張清華， 李海濤， 方國旭， 郭鵬飛， 劉景豐，3

1 福建醫(yī)科大學 研究生院， 福州350108； 2 福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院 a. 肝膽胰外科，b. 東南肝膽健康大數(shù)據(jù)研究所， 福州 350025； 3 福建省腫瘤醫(yī)院 肝膽胰腫瘤外科， 福州 350014

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)的發(fā)病率和病死率均居所有腫瘤的前5位[1]，是男性癌癥相關死亡的第2大原因，女性癌癥死亡的第6大原因[2]，2015年中國統(tǒng)計數(shù)字顯示，肝癌是國內(nèi)第4位惡性腫瘤，腫瘤致死病因則位于第3位[3]。大數(shù)據(jù)時代，隨著人工智能的快速發(fā)展，各種數(shù)學算法也在肝癌的海量數(shù)據(jù)中得到廣泛應用，數(shù)據(jù)挖掘和云計算等不斷層出的分析技術，為肝癌的診療分析提供了更加便利的方法，涉及到肝癌病因、基因組學、代謝組學、影像組學、蛋白組學、病理學、復發(fā)預測及生存風險分析等各個方面的機器學習方法的研究[4-6]。

機器學習是一種實現(xiàn)人工智能的方法，機器學習最基本的做法，是使用算法來解析數(shù)據(jù)、從中學習，然后對真實世界中的事件做出決策和預測，具有機器模仿、識別和學習人類大腦認知功能的作用，隨著人工智能的發(fā)展也日漸受到關注[7]。機器學習是用大量的數(shù)據(jù)來“訓練”，通過各種算法從數(shù)據(jù)中學習如何完成任務，其主要內(nèi)容就是各種學習算法。深度學習涵蓋于機器學習算法，是目前最熱的機器學習算法，能基于大量積累的醫(yī)療數(shù)據(jù)產(chǎn)生計算模型，通過訓練，在面對新的患者時，會提供相應的判斷(譬如肝癌可能發(fā)生的風險、再復發(fā)的風險以及生存風險等)。對于癌癥，與傳統(tǒng)的方法相比，初期的機器學習即具有圖像識別和特征選擇的優(yōu)勢[8-9]。而近年來，深度學習算法被開發(fā)用于檢測乳腺癌女性前哨淋巴結的轉(zhuǎn)移，并表現(xiàn)出比病理學家更好的診斷性能[10]。在肝癌的診斷與復發(fā)領域，利用大數(shù)據(jù)平臺，相對于傳統(tǒng)的邏輯回歸或Cox回歸，深度學習模型表現(xiàn)出更好的診斷與預測性能。傳統(tǒng)機器學習的算法包括決策樹、聚類、貝葉斯分類、支持向量機、EM、Adaboost等，而機器學習的算法可以分為監(jiān)督學習(如分類問題)、無監(jiān)督學習(如聚類問題)、半監(jiān)督學習、集成學習、深度學習和強化學習，其中主要包括監(jiān)督學習、半監(jiān)督學習和無監(jiān)督學習3種[11]，如監(jiān)督學習代表有：隨機森林(RF)、梯度增強機(GBM)、支持向量機(SVM)、決策樹、k近鄰(k-nearest neighbors, KNN)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(ANN)等；半監(jiān)督方法代表有：最大期望、生成模型和圖算法、主成分分析等。無監(jiān)督學習方法代表有：先驗算法(Apriori)、分叉樹、K-均值(K-means)以及目前比較火的深度學習[12]。目前，深度學習廣泛應用于醫(yī)學預測模型，而深度學習其本身也會用到有監(jiān)督和無監(jiān)督的學習方法來訓練深度神經(jīng)網(wǎng)絡。本文將深度學習在肝癌診斷、復發(fā)中應用進展介紹如下。

1 構建模型預測肝癌發(fā)生風險應用

1.1 構建血清蛋白質(zhì)組學模型協(xié)助早期診斷 血清AFP是目前肝癌診斷隨訪復發(fā)的一種重要檢查方法,仍然被認為是血清腫瘤標志物中的金標準[13]。早在2001年,Poon等[14]通過深度學習算法計算出了AFP cut-off值，從而首次構建了血清AFP肝癌診斷模型。Camaggi等[15]在2010年篩選了45例HCV相關肝硬化、早期肝癌及晚期肝癌病例，通過深度學習對522 份血清樣本進行訓練得到多種蛋白質(zhì)組學特征，其所建模型對其中43個可能區(qū)分伴或不伴肝硬化、伴或不伴血管浸潤的肝癌病例進行了正確分類。2011年Patterson等[16]也通過深度學習，對血清中甘氨酸脫氧膽酸鹽、脫氧膽酸 3-硫酸鹽、膽紅素水平、溶血磷脂水平進行例模型訓練，構建了的肝癌發(fā)生的血清學預測模型。2014年Wang等[17]應用同樣的方法建立了HBV相關肝硬化進展的早期肝癌進行診斷的預測模型，主要通過血清肽和 AFP 聯(lián)合檢測數(shù)據(jù)訓練完成。Estevez等[18]2017年應用隨機森林訓練模型建模，檢測了411例HBV及HCV感染的肝細胞癌(HCC)病例的血清細胞譜，該模型從深度學習算法角度說明了有或無HCC的 HBV 或 HCV感染者，其體內(nèi)細胞因子分泌明顯不同，疾病發(fā)病機制和疾病特征存在潛在差異。這些文獻的報道，使血清學指標的檢測及學習訓練對各種情況下肝癌的協(xié)助診斷提供了很大的幫助。

1.2 構建模型優(yōu)化影像學診斷 肝癌通常通過肝活檢或增強計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像技術進行診斷[19]，近年來深度學習算法和模型也大量應用于基于癌癥圖像的診斷、預后和預測[20-21]。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡 (convolutional neural network, CNN) 允許在識別肝臟腫塊和識別病理病變的特定特征時解釋HCC圖像[22]，伴隨著計算機計算能力的猛進發(fā)展，深度學習的模型算法也逐步深入，而肝癌影像診斷所涉及的深層神經(jīng)網(wǎng)絡的研究陸續(xù)增加，包括多層神經(jīng)網(wǎng)絡、深度信念網(wǎng)絡、CNN等多種算法的應用。2017年，Pang等[23]報告了一種凹凸變優(yōu)化稀疏貢獻特征選擇和分類器的深度學習用以提高肝癌圖像識別，在凹凸變分(CCV) 方法來優(yōu)化的3種分類器(隨機森林分類器、支持向量機分類器和極限學習機分類器)中，CCV-隨機森林分類器更能準確的識別肝癌圖像。但是作為一種“不可解釋的”深度學習模型，其存在著“黑盒子”效應。2019年，Wang等[24-25]在其報道的肝腫瘤診斷的深度學習系列研究中，初次提出一種概念驗證的“可解釋的”深度學習模型，即利用放射成像特征的CNN，識別測試病灶中正確的影像特征。這種“可解釋的”深度學習模型可與標準化報告系統(tǒng)(如LI-RADS)對接，添加了定量數(shù)據(jù)又利用了影像的相關輔助特征，從而提高了臨床實用性，其陽性預測值和靈敏度也分別達到了76.5%和82.9%。此外，在多相核磁圖像上，基于概念驗證CNN的深度學習系統(tǒng)(DLS)對常見肝臟病變進行分類的研究中，通過與高年資醫(yī)師的測試比較，肝癌分類深度學習系統(tǒng)測試出更高的準確度、敏感度和特異度。2020年Shi等[26]報道了密集卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的深度學習方法可優(yōu)化增強CT對肝臟腫瘤的診斷，又進一步豐富了影像組織性的深度學習內(nèi)容。

1.3 構建模型優(yōu)化病理學檢查 2010年，Cucchetti等[27]應用人工神經(jīng)網(wǎng)絡術前預測HCC腫瘤分級及微血管侵犯，通過收集250例有肝硬化的HCC患者的臨床、影像學和組織學資料，隨機選取175例患者建立人工神經(jīng)網(wǎng)絡和邏輯回歸模型，對其余75例患者進行測試。其中術前血清AFP、腫瘤數(shù)量、大小和體積與腫瘤分級和MVI相關(P<0.05)，用于構建ANN。在訓練組，用于腫瘤分級和MVI預測的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.94和0.92，均高于邏輯回歸模型(均為0.85)(P<0.001)。在測試組中，人工神經(jīng)網(wǎng)絡正確識別了93.3%的腫瘤分級(k=0.81)和91% 的MVI (k=0.73)。邏輯回歸模型正確識別了81%的腫瘤分級(k=0.55)和85%的MVI (k=0.57)。因此，與傳統(tǒng)線性模型相比，人工神經(jīng)網(wǎng)絡更準確地預測肝癌腫瘤分級和MVI，可應用于優(yōu)化病理學檢查。2017年Li等[28]通過病理學專家的指導對病理切片感興趣區(qū)做相應標記來識別肝癌細胞的細胞核，所構建的多重連接的CNN模型在細胞核分級方面體現(xiàn)了一定優(yōu)越性。Pang等[23]2017年同樣在病理學專家的指導下獲得每個肝癌患者的HE染色的病理圖像，構建了一種CCV方法，其中CCV-隨機森林算法與其他算法相比較準確率達到98.74%，對肝癌的病理圖像分類最為準確。2020年，Liao等[29]建立了基于深度學習的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡模型，可明確區(qū)分肝癌腫瘤和鄰近正常組織，實現(xiàn)了HCC的自動診斷和體細胞突變預測，也逐漸深化了病理學的深度學習研究。

1.4 構建代謝組學模型協(xié)助診斷 2016年Liang等[30]使用由LC-QTOF-MS結合多變量數(shù)據(jù)分析方法對HCC患者的尿液進行代謝分析，在人尿代謝組中所發(fā)現(xiàn)的15 種不同代謝物中，5種標志代謝物可有效診斷HCC，所建立的預測模型預測敏感度為 96.5%，特異度為83%。Wang等[31]2018年基于隨機森林建立了兩種新的模型：固定序列模型和兩步模型，結合肝癌和非肝癌患者尿液中提取多個尿DNA生物標志物評估模型的敏感度、特異度、AUC和變異性，認為多個尿生物標志物的評估模型有一定潛力進行自我訓練并完成HCC患者的云篩選。

1.5 構建基因組學模型協(xié)助早期診斷 2014年Ibrahim等[32]基于深度學習和主動學習，進行特征性選擇的思想在生物信息領域的模型構建，通過考慮miRNA和基因之間的生物關系，擴展使用了該技術的miRNA，集成了兩種無監(jiān)督機器學習方法，選擇最少的最有鑒別力的基因，提高了肝癌樣本分類的準確性，所提出的特征性選擇方法優(yōu)于經(jīng)典的功能選擇算法。2015年Gui等[33]構建了一個源自STRING數(shù)據(jù)庫中蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)數(shù)據(jù)的分子相互作用網(wǎng)絡，并確定187個基因之間的最短路徑與機器學習方法確定的基因，且找到了117個基因探針，可以最優(yōu)的分離腫瘤和非腫瘤樣本。為理解HCC的發(fā)展過程提供了新的視角。

隨著基因測序技術的發(fā)展，大量的基因測序數(shù)據(jù)隨著復雜的深度學習技術的提高處理能力也得到提升。2018年Augello等[34]報道，在預測HCC的生物標志物與HCV相關肝硬化患者風險的研究中，使用機器學習分類器發(fā)現(xiàn)MICA的基因位點rs2596542和rs2596538變異體值得進一步研究，其與HCV相關肝癌關系密切。在一項從肝移植受者的移植肝臟中獲得的59個組織樣本的研究中，Kim等[35]制作了cDNA微陣列，每個樣本中有超過9000個基因。通過使用KNN和支持向量機方法，在肝硬化有發(fā)生肝癌風險的高危患者中識別出30個顯著改變基因的分子標記。這些基因可以作為診斷高危人群早期肝癌的候選標記，并可能指導新的化學預防策略。2020年Shen等[36]利用數(shù)據(jù)庫和機器學習方法，構建并驗證了HCC患者復發(fā)的預測模型，獲得了預測肝癌早期復發(fā)的基因信號，并驗證了突變的基因，準確度為74.19%，而模型的驗證成功率達到80%，為臨床預測肝癌復發(fā)提供了有意義的指導。

2 構建模型預測肝癌術后復發(fā)與生存風險應用

肝癌術后復發(fā)風險、生存預測等關系著患者術后及后期的生命健康，通過機器深度學習的相關研究為臨床患者的治療提供了很多指導，所構建的預測模型在臨床中也得到初步應用。2012年Ho等[37]報道基于HCC數(shù)據(jù)庫，對接受肝切除患者術后1、3、5年的無病生存率建模預測，分別使用ANN、邏輯回歸(LR)及決策樹 3 種算法構建了模型，結果人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型(ANNS)的精確度更高，表明在醫(yī)療決策系統(tǒng)中使用ANNS對肝切除術后患者預測較為理想。2012年Shi等[38]報告了目前最大樣本量的模型評估研究，共納入22 926例接受過肝切除術的HCC患者，通過傳統(tǒng)的邏輯回歸模型和人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型比較分析，ANNS在預測住院病死率方面更準確(準確度97.28%)，更具有綜合評價的意義。2014年Qiao等[39]使用ANN、LR建立早期HCC根治切除手術的患者術后生存預測模型，發(fā)現(xiàn)ANNS比其他模型AUC更高。機器學習在處理含有缺失值的數(shù)據(jù)集時具有較大的靈活性。2020年Huang等[40]對7919例肝癌患者臨床病理資料進行分析報告，在使用Cox回歸、深度學習、隨機生存森林、極度梯度等算法構建肝癌根治性切除術后復發(fā)預測模型發(fā)現(xiàn)，XGBoost的精確度最高。以上研究結果證明ANN等機器深度學習在肝癌患者預后預測模型中具有良好的前景，在醫(yī)療決策支持系統(tǒng)中應用的可行性。

Tseng等[41]2015年為了提高利用多個測量值預測臨床結局的準確性，提出了一種新的多時間序列數(shù)據(jù)處理算法，收集了83例肝癌患者的臨床資料，采用徑向基函數(shù)核的多測量支持向量機作為肝癌復發(fā)多元測量隨機森林回歸的模型。結果提示該算法能顯著提高HCC復發(fā)預報性能，且多次測量比單次測量更有價值。2017年Qiu等[42]通過使用機器學習中Lasso 算法及SVM-RFE算法，針對早期576 例肝癌患者的基因CpG甲基化水平檢測所得到的數(shù)據(jù)建模分析，從甲基化的角度建立了預測早期肝癌復發(fā)風險的模型。Xu等[43]2017年也對血清中循環(huán)腫瘤DNA甲基化水平進行檢測，共檢測1098例肝癌患者和835例正常人，數(shù)據(jù)使用Lasso 算法及隨機森林算法篩選，共選出10個標志物建立了肝癌診斷模型；并使用機器學習中 Lasso-Cox 算法篩選出8個標志物構建預測肝癌預后風險模型。由此可見術后復發(fā)與生存風險模型的建立通過深度學習的方法也可達到一定臨床指導效果。

3 構建模型預測射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(TACE)生存風險應用

RFA、TACE是肝癌患者不可或缺的重要輔助治療手段，主要針對無法耐受手術切除和不能手術切除的肝癌人群。2014年Liang等[44]報告了83例接受RFA治療的HCC患者，共采用了5種特征選擇方法，包括遺傳算法(GA)、模擬退火算法(SA)、隨機森林算法(RF)及混合算法(GA+RF和SA+RF)，從總共16個臨床特征中選擇一個重要的特征子集，這些方法與SVM開發(fā)具有更好的性能預測模型相結合，最終結論提示SVM的預測模型可以提示高風險復發(fā)患者。2020年Brehar等[45]文獻報告納入RFA和放療患者214例和205例，通過放射組學特征和重要臨床變量建立RFA和放療的列線圖，評估愈后，結論提示深度學習建立的放射組學模型和列線圖實現(xiàn)了對RFA與放療的無進展生存期的準確預測，可以促進二者之間的優(yōu)化治療選擇。預測肝癌接受肝動脈化療栓塞治療反應由Abajian等[46]2018年報告，研究包括36例HCC患者，使用磁共振成像和臨床患者數(shù)據(jù)，創(chuàng)建一個人工智能(AI)框架，通過應用機器學習技術預測接受TACE治療患者的愈后。用臨床資料、基線影像和治療特征訓練LR和RF，結果顯示，結合患者臨床資料和磁共振圖像數(shù)據(jù)，應用機器學習算法可以在術前預測肝癌患者TACE的結果。2020年Peng等[47]收集了國內(nèi)多中心共789例中期肝癌患者，建立一個轉(zhuǎn)換學習技術的殘差CNN預測模型，預測TACE治療的效果，可以更好的幫助臨床醫(yī)生篩選哪些患有HCC的患者更能夠從介入治療中獲益。

4 其他

近年來，深度學習不僅在基于圖像的癌癥檢測和治療預測方面，而且在多組學數(shù)據(jù)的集成方面也取得了一些進展。Chaudhary等[48]報道使用RNA(RNA-Seq)測序、miRNA(miRNA-Seq)甲基化數(shù)據(jù)和TCGA的甲基化數(shù)據(jù)構建360例HCC患者的生存敏感模型，該模型可將患者分為兩種因生存率而有顯著差異的最佳亞型。Nam等[49]用基于傳統(tǒng)回歸方法的DL算法，構建了563例患者肝移植后HCC復發(fā)的預測模型。這項多中心研究表明，腫瘤直徑、年齡、AFP水平和維生素K缺失或拮抗劑Ⅱ(PIVKA-Ⅱ)是基于AI的肝移植后復發(fā)模型(MoRAL-AI)的最大加權參數(shù)。

人體和腫瘤的生物多樣性決定著任何深度學習的模型并不能適用所有的患者。AI在肝癌的診療領域也一直在研發(fā)，幫助臨床醫(yī)師的智能輔助決策系統(tǒng)。Singal等[50]開發(fā)機器學習模型，并與傳統(tǒng)預測模型進行比較；其中基于決策樹的隨機森林模型(C-statistic 為0.71)比常規(guī)回歸模型(C-statistic為 0.64)的效果更好。然后在另一隊列(1050例HCV相關HCC患者)中驗證，機器學習模型(敏感度為80.7%、特異度為46.8%)比傳統(tǒng)模型(敏感度70.7%、特異度41.6%)的結果也更優(yōu)。Divya等[51]2019年在對HCC射頻術后復發(fā)與否的算法研究中，提出一種有效的抽樣方法，使用逆隨機抽樣，以克服類不平衡問題。同時也提出了一種優(yōu)化方法，使用人工植物優(yōu)化算法(APO)來選擇最有特征和參數(shù)分類，以提高分類的有效性和效率。利用SVM和RF分類器，基于最優(yōu)特征和參數(shù)對肝癌患者和非肝癌患者進行分類。Giordano等[52]報道探針電噴霧電離質(zhì)譜與AI相結合,用來評估SVM和RF兩種算法的整體診斷準確度。該方法在肝癌診斷上具有較高的準確度、特異度和敏感度。這兩種算法的總體診斷準確度均超過94%。該研究的主要限制是所有樣本來自同一臨床中心，可能會限制機器學習的能力，不過即便如此，他所提出的方法也可以被轉(zhuǎn)化到外科腫瘤的臨床實踐中并得到廣泛應用，最終可能體改腫瘤患者治愈的終極目標。

5 小結及展望

在醫(yī)療保健和信息技術不斷更新的時代中，越來越多利用數(shù)據(jù)科學和技術使醫(yī)療保健個性化，并增強與患者的交互。AI伴隨著計算機科學技術的飛速發(fā)展，深度學習技術同樣會不斷深入發(fā)展，深度學習所構建的各種模型在肝癌研究領域的應用也會更加深入。未來，深度學習這些研究領域應該涉及多個中心的合作，應該包括更大樣本量的肝癌患者，這樣才能使AI、機器學習、深度學習在肝癌的診療中發(fā)揮更大的作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張清華起草并撰寫文章主要內(nèi)容；李海濤負責主要內(nèi)容修改并完善文章內(nèi)容；方國旭負責協(xié)助查閱文獻并提出修改意見；郭鵬飛提供了文章思路；劉景豐參與修改及審校。