通過降低IL-6緩解腰椎間盤突出癥疼痛的研究進(jìn)展

王青華，姜宏，馬智佳

(1.江蘇省江陰市中醫(yī)院，江蘇江陰 214400；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇蘇州 215000)

腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation,LDH)是以腰腿痛為主要臨床癥狀的一種脊柱疾病，髓核組織受到擠壓后突破纖維環(huán)進(jìn)入硬膜外腔喚醒免疫反應(yīng)，導(dǎo)致突出或脫出的髓核周圍炎癥因子浸潤，包括白介素-4、白介素-6(interleukin,IL-6)、白介素-12和干擾素-γ[1]。Pedersen等[2]研究證明，IL-6表達(dá)增加與腰腿痛的神經(jīng)癥狀癥狀密切相關(guān)，降低IL-6水平可以緩解患者疼痛癥狀。本文對IL-6作用機(jī)制及通過降低IL-6水平達(dá)到鎮(zhèn)痛作用的保守治療方法進(jìn)行簡要綜述。

1 脊髓中IL-6的產(chǎn)生機(jī)制及其作用

研究表明，LDH患者隨著時間的推移，突出的髓核組織會發(fā)生重吸收現(xiàn)象[3-4]。雖然其發(fā)生的潛在機(jī)制尚未明確，但大量研究表明，巨噬細(xì)胞是椎間盤重吸收過程中最重要的免疫參與者[5-7]。Takada等[8]通過實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)椎間盤組織與巨噬細(xì)胞在體外共同培養(yǎng)時，會誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生；Zhang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞遷移抑制因子可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生環(huán)氧合酶2的表達(dá)和前列腺素E2的產(chǎn)生，前列腺素E2促進(jìn)巨噬細(xì)胞中的IL-6的產(chǎn)生，這闡明了脊髓中IL-6的來源。IL-6是具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)的炎性細(xì)胞因子，DeLeo等[10]首先在坐骨神經(jīng)痛冷凍松解術(shù)大鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-6參與了周圍神經(jīng)病變，實驗發(fā)現(xiàn)，脊髓內(nèi)注射IL-6可以模擬甚至增強(qiáng)周圍神經(jīng)損傷后的疼痛。Lee等[11]實驗證明，IL-6可通過p38MAPK激活誘導(dǎo)周圍神經(jīng)損傷后脊髓中的小膠質(zhì)細(xì)胞CX3CR1表達(dá)，從而導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛的發(fā)生。Liu 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6通過IL-6/sIL-6R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上調(diào)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元Cav3.2t型通道的表達(dá)和功能，從而促進(jìn)脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠神經(jīng)性疼痛的發(fā)生，證明了IL-6促進(jìn)神經(jīng)性疼痛的發(fā)生。Lee等[13]研究發(fā)現(xiàn)，抑制IL-6的mRNA表達(dá)可以緩解馬尾神經(jīng)壓迫產(chǎn)生的慢性機(jī)械性異常疼痛，證明IL-6在機(jī)械疼痛中亦發(fā)揮了作用。

2 降低IL-6水平緩解LDH患者疼痛癥狀的保守治療方案

在LDH患者治療方案的選擇上，手術(shù)在早期可較為迅速地緩解患者的疼痛癥狀，但從長遠(yuǎn)來看，保守治療和手術(shù)的療效并無明顯差異[14]。因此，目前對于未出現(xiàn)中度神經(jīng)損傷癥狀或頑固性疼痛的LDH患者，仍然以保守治療為主。臨床常用非甾體類抗炎藥物，但由于LDH多為高齡患者，常合并有內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，非甾體類抗炎藥有加重內(nèi)科基礎(chǔ)疾病的風(fēng)險，在使用上需慎重。因此，非甾體類抗炎藥物的替代療法具有臨床研究價值。

2.1 口服傳統(tǒng)中藥

傳統(tǒng)中藥被廣泛運(yùn)用于LDH患者的保守治療。常有軍等[15]選用秦艽3 g、川芎6 g、桃仁9 g、紅花9 g、甘草6 g、羌活3 g、沒藥6 g、當(dāng)歸9 g、靈脂6 g (炒) 、香附3 g、牛膝9 g、地龍6 g熬成身痛逐瘀湯劑，并對清潔級8月齡SD大鼠開展隨機(jī)分組實驗，結(jié)果表明，身痛逐瘀湯和雙氯芬酸鈉均可降低大鼠變性椎間盤內(nèi)IL-6的生成，緩解疼痛癥狀，且身痛逐瘀湯降低IL-6水平、緩解疼痛癥狀的效果優(yōu)于雙氯芬酸鈉。

2.2 電針與手法

Huo等[16]通過對脊髓缺血再灌注損傷的家兔觀察發(fā)現(xiàn)，電針可以顯著降低脊髓中IL-6水平，改善神經(jīng)元功能。電針參數(shù)在電針治療過程中起到了決定性的作用，不合理的電針參數(shù)甚至?xí)鸬较喾吹淖饔?。He等[17]對48只造模坐骨神經(jīng)損傷后的SD大鼠進(jìn)行電刺激14 d后發(fā)現(xiàn)，2 Hz和100 Hz的電刺激均能夠通過抑制炎癥反應(yīng)促進(jìn)坐骨神經(jīng)損傷大鼠后肢運(yùn)動功能的恢復(fù)，且2 Hz的治療效果優(yōu)于100 Hz。馬桂芝等[18]將98例LDH患者隨機(jī)分為兩組，分別給予2 Hz連續(xù)波和2/100 Hz疏密波治療20 d后發(fā)現(xiàn)，兩組治療后的血清IL-6含量較治療前均有顯著下降(P<0.05)，但組間IL-6下降水平并無顯著差異。該研究初步得出結(jié)論：電針治療LDH可能是通過降低血清IL-6水平來抑制神經(jīng)根局部水腫、充血等炎癥反應(yīng)，從而減輕患者疼痛癥狀。劉特熹等[19]將75例LDH患者隨機(jī)分為對照組和研究組，分別給予骨空針和三維平衡正脊手法聯(lián)合骨空針治療，治療1個月后發(fā)現(xiàn)，研究組IL-6水平較對照組下降更為明顯，疼痛評分改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 臭氧療法

臭氧療法是一種利用氧氣和臭氧氣體混合物的生化特性進(jìn)行LDH的治療方法。椎間盤內(nèi)注射臭氧不僅可以通過消融椎間盤達(dá)到減輕機(jī)械壓迫、改善椎間盤周圍微循環(huán)、減少血流瘀滯達(dá)到減輕疼痛的目的，亦可顯著降低椎間盤突出導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用[20]。Niu等[21]的一項研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)臭氧療法治療后6和12個月，患者突出的椎間盤組織均發(fā)生了不同程度的重吸收現(xiàn)象，注射低濃度的醫(yī)用臭氧(20 μg/mL和40 μg/mL)會降低血清IL-6水平，表現(xiàn)為止痛和抗炎作用，而高濃度的醫(yī)用臭氧(60 μg/mL)可增加血清IL-6水平，表現(xiàn)為疼痛和促炎作用，醫(yī)用臭氧濃度為40 μg/mL時血清IL-6水平降低最為顯著，鎮(zhèn)痛效果最佳，椎間盤組織重吸收現(xiàn)象最為明顯。

2.4 硬膜外注射抗IL-6受體單克隆抗體

IL-6在LDH患者病理性疼痛中起到了關(guān)鍵作用[2]，因此用抗IL-6或抗IL-6受體中和抗體治療相關(guān)疼痛癥狀，是最為直接的治療方案。Ohtori等[22]將60例具有坐骨神經(jīng)痛癥狀的患者隨機(jī)分為兩組：一組將2.0 mL的利多卡因和80 mg的抗IL-6受體單克隆抗體tocilizumab浸潤到受累的脊髓神經(jīng)上，另一組則將2.0 mL的利多卡因和3.3 mg的地塞米松浸潤到受累的脊髓神經(jīng)上，1個月后發(fā)現(xiàn)，硬膜外注射抗IL-6受體單克隆抗體可以有效緩解疼痛癥狀，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。他們認(rèn)為，實驗中雖然未與直接使用利多卡因組進(jìn)行對比，但是單獨(dú)使用tocilizumab的鎮(zhèn)痛效果比單獨(dú)使用利多卡因更優(yōu)。目前關(guān)于硬膜外注射抗IL-6受體單克隆抗體治療LDH患者疼痛癥狀的臨床資料尚較為缺乏，這或許可以成為今后的一個研究方向。

3 討論

炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的疼痛癥狀在未發(fā)生馬尾神經(jīng)癥狀的LDH患者病程發(fā)展中扮演著非常重要的角色，甚至可以認(rèn)為是在LDH病程中起到?jīng)Q定性作用的因素。單純的影像學(xué)表現(xiàn)出腰椎間盤突出征象并不能診斷患者為LDH，影像學(xué)表現(xiàn)需與臨床癥狀同時出現(xiàn)方可確診。同樣，若僅影像學(xué)表現(xiàn)為突出的椎間盤發(fā)生重吸收現(xiàn)象或者手術(shù)治療取出突出的椎間盤組織，而患者的臨床癥狀未消失，并不能認(rèn)為LDH已發(fā)生了良好的轉(zhuǎn)歸。目前多種臨床研究證明，LDH患者突出髓核組織周圍的炎癥因子浸潤對于其重吸收的發(fā)生具有重要意義，中止其炎癥反應(yīng)或可能降低重吸收發(fā)生的概率。在這種臨床證據(jù)面前，炎癥反應(yīng)應(yīng)當(dāng)作為一種良好預(yù)后的指標(biāo)。有研究表明，突出椎間盤組織中p38MAPK信號通路的磷酸化可以加速細(xì)胞外基質(zhì)降解，促進(jìn)腰椎間盤組織的重吸收[23]，降低IL-6水平抑制p38MAPK活化[12]；但也有研究發(fā)現(xiàn)，高水平IL-6會抑制巨噬細(xì)胞的增殖[24]，因此IL-6在重吸收過程中起到的具體作用尚不明確，仍然需要進(jìn)一步研究?；凇吧?心理-社會”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式下，臨床應(yīng)當(dāng)重視疼痛癥狀本身，而非過分注重影像學(xué)表現(xiàn)，對于不同的LDH患者應(yīng)制定詳實的個體化治療方案。目前，抑制IL-6表達(dá)是如何緩解炎性疼痛的機(jī)制尚未明確，未來可以在分子層面展開進(jìn)一步研究，針對其分子層面進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療，找到治療LDH疼痛的新靶點(diǎn)，使其在個體化治療中發(fā)揮更大的作用。