏色及硬度區(qū)分血管、神經(jīng)等解剖結(jié)構(gòu)的彩色顳骨模型[30,31]，這類模型解剖結(jié)構(gòu)及鉆孔手感與真實顳骨高度相似，被認為可以與顳骨標(biāo)本媲美。除顳骨模型外，目前還通過3DP制作了仿真度極高的中耳、內(nèi)耳[32]、鼻竇[16]等部位的教學(xué)模型。

在影像學(xué)技術(shù)的支持下，3DP可以制作高度仿真的器官模型，對耳鼻咽喉科的臨床教學(xué)而言，不僅可以更加充分展示微小結(jié)構(gòu)，幫助學(xué)生對相關(guān)功能的理解，而且可以為學(xué)生提供更接近于臨床的操作機會。使用這類教具輔助教學(xué)，能有效提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣及對耳、鼻、咽喉解剖關(guān)系的理解，提高的操作水平。

4 展望

3DP在耳鼻咽喉科的廣泛應(yīng)用，為學(xué)科發(fā)展指明了全新的發(fā)展方向，是該技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的典型代表之一。除本文提及的應(yīng)用領(lǐng)域外，3DP在仿生學(xué)[33]及組織工程學(xué)[34]的應(yīng)用價值同樣值得關(guān)注。例如，利用Bio-3DP，有望以源自患者本體的細胞作為打印材料制作人工器官（如仿生耳廓[35]等），理想情況下，這類器官將具有自體器官的全部功能，且植入后不會發(fā)生排異反應(yīng)，這將是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的革命性進步，并徹底解決目前外源器官移植所面對的器官來源問題，結(jié)合干細胞技術(shù)，未來通過Bio-3DP進行結(jié)合生物材料的人工耳蝸植入或能解決目前部分耳蝸畸形患者配戴人工耳蝸效果不佳的困境；另外,有研究者通過Bio-3DP制造微型肝臟進行體外藥物試驗并對生物代謝進行探索[36]，這提示我們是否可以利用Bio-3DP對內(nèi)耳的結(jié)構(gòu)及微環(huán)境進行體外培養(yǎng)，從而進一步研究內(nèi)耳疾病的發(fā)生機理、免疫應(yīng)答及對藥物的篩選；目前已有學(xué)者利用來源于患者的癌細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞，通過Bio-3DP構(gòu)建了腫瘤微環(huán)境，并證實與體內(nèi)腫瘤的微環(huán)境十分相似，通過該技術(shù)或可對耳鼻咽喉常見腫瘤的研究與診治提供新的研究途徑[37]。3DP雖然可以實現(xiàn)精確的結(jié)構(gòu)構(gòu)建，卻對刺激的響應(yīng)不強，為解決這一問題，Bio-4DP也有了長足的發(fā)展，該技術(shù)相較3DP能夠增強組織和器官的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，并對刺激的反應(yīng)增強[38]。無論是3DP或是4DP，要實現(xiàn)其臨床應(yīng)用仍面臨著諸多問題，但隨著技術(shù)的不斷進步，其發(fā)展必將為耳鼻咽喉科學(xué)的進步提供源源不斷的助力。