李生浩，張 黎，張瑞仙

(1. 昆明市第三人民醫(yī)院 云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學中心肝病綜合科，云南 昆明 650041； 2. 云南省第一人民醫(yī)院 昆明理工大學附屬醫(yī)院肝膽胰外科，云南 昆明 650041；3. 云南省第一人民醫(yī)院 昆明理工大學附屬醫(yī)院疾病預防控制科，云南 昆明 650034)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染是全球性公共衛(wèi)生問題，據(jù)2019全球疾病負擔研究(Global Burden of Disease Study 2019, GBD 2019)在線分析，2019年全球已有約1.13億HCV感染者(包括急性丙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎相關肝硬化或肝癌等慢性肝病)，年齡標準化患病率約1 426/10萬。HCV感染的顯著特點之一為其隱匿性強[1]，一般人群的感染風險也較高[2]，70%～80%的急性HCV感染者進展為慢性攜帶者，經(jīng)20～30年，10%～20%的慢性HCV感染者會出現(xiàn)并發(fā)癥，如肝硬化、終末期肝病或肝細胞癌[3-4]。值得關注的是，直接抗病毒藥物(Direct Antiviral Agents，DAA)的問世與快速發(fā)展，使丙型病毒性肝炎治愈率從干擾素時代的不足50%提高到95%以上[5]，推動了世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的2030年消除丙型病毒性肝炎公共衛(wèi)生威脅的倡議[6]，同時，我國政府積極響應，制定多項政策并付諸行動，推行“消除丙型病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害行動工作”，促進形成多部門聯(lián)合防治的綜合機制[7-10]。本文分析1990—2019年我國丙型病毒性肝炎的疾病負擔變化趨勢，以及不同特征人群的現(xiàn)狀，為助力消除丙型病毒性肝炎行動的實施提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于美國健康指標與評估研究所(Institute for Health Metrics and Evaluation，IHME)定期公布的全球健康交流數(shù)據(jù)(Global Health Data Exchange，GHDx)，其中，GBD 2019數(shù)據(jù)庫采用標準化分析方法，按年齡、性別對204個國家和地區(qū)1990—2019年的369種疾病和傷害、87種風險因子的全因和具體原因的發(fā)病、患病、死亡和傷殘情況進行全面評估，將健康損失進行量化，為決策者認識疾病的流行程度及其所造成的健康損害提供數(shù)據(jù)支持。該數(shù)據(jù)庫中的丙型病毒性肝炎相關數(shù)據(jù)來自于全國法定傳染病報告監(jiān)測系統(tǒng)、科學文獻、衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒、官方調查報告等。

1.2 研究方法 本研究將丙型病毒性肝炎相關疾病分為急性丙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎相關慢性肝病(即丙型病毒性肝炎相關肝硬化及其他慢性肝病)、丙型病毒性肝炎相關肝癌，丙型病毒性肝炎總負擔為三者合計的疾病負擔。GBD 2019對急性丙型病毒性肝炎的研究覆蓋全年齡段人群，丙型病毒性肝炎相關慢性肝病的研究為1歲及以上人群，丙型病毒性肝炎相關肝癌則為10歲及以上人群；文中“<1歲嬰兒”包括新生兒(即出生28 d以內者)。疾病負擔指標納入了發(fā)病數(shù)、患病數(shù)、傷殘調整生命年(disability-adjusted life year，DALY，單位：人年)、壽命損失年(years of life lost，YLL，單位：人年)，以及以上4個指標的率、年齡標準化率(簡稱標化率)。

1.3 數(shù)據(jù)分析 疾病負擔指標的估計使用貝葉斯Meta回歸模型(DisMod-MR 2.1)[11]。年齡標化率則以全球人口為基準進行標準化，根據(jù)我國當年人口數(shù)計算獲得。采用GraphPad Prism 8.0作圖。

2 結果

2.1 2019年中國丙型病毒性肝炎疾病負擔 2019年，我國全人群急性丙型病毒性肝炎發(fā)病人數(shù)478 123例，年齡標化發(fā)病率約47/10萬。慢性丙型病毒性肝炎發(fā)病人數(shù)113 123例，男性多于女性；而女性的患病例數(shù)(約997萬 VS 約906萬)和標化患病率(1 322/10萬 VS 1 175/10萬)則多于男性，超1 900萬人患有慢性丙型病毒性肝炎，DALY約132萬人年、其中YLL約129萬人年；男性的標化DALY率(106/10萬 VS 26/10萬)和標化YLL率(105/10萬 VS 25/10萬)遠高于女性。丙型病毒性肝炎相關肝癌發(fā)病人數(shù)約3萬，患病人數(shù)約4萬，而DALY則高達71.4萬人年，YLL達70.6萬人年。見表1。

2019年，我國因HCV引起的急性丙型病毒性肝炎、慢性肝病和肝癌的總發(fā)病例數(shù)為625 283例，患病例數(shù)超1 912萬，DALY超過203萬人年，其中YLL接近200萬人年。

2.2 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎疾病負擔 由表1可知，急性丙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎相關肝癌導致的DALY均以YLL為主，為更清晰地展示疾病負擔在不同年齡、性別組人群的分布特征及30年的變化趨勢，作圖時僅使用發(fā)病率、患病率、DALY率及相應的年齡標化率。1歲內嬰兒(尤其是新生兒)丙型病毒性肝炎相關疾病的發(fā)病率最高，>10歲發(fā)病率較低，再次波峰出現(xiàn)在40～44歲組和>80歲組；患病率則隨著年齡增長顯著升高；DALY率在20歲后明顯增高。見圖1。

表1 2019年中國丙型病毒性肝炎的疾病負擔狀況

圖1 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎疾病負擔

2.2.1 2019年不同年齡段急性丙型病毒性肝炎疾病負擔 2019年，我國急性丙型病毒性肝炎在新生兒中發(fā)病率最高，<1歲嬰兒次之，隨后快速下降至10～14歲組(32/10萬)，35～39歲組約11/10萬，之后隨著年齡增長再次升高。見圖2。

圖2 2019年不同年齡段急性丙型病毒性肝炎疾病負擔

2.2.2 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎相關慢性肝病疾病負擔 丙型病毒性肝炎相關慢性肝病的發(fā)病率在35～49歲出現(xiàn)高峰，尤其是40～44歲，約23/10萬?；疾÷孰S著年齡的增加呈上升趨勢，尤其是1～14歲年齡段極速上升；>80歲組患病率約1 636/10萬；2019年全人群丙型病毒性肝炎相關慢性肝病患病率約1 338/10萬。DALY率自25～29歲后快速增加，50～54歲后達到平臺期，男性上升速度及其水平明顯高于女性，50～54歲組DALY率(276/10萬)約為女性(57/10萬)的5倍。見圖3。

圖3 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎相關慢性肝病疾病負擔

2.2.3 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎相關肝癌疾病負擔 我國丙型病毒性肝炎相關肝癌發(fā)病率、患病率、DALY率超過1/10萬的年齡組為：30～34歲組、40～44歲組、45～49歲組，且均隨著年齡增長而升高，見圖4。

圖4 2019年不同年齡段丙型病毒性肝炎相關肝癌疾病負擔

2.3 1990—2019年丙型病毒性肝炎疾病負擔變化趨勢 1990年以來，我國丙型病毒性肝炎相關疾病的標化發(fā)病率從88/10萬逐年下降至2015年的波谷(38/10萬)，其后4年連續(xù)上升，2019年約55/10萬；標化患病率變化趨勢與標化發(fā)病率類似，1990、2015、2019年分別為2 153/10萬、762/10萬、1 254/10萬，且女性均高于男性。標化DALY率從1990年的254/10萬逐年下降至2019年的101/10萬，男性均高于女性。見圖5。

圖5 1990—2019年中國丙型病毒性肝炎疾病負擔變化趨勢

2.3.1 1990—2019年急性丙型病毒性肝炎疾病負擔變化趨勢 1990年，我國急性丙型病毒性肝炎標化發(fā)病率約77/10萬，隨后逐年下降，2015年降至谷底(約31/10萬)，而后快速升高，2019年約47/10萬；標化患病率變化趨勢類似，1990、2015、2019年分別為9/10萬、4/10萬、5/10萬，女性高于男性；標化DALY率從1990年的5/10萬持續(xù)下降至2019年的0.2/10萬，男性均高于女性。見圖6。

圖6 1990—2019年中國急性丙型病毒性肝炎疾病負擔變化趨勢

2.3.2 1990—2019年丙型病毒性肝炎相關慢性肝病疾病負擔變化趨勢 丙型病毒性肝炎相關慢性肝病的標化發(fā)病率在30年間為(5～6)/10萬，標化患病率則波動較大，從1990年的2 139/10萬下降至2005年的759/10萬，之后進入10年波動不明顯的平臺期；隨后從2015年的753/10萬迅速升高至2019年的1 247/10萬，女性均高于男性；標化DALY率則呈總體下降趨勢，1990、2019年分別為143/10萬、65/10萬，男性均高于女性。見圖7。

圖7 1990—2019年中國丙型病毒性肝炎相關慢性肝病疾病負擔變化趨勢

2.3.3 1990—2019年丙型病毒性肝炎相關肝癌疾病負擔變化趨勢 丙型病毒性肝炎相關肝癌的標化發(fā)病率、標化患病率、標化DALY率在30年間的變化趨勢較為一致，1990—1995年均逐年上升，之后10年明顯下降，2005年后波動較為平緩，2019年，以上指標依次為1.8/10萬、2.1/10萬、35.1/10萬。見圖8。

圖8 1990—2019年中國丙型病毒性肝炎相關肝癌疾病負擔變化趨勢

3 討論

丙型病毒性肝炎主要通過血液和母嬰傳播。HCV感染后，多數(shù)人會處于一種長期、慢性感染狀態(tài)，一般無自覺癥狀，而當癥狀出現(xiàn)時，常是肝病晚期的征兆，故HCV被稱為“沉默殺手”[1, 4]；另外，HCV還可增加合并感染人類免疫缺陷病毒(HIV)[12]、促進多重感染者提早發(fā)生肝硬化、肝癌等的風險[13]，但目前仍無針對HCV的疫苗。所以，預防HCV感染的最佳方法就是避免可能傳播疾病的行為，同時治療丙型病毒性肝炎現(xiàn)患者。

本研究結果可見，2019年我國急性丙型病毒性肝炎發(fā)病率接近全球平均水平[14]，以新生兒為最高，據(jù)一項Meta分析顯示，HCV的母嬰傳播率約5.8%[15]；急性丙型病毒性肝炎如未及時治愈，則進展為慢性，故丙型病毒性肝炎相關慢性肝病患病率從<1歲組即開始上升，隨著年齡的增長快速升高，15～19歲后增速放緩；DALY則從25～29歲開始迅速升高，可能因DALY是源于早死和失能程度的綜合指標，而HCV感染的隱匿性使患者表現(xiàn)為無癥狀感染者，故并未對其生活與工作造成影響，失能權重系數(shù)為0；然而，HCV感染20～30年后，10%～20%患者進展為肝硬化，之后每年發(fā)生肝癌的風險為1%～5%、肝功能失代償?shù)娘L險為3%～6%，失代償后，次年死亡風險則為15%～20%[4]，55～59歲后，丙型病毒性肝炎相關慢性肝病發(fā)病率保持較低水平，但其患病率和DALY率卻保持高位，這與慢性病的流行病學特征相一致。值得注意的是，女性慢性丙型病毒性肝炎患病率高于男性，與2010年美國調查[16]結論較為一致，而與丙型病毒性肝炎疾病自然史研究結果卻不同，后者認為，與女性相比，男性是HCV發(fā)展為肝硬化的風險因素[4]，可能與各研究資料來源不同有關，尚待更多證據(jù)支撐。

2019年，我國丙型病毒性肝炎相關肝癌的發(fā)病人數(shù)接近于患病人數(shù)，主要因肝癌患者生存期短。另外，我國學者曾對北方地區(qū)的肝癌研究表明，丙型病毒性肝炎相關肝癌占肝細胞癌比率不足10%[17]，而本研究顯示，其標化DALY率仍高達35/10萬，提示丙型病毒性肝炎相關肝癌的疾病負擔仍不容忽視。在丙型病毒性肝炎總負擔中，標化YLL率占總標化DALY率的99%，表明丙型病毒性肝炎相關肝病所引起的疾病負擔以縮短壽命為主。

從1990—2019年丙型病毒性肝炎相關肝病的總疾病負擔變化趨勢可知，標化發(fā)病率與標化患病率均在2015年達到波谷，之后4年連續(xù)升高，可能主要與DAA的推廣應用有關，尤其是蛋白酶抑制劑索磷布韋聯(lián)合NS5A抑制劑，改變了丙型病毒性肝炎患者的預后和治療耐受性，將治愈率提高至95%以上[18]，隨后2種或3種DAA聯(lián)合用藥，進一步將丙型病毒性肝炎治愈率提高至98%[5]，而且，不同靶點的抗病毒藥物聯(lián)合使用，將適應證從單基因型擴展至泛基因型[6, 19]。進而，因有效靶向藥物的問世，診療機構對HCV感染的篩查力度增加，發(fā)現(xiàn)更多“沉默”患者，相應地，患者接受治療的意愿提高，表現(xiàn)為標化發(fā)病率和標化患病率增加；另外，DAA可在8～12周內從病毒學上治愈大多數(shù)丙型病毒性肝炎患者[5]，所以同期DALY表現(xiàn)為持續(xù)降低。

為此，國家九部門聯(lián)合于2021年8月31日頒布了《消除丙型肝炎公共衛(wèi)生危害行動工作方案(2021—2030年)》，明確了2030年丙型病毒性肝炎防治的工作要求和任務，與WHO目標一致[6]。本研究根據(jù)GHDx數(shù)據(jù)，評估了我國既往30年丙型病毒性肝炎的流行趨勢，對于目前正在實施的丙型病毒性肝炎綜合防控具有指導意義。我國學者制定了《中國丙型病毒性肝炎醫(yī)院感染防控指南(2021年版)》[20]；另外，筆者根據(jù)實踐觀察，認為還需要特別強調以下幾點：①加大丙型病毒性肝炎診療方案的宣傳力度，提高普通大眾、尤其是重點人群(如吸毒人群)的知曉率；②提高基層(尤其是縣、鄉(xiāng)鎮(zhèn)、村)衛(wèi)生機構的藥物可及性；③進一步降低藥物費用，或開展專項項目，促進診療公平性。同時，筆者仍同意Stuart等[21]的觀點，盡管DAA可以有效治療多數(shù)丙型病毒性肝炎患者，但丙型病毒性肝炎作為傳染病，要在世界范圍內有效抑制其傳播，仍需研制能夠誘導對HCV感染產生保護性免疫的疫苗，尤其是對于接受DAA治療后仍有再次復發(fā)風險的患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。