黃曉勇， 施國(guó)明， 周 儉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 肝腫瘤外科， 上海 200032

肝膽惡性腫瘤主要包括肝細(xì)胞癌(HCC)及膽道惡性腫瘤(BTC)。肝膽惡性腫瘤發(fā)病隱匿，大多數(shù)初診患者即處于晚期。晚期HCC一線治療方案是索拉非尼、侖伐替尼或多納非尼，二線治療是瑞格非尼、卡博替尼或雷莫蘆單抗。最近的臨床研究顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICI) 已被證實(shí)為多種實(shí)體瘤的有效治療方法。ICI治療也徹底改變了晚期HCC的治療模式。貝伐珠單抗聯(lián)合阿替麗珠單抗(A+T)方案被證明可顯著提高HCC的總體生存率，并獲得FDA的批準(zhǔn)[1-2]。此外，帕博麗珠單抗、納武單抗加伊匹木單抗聯(lián)合用藥也已獲得 FDA 加速批準(zhǔn)用于HCC的二線治療。BTC是起源于膽管上皮的惡性腫瘤。根據(jù)部位不同 BTC分為肝內(nèi)膽管癌 (ICC)、肝外膽管癌 (ECC) 和膽囊癌 (GBC)。不可切除或轉(zhuǎn)移性BTC的治療選擇非常有限，5年生存率僅為10%～20%。ABC-02試驗(yàn)[3]顯示吉西他濱聯(lián)合順鉑方案(GC方案)治療晚期BTC的客觀緩解率 (ORR)為26.1%，而單獨(dú)使用吉西他濱ORR為15%。GC組的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)和中位總生存期(mOS)分別為8.0和11.7個(gè)月。目前晚期BTC的一線治療除了GC方案外，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX方案)因總體生存時(shí)間獲益與GC方案相近、肝損傷等不良反應(yīng)較少，成為晚期BTC治療的常用一線治療方案[4]。但這些方案治療晚期BTC的mOS<1年[5]。ICI單藥治療晚期BTC研究報(bào)道較少，具有錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定的晚期BTC顯示對(duì)ICI治療較高的ORR，這為設(shè)計(jì)新的聯(lián)合方案治療晚期BTC鋪平道路。

1 HCC與ICI治療

多個(gè)國(guó)家癌癥管理機(jī)構(gòu)如美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)等對(duì)不同階段HCC治療做出詳細(xì)的建議。中國(guó)肝癌臨床分期方案(CNLC)是基于我國(guó)國(guó)情由國(guó)家衛(wèi)健委制訂的我國(guó)肝癌治療的規(guī)范性文件。手術(shù)切除是HCC最佳的治療模式，但超過70%的HCC患者首次診斷時(shí)無法手術(shù)切除，只有接受靶向、免疫及聯(lián)合治療等系統(tǒng)治療或介入治療。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委《原發(fā)性肝癌診療指南2022版》建議，肝癌系統(tǒng)治療的適應(yīng)證主要為：(1)CNLC Ⅲa、Ⅲb 期HCC患者；(2)不適合手術(shù)切除或經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療的 CNLC Ⅱb 期HCC患者；(3)TACE治療抵抗或TACE治療失敗的HCC患者。ICI在中晚期HCC的治療中發(fā)揮重要作用，可以控制疾病的進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

以ICI為基礎(chǔ)的晚期HCC一線治療治療包括阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(A+T)、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物(達(dá)攸同)等。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗被批準(zhǔn)用于既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除HCC患者[2]。IMbrave150全球多中心、Ⅲ期研究結(jié)果顯示，相對(duì)于索拉非尼對(duì)照組，A+T方案對(duì)晚期HCC的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低35%，mPFS和mOS均明顯延長(zhǎng)。在我國(guó)亞組人群分析中，A+T的療效更明顯，相對(duì)于索拉非尼組，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低40%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 47%。信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物(達(dá)攸同)在我國(guó)已被批準(zhǔn)用于晚期HCC的一線治療[6]。ORIENT32研究結(jié)果顯示，與索拉非尼對(duì)照，信迪利單抗聯(lián)合達(dá)攸同方案治療晚期HCC死亡風(fēng)險(xiǎn)下降43%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降44%。且信迪利單抗聯(lián)合達(dá)攸同聯(lián)合方案安全性較好。新近在2022年胃腸道腫瘤研討會(huì)(2022 ASCO-GI)上報(bào)道的一項(xiàng)開放、多中心、Ⅲ期HIMALAYA研究[7]顯示，相比索拉非尼治療，晚期HCC采取STRIDE方案[T300+D，即患者首先接受一次Tremelimumab(300 mg)和度伐利尤單抗(1500 mg)的聯(lián)合給藥，然后每隔4周僅接受度伐利尤單抗(1500 mg)單藥治療]的OS顯著延長(zhǎng)(16.4個(gè)月 vs 13.8個(gè)月)。ORR也顯著提高(20.1% vs 5.1%)，而且安全性好，可望成為下一個(gè)晚期HCC的一線治療方案。

目前，卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗單藥也在我國(guó)被批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期HCC患者的二線治療。一個(gè)晚期HCC的Ⅱ期臨床研究[8]顯示：卡瑞利珠單抗的ORR為14.7%，6個(gè)月生存率為74.4%，12個(gè)月生存率為 55.9%，體現(xiàn)對(duì)晚期HCC良好的療效，其常見不良反應(yīng)是反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥等?？ㄈ鹄閱慰购桶邢蛩幬锫?lián)合應(yīng)用可降低反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生率。一項(xiàng)全球、多中心Ⅱ期臨床研究(RATIONALE 208)顯示，替雷利珠單抗二線及以上治療不可切除HCC患者的ORR達(dá)到13.3%。此外，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)帕博利珠單抗和納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗方案用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無法耐受索拉非尼的HCC患者。目前尚有多個(gè)關(guān)于ICI[程序性死亡受體1(programmed death receptor-1, PD-1)抗體、程序性死亡受體配體1(programmed death receptor-ligand 1, PD-L1)抗體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抗體]與靶向藥物及其他的聯(lián)合方案用于晚期HCC的二線治療的研究在探索中。

迄今為止，尚無ICI在HCC圍手術(shù)期使用降低術(shù)后復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存時(shí)間的臨床研究報(bào)道。在腫瘤早期階段應(yīng)用ICI治療，因腫瘤負(fù)荷較低且T淋巴細(xì)胞耗竭可能是可逆的，會(huì)增加治療的反應(yīng)?，F(xiàn)有階段有多項(xiàng)HCC切除或射頻后ICI的輔助治療臨床研究正在進(jìn)行中，如KEYNOTE937等，我們期待后續(xù)的研究結(jié)果的公布。與術(shù)后輔助治療相反，理論上ICI的新輔助給藥能夠在腫瘤仍在原位且功能性淋巴管保持完整時(shí)有效地啟動(dòng)抗腫瘤 CD8+T淋巴細(xì)胞，從而增強(qiáng)微轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的殺傷進(jìn)而防止疾病復(fù)發(fā)。此外，新輔助策略提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)來測(cè)試體內(nèi)腫瘤的敏感性，并可通過腫瘤降期來增加腫瘤可切除性。多個(gè)HCC新輔助臨床研究，如PD-1單抗聯(lián)合阿帕替尼，PD-1單抗聯(lián)合侖伐替尼在全國(guó)多個(gè)中心開展。HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是否可采取ICI治療，因有增加肝移植排異風(fēng)險(xiǎn)而存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究。

ICI治療與局部治療的協(xié)同增效作用更明確。局部治療可破壞腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致抗原呈遞增強(qiáng)，因此對(duì)HCC采取局部治療(包括腫瘤消融、TACE 或經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞)聯(lián)合ICI治療具有吸引力。使用ICI可增強(qiáng)局部治療誘導(dǎo)的后續(xù)“異位”免疫學(xué)效應(yīng)。ICI與TACE的組合已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。此外，有證據(jù)[5]表明，抗血管生成藥物可以顯著提高局部治療和ICI組合的療效，如肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合侖伐替尼和PD-1單抗。

2 BTC與ICI治療

全球每年約有210 000人被診斷BTC，這些患者大多初診已是晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，全身化療仍是晚期BTC的一線治療。新近在晚期BTC的靶向治療研究[9]有一定突破，靶向異檸檬酸脫氫酶1 (isocitrate dehydrogenase 1, IDH1) 和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)基因治療在膽管癌領(lǐng)域取得成功。ClarIDHy研究顯示，與安慰劑相比，ivosidenib 顯著改善mPFS。FIGHT-202研究[10]顯示在具有FGFR2 融合或重排膽管癌患者Pemigatinib二線治療的ORR為35.5%。遺憾的是，BTC患者中IDH1突變和FGFR2重排的比例都較低。ICI治療的到來改變了晚期 BTC治療的格局，以ICI單藥或ICI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案給晚期BTC患者帶來希望。

多項(xiàng)小樣本研究的結(jié)果顯示ICI單藥治療在特定的晚期BTC人群中獲益。KEYNOTE-028研究[11]顯示帕博利珠單抗對(duì)PD-L1陽(yáng)性(PD-L1≥1%)的BTC患者的ORR為 13%。ICI與其他療法(包括化學(xué)療法、不同ICI、靶向療法和局部治療)相結(jié)合的聯(lián)合治療，都可以提高ORR和改善患者預(yù)后。

研究[12]表明化療(包括吉西他濱和 5-FU)可以上調(diào)膽管癌中PD-L1表達(dá)并改變免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。納武利尤單抗聯(lián)合GC方案的一線治療晚期BTC患者ORR為37%[13]，較ABC-02研究中報(bào)道的GC方案26%的ORR有明顯提升，mOS達(dá) 15.4 個(gè)月，顯著高于GC方案。2022 ASCO-GI上公布的Ⅲ期臨床TOPAZ-1研究數(shù)據(jù)顯示，與單獨(dú)化療GC相比，PD-L1 單抗聯(lián)合GC化療一線治療晚期BTC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了20%，mOS也明顯延長(zhǎng)(12.8 個(gè)月 vs 11.5 個(gè)月)。臨床前數(shù)據(jù)[14]提示靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子分子可調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞檢查點(diǎn)表達(dá)。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼與PD-1 單抗(帕博利珠單抗或納武利尤單抗)聯(lián)合用于14例ICC 患者，該聯(lián)合方案ORR為21%，疾病控制率(DCR)為93%。本中心采取GEMOX化療聯(lián)合侖伐替尼和PD-1單抗方案一線治療晚期ICC的ORR為80%，DCR為93%，mPFS和mOS分別為 10.2 和 22.5個(gè)月，聯(lián)合治療方案取得令人鼓舞的結(jié)果。而針對(duì)BTC的術(shù)后輔助治療或新輔助治療尚無報(bào)道。

3 展望與挑戰(zhàn)

免疫治療開啟了肝膽腫瘤治療的新時(shí)代，以ICI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療已使晚期肝膽腫瘤獲得生存獲益。ICI治療窗口有前移傾向，ICI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案將在肝膽腫瘤術(shù)后輔助治療、新輔助治療等領(lǐng)域發(fā)揮作用，目前缺乏循證證據(jù)。另外，ICI治療肝膽腫瘤也存在挑戰(zhàn)，一方面ICI單藥或聯(lián)合治療僅適用一部分肝膽腫瘤患者，如何篩選敏感人群是將來重要課題；另一方面，ICI存在不同程度的不良反應(yīng)，況且肝膽惡性腫瘤通常伴隨著基礎(chǔ)疾病，如慢性肝病、肝硬化，在不良反應(yīng)識(shí)別、處理存在困難。肝膽惡性腫瘤中如何合理、有效使用ICI是臨床醫(yī)生將來必須面對(duì)的重大課題。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周儉對(duì)文章思路和設(shè)計(jì)有關(guān)鍵貢獻(xiàn)，并對(duì)文稿進(jìn)行最后審定；黃曉勇、施國(guó)明參與了研究數(shù)據(jù)的獲取、分析解釋，參與起草文章。