牙釉質(zhì)白堊斑的非手術(shù)治療方法研究進(jìn)展

汪 宇 周 昕 鄭黎薇

1.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院，四川成都 610041；2.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院兒童口腔科，四川成都 610041

牙釉質(zhì)白堊斑屬于早期牙釉質(zhì)齲，是由于牙釉質(zhì)去礦化，牙釉質(zhì)表層下形成孔隙結(jié)構(gòu)導(dǎo)致病變牙釉質(zhì)的折射度發(fā)生改變，呈現(xiàn)為外觀不透明的白堊色點(diǎn)或斑[1]。牙釉質(zhì)白堊斑在臨床上很常見。乳牙和年輕恒牙齲病患病率高，容易去礦化形成牙釉質(zhì)白堊斑，并發(fā)展形成齲洞。Tu?ek 等[2]發(fā)現(xiàn)，早期兒童齲病中最常見的特征為牙釉質(zhì)白堊斑。隨著人們對醫(yī)療保健認(rèn)知程度的增加及生活水平的提高，兒童與成人的正畸治療也在增加。正畸治療過程中有2%～96%的患者出現(xiàn)牙釉質(zhì)白堊斑[3]。牙釉質(zhì)白堊斑若未及時(shí)控制，進(jìn)一步發(fā)展會形成齲洞，且前牙區(qū)的牙釉質(zhì)白堊斑對牙齒美觀影響較大。牙釉質(zhì)白堊斑的治療目標(biāo)一方面是阻止齲病進(jìn)展，抑制牙釉質(zhì)去礦化、促進(jìn)再礦化；另外一方面是恢復(fù)正常的牙釉質(zhì)礦化結(jié)構(gòu)，恢復(fù)牙齒的美觀。臨床上一般采取非手術(shù)治療，主要包括藥物治療、再礦化治療和滲透樹脂治療[1]。近年來，隨著研究的開展，對于經(jīng)典治療方式的認(rèn)知加深，對新的治療方法有進(jìn)一步探索?，F(xiàn)對牙釉質(zhì)白堊斑治療方法及相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，為早期齲的管理及齲病的早期控制提供參考。

1 氟制劑

氟制劑是再礦化牙釉質(zhì)白堊斑的經(jīng)典治療方案。氟化物治療牙釉質(zhì)白堊斑的原理是通過釋放氟離子形成氟磷灰石或含氟的羥基磷灰石，改變牙釉質(zhì)表面的晶體成核，由于氟磷灰石或含氟的羥基磷灰石溶解度較低，阻止了牙釉質(zhì)表面去礦化，促進(jìn)再礦化，從而阻止了牙釉質(zhì)白堊斑的進(jìn)展[4]。

有許多氟制劑已投入臨床治療牙釉質(zhì)白堊斑的應(yīng)用，包括氟清漆、含氟漱口水、含氟凝膠、含氟牙膏等。多個(gè)臨床試驗(yàn)表明，氟化鈉能夠再礦化早期牙釉質(zhì)齲[5-6]。日本的臨床指南強(qiáng)烈推薦在恒牙早期牙釉質(zhì)齲局部應(yīng)用氟化物[7]。氟化物治療的缺點(diǎn)是美學(xué)修復(fù)效果不夠理想，系統(tǒng)評價(jià)顯示，氟清漆治療牙釉質(zhì)白堊斑時(shí)，其美學(xué)遮色能力不如滲透樹脂修復(fù)[8]。另一項(xiàng)缺點(diǎn)是氟磷灰石或含氟的羥基磷灰石溶解度較低，阻止了鈣、磷和氟離子深入牙釉質(zhì)表層以下，導(dǎo)致牙釉質(zhì)深層再礦化作用削弱[9]。目前研究聯(lián)合使用氟制劑和其他再礦化材料，以增強(qiáng)再礦化牙釉質(zhì)的能力，聯(lián)合應(yīng)用酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣（casein phospho peptides amorphous calcium phosphate，CPPACP）和氟化清漆與單用氟清漆比較，其再礦化牙釉質(zhì)白堊斑效果更佳[10-12]。另一項(xiàng)臨床研究表明，聯(lián)合應(yīng)用三磷酸鈣和氟化鈉清漆與單用氟化鈉清漆比較，其治療正畸后牙釉質(zhì)白堊斑的臨床療效更為顯著[13]。除此之外，445 nm 激光照射聯(lián)合氟化胺治療牙釉質(zhì)白堊斑較單用氟化胺能夠取得更好的效果[14]。

氟制劑是經(jīng)典的再礦化牙釉質(zhì)白堊斑的治療方法，效果得到了系統(tǒng)評價(jià)驗(yàn)證，聯(lián)合使用氟制劑與其他再礦化材料可取得更佳的牙釉質(zhì)白堊斑再礦化效果。

2 ACP 及衍生物

ACP 一種可變成分的玻璃狀沉淀物。CPP 是含有磷酸絲氨酸簇的天然生理活性肽。CPP-ACP 能夠促進(jìn)去礦化牙釉質(zhì)的再礦化，目前CPP-ACP 已有商業(yè)化產(chǎn)品。CPP-ACP 能釋放出鈣、磷酸根離子，到達(dá)牙釉質(zhì)去礦化的孔隙結(jié)構(gòu)中，并附著于磷灰石晶體表面，促進(jìn)牙釉質(zhì)的再礦化[15]。但由于CPP 是從牛奶中提取的生物活性多肽，所以CPP-ACP 不能應(yīng)用于對牛奶不耐受的患者[16]。

目前CPP-ACP 的臨床應(yīng)用效果存在爭議。研究顯示，CPP-ACP 雖然對牙釉質(zhì)白堊斑的白堊色變色有較好的改善，但是與氟制劑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）[17]。聯(lián)合應(yīng)用氟制劑與CPP-ACP 時(shí)，治療牙釉質(zhì)白堊斑的效果更佳[18]。

添加穩(wěn)定劑的液體前驅(qū)體可避免ACP 粒子團(tuán)簇的自聚集，以增強(qiáng)其再礦化效果。體外研究通過聚丙烯酸穩(wěn)定的ACP 實(shí)現(xiàn)了礦化前體的周期性補(bǔ)充[19]，在再礦化治療方面具有潛力[14]。但是聚丙烯酸作為有機(jī)溶液難以去除，可能會破壞主要成分為純無機(jī)物的牙釉質(zhì)礦物相，削弱牙釉質(zhì)的機(jī)械強(qiáng)度。Shao 等[20]采用了由三乙胺穩(wěn)定的ACP 離子簇進(jìn)行牙釉質(zhì)體外再礦化，實(shí)現(xiàn)了類似釉柱之間相互交織的形態(tài)結(jié)構(gòu)。由于三乙胺是小分子，容易在環(huán)境中揮發(fā)，不會對牙釉質(zhì)造成影響，但目前該方法應(yīng)用于ACP 層外延生長存在限制[21]。

目前的系統(tǒng)評價(jià)基本無法證明CPP-ACP 在治療牙釉質(zhì)白堊斑方面更具有優(yōu)越性，CPP-ACP 聯(lián)合其他再礦化材料能夠獲得更好的效果，ACP 及衍生物的臨床治療牙釉質(zhì)白堊斑的效果有待提升。

3 生物活性玻璃（bioglass，BG）

研究發(fā)現(xiàn)，BG 可以作為鈣離子和磷酸根離子的載體，在低pH 環(huán)境下具有更強(qiáng)的再礦化活性。BG 表面能夠形成作為磷酸鈣成核生長位點(diǎn)的富含硅羥基的富硅層。富硅層能夠吸收周圍環(huán)境中的鈣磷離子沉積于牙齒表面，但是同時(shí)也可能影響鈣離子向深層滲透。目前BG 的臨床應(yīng)用產(chǎn)品形式包括牙膏、凝膠和涂層等[13]。

BG-45S 能夠再礦化牙釉質(zhì)白堊斑，并且已有商品化產(chǎn)品Nova Min?應(yīng)用于相關(guān)研究成果。Nova Min?含BG-45S，能夠穩(wěn)定釋放鈣-磷酸根離子至去礦化部位，且在24 h 內(nèi)保持非晶態(tài)，有助于該離子在牙釉質(zhì)去礦化表層下的滲透能力[22]。BG 目前已與殼聚糖、三氯生等藥物聯(lián)合應(yīng)用于生物礦化過程[13]。BG 是應(yīng)用廣泛的再礦化試劑，具有良好的再礦化潛能，但是目前缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證BG 長期再礦化效果。

4 自組裝肽P11-4

自組裝肽P11-4 是一種體外合成的多肽，能夠模擬釉質(zhì)基質(zhì)蛋白的功能[23]，與唾液中的鈣離子具有高親和力，幫助表層下病損的再礦化，引導(dǎo)牙釉質(zhì)仿生再礦化[24]。目前研究發(fā)現(xiàn)，使用自組裝肽P11-4 和光固化氟清漆后，能夠減少牙釉質(zhì)去礦化面積，兩者聯(lián)合使用能夠增強(qiáng)其再牙釉質(zhì)白堊斑礦化效果[25]。臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，P11-4 的再礦化牙釉質(zhì)白堊斑能力優(yōu)于氟化磷酸三鈣，且再礦化效果隨著時(shí)間的增加而增強(qiáng)[26]。P11-4 具有再礦化牙釉質(zhì)白堊斑的能力，但是對于P11-4 的長期治療效果仍需要進(jìn)一步研究。

5 滲透樹脂修復(fù)和微研磨

滲透樹脂修復(fù)的作用機(jī)制為通過毛細(xì)虹吸作用將樹脂材料滲入去礦化牙釉質(zhì)的多孔隙結(jié)構(gòu)中，恢復(fù)白堊斑病損表面色澤，達(dá)到及時(shí)且美觀的修復(fù)效果[27]。滲透樹脂修復(fù)能使修復(fù)后的牙釉質(zhì)折射率接近生理牙釉質(zhì)的折射率，研究顯示，生理牙釉質(zhì)的折射率為1.650，滲透樹脂修復(fù)后的牙釉質(zhì)的折射率可從1.000～1.330 上升至1.457[10]。

目前，對于正畸后牙釉質(zhì)白堊斑滲透樹脂修復(fù)的治療時(shí)機(jī)存在不同觀點(diǎn)，主要分為于正畸治療結(jié)束后即刻、1 周后和3 個(gè)月后修復(fù)。目前臨床主要爭論點(diǎn)在于拆除托槽后活動性牙釉質(zhì)白堊斑是否會快速進(jìn)展形成齲洞，是否應(yīng)等待再礦化治療效果不佳后再嘗試進(jìn)行滲透樹脂修復(fù)[11-12,28]。除此之外，滲透樹脂還存在著材料變色、變性等可能。體外研究表明，人工早期牙釉質(zhì)采用齲滲透樹脂處理較前牙美學(xué)樹脂修復(fù)更易發(fā)生顏色改變[29]。

有研究將滲透樹脂修復(fù)聯(lián)合使用微研磨技術(shù)進(jìn)行改良，通過微研磨糊劑的磨除和酸蝕去除表淺的白堊色齲損，從而降低牙釉質(zhì)的硬化層厚度和去礦化區(qū)的深度，有利于滲透樹脂更好地滲入[30]。有研究報(bào)道了微研磨具有長期（12 個(gè)月）改善牙釉質(zhì)白堊斑的變色的能力[31]。有體外研究比較了單用滲透樹脂、微研磨技術(shù)和漂白技術(shù)遮蓋牙釉質(zhì)白堊斑變色的效果，發(fā)現(xiàn)滲透樹脂修復(fù)的遮色效果最佳[32]。

6 其他治療牙釉質(zhì)白堊斑的方法

天然化學(xué)藥物如茶及酚類物質(zhì)、兒茶素也能夠促進(jìn)牙釉質(zhì)白堊斑去礦化牙釉質(zhì)的再礦化并抑制去礦化[33-34]。也有經(jīng)典藥物治療如氟化胺銀與硝酸銀，其治療原理是與人體組織和細(xì)菌的蛋白結(jié)合形成蛋白銀沉淀，阻止齲病的進(jìn)展；但由于會造成牙齒變色，且對黏膜具有刺激性，因此只適合于乳牙或已形成齲洞的后牙[1]。除上述材料之外，還有研究使用了納米羥基磷灰石[35-36]、牙釉質(zhì)基質(zhì)蛋白、激光治療[36-37]和漂白技術(shù)[23]治療牙釉質(zhì)白堊斑。

7 總結(jié)

由于兒童齲病的高發(fā)及早發(fā)，且正畸治療的廣泛應(yīng)用，牙釉質(zhì)白堊斑患者愈發(fā)常見。若牙釉質(zhì)白堊斑進(jìn)一步發(fā)展，最終的結(jié)果是牙釉質(zhì)結(jié)構(gòu)崩解，形成齲洞，且前牙區(qū)牙釉質(zhì)白堊斑對牙齒美觀影響較大，正畸矯正后患者對牙齒美觀要求更高，牙釉質(zhì)白堊斑會影響患者的診療感受和最終評價(jià)。如何治療牙釉質(zhì)白堊斑是齲病早期管理的重要一環(huán)，也是早期齲病治療的重要課題。目前，氟化物是臨床再礦化牙釉質(zhì)白堊斑的經(jīng)典方法，但是目前對氟制劑的種類、含氟濃度、治療頻率及療程尚無指南。氟制劑的缺點(diǎn)是美觀遮色效果不一定能達(dá)到理想程度，以及難以形成表層下礦化和長效再礦化。ACP 及其衍生物夠維持長效再礦化牙釉質(zhì)白堊斑效果，但其治療效果與氟制劑比較無明顯優(yōu)越性。如何避免CPP 造成的不耐受，如何進(jìn)一步提升再礦化牙釉質(zhì)白堊斑能力需進(jìn)一步探索。BG 和P11-4 也具有牙釉質(zhì)再礦化效果，且已有商品化制劑，其臨床效果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。滲透樹脂修復(fù)及微研磨能夠獲得及時(shí)且美觀的修復(fù)效果，但是存在牙釉質(zhì)白堊斑復(fù)發(fā)和樹脂基質(zhì)變性、變色、染色等風(fēng)險(xiǎn)，臨床治療長期壽命受到考驗(yàn)。另一方面，因?yàn)槠渑c再礦化治療比較是更加有創(chuàng)的操作，所以其臨床應(yīng)用時(shí)機(jī)存在爭議。目前需對針對各種治療方法設(shè)計(jì)大型臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)行高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)分析，為臨床治療牙釉質(zhì)白堊斑提供參考。