王一淇 ，范秀琴，雒晨宇，孫美珍

睡眠具有穩(wěn)態(tài)作用，可通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的塑形重構(gòu)重新平衡皮層興奮性[1]，調(diào)節(jié)癲癇發(fā)作的表達(dá)，因此，良好的睡眠結(jié)構(gòu)和質(zhì)量對(duì)控制癲癇具有重要意義。睡眠問題在癲癇病人中十分常見[2]，其病因復(fù)雜，與癲癇發(fā)作、抗癲癇藥物、抑郁癥狀等多種臨床因素相關(guān)[3-4]。不同作用機(jī)制的抗癲癇藥物對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響具有明顯差異，傳統(tǒng)抗癲癇藥物常破壞癲癇病人的睡眠結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致睡眠時(shí)間縮短，入睡潛伏期延長，覺醒時(shí)間增加，快速動(dòng)眼期(REM)和慢波睡眠減少[5]，引起睡眠質(zhì)量惡化。此外，多種抗癲癇藥物聯(lián)合治療與成人癲癇病人白天過度嗜睡獨(dú)立相關(guān)[6]，也是癲癇病人發(fā)生睡眠呼吸暫停的主要危險(xiǎn)因素之一，可導(dǎo)致睡眠破碎，癲癇發(fā)作閾值降低，并與癲癇病人的意外猝死相關(guān)[7]。因此，在癲癇治療實(shí)踐過程中，特別是癲癇共患睡眠障礙的病人，應(yīng)盡量選擇對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)干擾最少或?qū)λ呓Y(jié)構(gòu)有一定改善作用的抗癲癇藥物[8]，從而有利于更好地控制癲癇發(fā)作，降低共患病風(fēng)險(xiǎn)，提高病人的生存質(zhì)量。

1 左乙拉西坦

左乙拉西坦可提高癲癇病人的睡眠效率，減少覺醒，但對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)干擾較大，可增加非快速眼動(dòng)睡眠2期(N2)，減少慢波睡眠期。此外，高劑量的左乙拉西坦容易引起癲癇病人的日間嗜睡和睡眠障礙。Bell等[9]在一項(xiàng)針對(duì)癲癇病人的Ⅰ類研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，左乙拉西坦組(1 000 mg/d)病人的N2期明顯增加，慢波睡眠期減少，其主觀睡眠感受良好，包括睡眠質(zhì)量提高，覺醒次數(shù)減少。隨后，Yilmaz[10]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性研究，旨在評(píng)估左乙拉西坦對(duì)癲癇病人的主觀睡眠和日間活動(dòng)的影響，結(jié)果表明，左乙拉西坦(2 000 mg/d)主要引起覺醒時(shí)間減少，午睡時(shí)間增加，對(duì)夜間總睡眠時(shí)間和睡眠效率無明顯作用。然而，Kowski等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于常用抗癲癇藥相關(guān)不良反應(yīng)的真實(shí)世界研究，納入的151例接受左乙拉西坦單藥治療的癲癇病人中，近20%的病人總是或經(jīng)常出現(xiàn)睡眠問題，偶爾發(fā)生的比例高達(dá)近40%，采用Logistic回歸分析，進(jìn)一步評(píng)估單個(gè)抗癲癇藥對(duì)特定不良反應(yīng)頻繁發(fā)生的獨(dú)立貢獻(xiàn)，結(jié)果顯示，左乙拉西坦與睡眠障礙(OR=2.372)獨(dú)立相關(guān)。此外，左乙拉西坦平均每日劑量在(1 530±795)mg情況下，睡眠障礙頻繁發(fā)生的病人比例較高(P=0.022)。

2 拉莫三嗪

在評(píng)估拉莫三嗪對(duì)癲癇病人睡眠影響的研究中，可觀察到相互矛盾的結(jié)果。有報(bào)道稱拉莫三嗪對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)沒有影響，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其增加REM期和減少慢波睡眠，可能引起或加重失眠、嗜睡等。Bonanni等[12]研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪(200 mg/d)初始單藥治療2個(gè)月后，不會(huì)損害成人新發(fā)癲癇病人的平均睡眠潛伏期和日間警覺水平。在難治性癲癇病人中，Placidi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪(300 mg/d)作為添加治療3個(gè)月后，可增加難治性癲癇病人的REM期睡眠，減少慢波睡眠和REM期轉(zhuǎn)換的次數(shù)。Foldvary等[14]進(jìn)行了類似的研究，結(jié)果顯示，拉莫三嗪(400 mg/d)可顯著降低癲癇病人的慢波睡眠期，增加N2期睡眠百分比，此外，沒有受試者在治療期間出現(xiàn)失眠。而Legros等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長期服用拉莫三嗪對(duì)癲癇病人的睡眠結(jié)構(gòu)沒有明顯的影響。

Lopez等[16]進(jìn)一步對(duì)失眠與癲癇的病因、合并癥及治療方案等變量間的相關(guān)性進(jìn)行了探究，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪用藥與失眠有關(guān)(P=0.004)，服用拉莫三嗪的癲癇病人失眠的患病風(fēng)險(xiǎn)增加約6.5倍，認(rèn)為拉莫三嗪可能會(huì)觸發(fā)或加重癲癇病人的睡眠障礙。Shen等[17]對(duì)成人癲癇病人中可能導(dǎo)致主觀睡眠障礙的影響因素進(jìn)行了觀察性研究，發(fā)現(xiàn)癲癇病人白天服用拉莫三嗪與失眠有關(guān)，失眠組病人拉莫三嗪的服藥率高于非失眠組(59%與25%，P<0.01)。此外，Mogami等[18]對(duì)腦炎/腦病后的癲癇病人接受抗癲癇藥治療后的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估，觀察到66例病人中26例(39.4%)由抗癲癇藥物引起嗜睡，其中接受拉莫三嗪治療的病人嗜睡發(fā)生率(66.7%)明顯較高。

3 奧卡西平

奧卡西平對(duì)癲癇病人日間嗜睡的影響較大，對(duì)其睡眠結(jié)構(gòu)的影響目前尚不清楚，缺乏相關(guān)的睡眠研究。有個(gè)案報(bào)道稱奧卡西平對(duì)不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)有改善作用。Thelengana等[19]對(duì)奧卡西平相關(guān)的睡眠不良反應(yīng)的發(fā)生率和患病率進(jìn)行了評(píng)估，共招募132例癲癇病人進(jìn)行了為期6個(gè)月的前瞻性研究，結(jié)果顯示，與左乙拉西坦組相比，奧卡西平組嗜睡發(fā)生率更高(11.3%與1.6%，P=0.026)，其出現(xiàn)睡眠相關(guān)不良反應(yīng)的平均劑量為850 mg，平均持續(xù)時(shí)間為1.2周。

Jimenez-Trevino[20]報(bào)道了3例奧卡西平成功治療不寧腿綜合征的病例，其中2例病人接受奧卡西平初始劑量300 mg/d后，3～4周內(nèi)不寧腿綜合征癥狀有了明顯改善，之后劑量增加至600 mg/d后，4周內(nèi)癥狀完全緩解，6個(gè)月后隨訪，病情穩(wěn)定且無不良反應(yīng)。另外1例病人接受奧卡西平的初始劑量即為600 mg/d，在服藥第1周出現(xiàn)了頭暈，6周后不寧腿綜合征癥狀完全緩解，無明顯不良反應(yīng)。該研究認(rèn)為奧卡西平可能是治療不寧腿綜合征的有效藥物，在低劑量(300～600 mg/d)水平即顯示出療效，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，但仍需要在大樣本的安慰劑對(duì)照研究中得到證實(shí)。

4 普瑞巴林

普瑞巴林對(duì)癲癇病人的睡眠具有一定的改善作用，可提高睡眠效率，減少睡眠潛伏期和清醒時(shí)間，增加慢波睡眠。Bazil等[21]對(duì)癲癇合并失眠病人進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究，每名受試者在原有抗癲癇藥物基礎(chǔ)上隨機(jī)接受普瑞巴林150 mg每日2次或安慰劑治療2周，經(jīng)2周洗脫期后，繼續(xù)接受另一種治療2周，結(jié)果顯示，普瑞巴林可增加慢波睡眠期，減少N1期，提高睡眠效率。隨后，de Haas等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)為期4周的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，選擇抗癲癇藥物單藥治療控制良好的局灶性癲癇且有主觀睡眠障礙的病人作為研究對(duì)象，結(jié)果顯示，普瑞巴林(300 mg/d)可明顯減少覺醒次數(shù)(P=0.02)和入睡后覺醒時(shí)間(P=0.055)，對(duì)MOS睡眠量表(MOS-SS)評(píng)分提示的主觀睡眠障礙有顯著的治療作用(P<0.05)，認(rèn)為普瑞巴林可以改善臨床相關(guān)睡眠障礙病人的睡眠連續(xù)性，且該作用與控制癲癇發(fā)作無關(guān)。

5 加巴噴丁

加巴噴丁可改善癲癇病人的睡眠結(jié)構(gòu)，增加慢波睡眠和REM期，減少淺睡眠期，并縮短睡眠潛伏期，減少覺醒，提高睡眠效率。Rao等[23]調(diào)查了加巴噴丁對(duì)健康男性睡眠結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁在600 mg和900 mg劑量下可增加慢波睡眠期。Foldvary-Schaefer等[24]將加巴噴丁每日劑量提高至1 800 mg，在健康成人中仍然觀察到了類似的結(jié)果。隨后，Legros等[15]發(fā)現(xiàn)加巴噴丁在癲癇病人中同樣也會(huì)增加慢波睡眠。Placidi 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁(1 800 mg/d)作為輔助治療3個(gè)月后，主要增加癲癇病人的REM期睡眠的平均持續(xù)時(shí)間及百分比，減少覺醒次數(shù)，降低N1期睡眠百分比。

6 拉考沙胺

拉考沙胺對(duì)癲癇病人的睡眠影響較小，可減少入睡后清醒時(shí)間，但對(duì)各階段睡眠期無明顯干擾，對(duì)日間嗜睡的影響尚無定論。為探究拉考沙胺對(duì)癲癇病人的清醒-睡眠狀態(tài)的影響，Giorgi等[26]共納入10例耐藥性局灶性癲癇病人接受拉考沙胺(平均劑量為250 mg/d)添加治療，在治療初期，10例病人中，5例病人出現(xiàn)輕微睡意，1例病人出現(xiàn)嗜睡。治療6個(gè)月后，睡眠質(zhì)量好[匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)分<5分]的病人比例由原來的50%提高至80%，有2例病人出現(xiàn)日間過度嗜睡[Epworth嗜睡量表(ESS)評(píng)分10～14分]。該研究認(rèn)為拉考沙胺作為輔助治療，對(duì)癲癇病人的睡眠無明顯不利影響，盡管存在嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)，但低于其他新型抗癲癇藥。

隨后，F(xiàn)oldvary-Schaefer等[27]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的單中心試驗(yàn)研究，收集52例局灶性癲癇病人，隨機(jī)分為拉考沙胺組(400 mg/d)或安慰劑組，結(jié)果顯示，ESS評(píng)分在拉考沙胺組[(8.2±4.8)分]和安慰劑組[(6.3±5.4)分]之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療前后拉考沙胺組與安慰劑組的ESS評(píng)分變化證實(shí)拉考沙胺的非劣效性。此外，拉考沙胺組病人治療后PSQI評(píng)分降低(P=0.014)，臥床時(shí)間(P=0.010)和覺醒時(shí)間(P=0.012)減少，睡眠效率、總睡眠時(shí)間、睡眠潛伏期、REM期等未見明顯變化，因此，該研究認(rèn)為拉考沙胺不是導(dǎo)致日間嗜睡的主要因素，盡管在拉考沙胺受試者中觀察到睡眠質(zhì)量改善，覺醒時(shí)間減少，但變化幅度較小，臨床意義不大。

此外，Mangiardi等[28]報(bào)道了拉考沙胺治療夜間額葉癲癇(NFLE)合并睡眠障礙病人的臨床經(jīng)驗(yàn)。5例NFLE病人接受高劑量卡馬西平/奧卡西平(每天1 200 mg/600 mg)后仍有多次夜間癲癇發(fā)作，同時(shí)伴有明顯嗜睡，隨后，5例病人緩慢停用原有抗癲癇藥開始接受拉考沙胺單藥治療，逐漸增加劑量至100 mg每日2次。12個(gè)月后隨訪，所有病人均無癲癇發(fā)作，無明顯副作用，白天嗜睡消失(ESS評(píng)分低于10分)。該研究認(rèn)為拉考沙胺不僅可以有效控制夜間癲癇發(fā)作，對(duì)睡眠相關(guān)過度運(yùn)動(dòng)癲癇(SHE)合并的睡眠障礙也有治療作用，該藥物對(duì)NFLE病人相關(guān)睡眠障礙的積極作用值得進(jìn)一步的研究。

7 吡侖帕奈

吡侖帕奈對(duì)難治性癲癇病人睡眠結(jié)構(gòu)的改善作用顯著，可增加慢波睡眠，提高睡眠維持效率，減少睡眠潛伏期。此外，對(duì)失眠障礙和不寧腿綜合征具有潛在的治療價(jià)值。

Toledo等[29]對(duì)年齡>16歲且接受吡侖帕奈(劑量2～12 mg)輔助治療的局灶性癲癇病人進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、前瞻性、干預(yù)、開放研究，72例耐藥性局灶性癲癇病人在吡侖帕奈治療3個(gè)月時(shí)，ESS評(píng)分與基線相比無明顯變化，PSQI評(píng)分有明顯改善(P=0.007)，主要是睡眠效率的提高(P=0.012)。有31例病人在繼續(xù)接受吡侖帕奈治療6個(gè)月時(shí)，ESS評(píng)分較基線有明顯改善(P=0.029)，提示吡侖帕奈抗癲癇治療不會(huì)引起睡眠質(zhì)量的惡化，并且連續(xù)治療6個(gè)月可改善癲癇病人的日間過度嗜睡。

2020年，Rocamora等[30]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性開放研究，評(píng)估吡侖帕奈對(duì)難治性癲癇病人睡眠結(jié)構(gòu)的影響，共17例難治性癲癇成年病人(年齡18～65歲，女性56%)接受吡侖帕奈輔助治療(6 mg/d，療程12周)，結(jié)果顯示，吡侖帕奈治療后的平均ESS評(píng)分和PSQI評(píng)分相比于基線水平略有降低，睡眠參數(shù)顯著改善，包括總睡眠時(shí)間增加，睡眠潛伏期減少，睡眠效率提高，入睡后的覺醒時(shí)間減少和N3期睡眠增加，認(rèn)為吡侖帕奈可改善局灶性難治性癲癇病人的睡眠結(jié)構(gòu)，并且不會(huì)加重白天嗜睡。

Abenza-Abildúa等[31]首次對(duì)吡侖帕奈在慢性失眠病人中的療效進(jìn)行了評(píng)估，共納入66例慢性耐藥性失眠病人，其中33例接受吡侖帕奈治療(2～4 mg，療程12周)后，結(jié)果29例(88%)病人的失眠癥狀好轉(zhuǎn)，睡眠時(shí)間平均增加2.5 h，失眠嚴(yán)重指數(shù)(ISI)平均下降6分(P=0.02)，PSQI評(píng)分平均降低4.2分(P=0.04)，認(rèn)為吡侖帕奈在與抗抑郁藥或抗焦慮藥合用的情況下，可明顯提高睡眠質(zhì)量，改善失眠，其確切療效，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

此外，Garcia-Borreguero等[32]首次評(píng)估了吡侖帕奈在不寧腿綜合征中的療效，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性開放試驗(yàn)，20例特發(fā)性不寧腿綜合征且未經(jīng)治療的病人接受吡侖帕奈(平均有效劑量為3.8 mg/d)治療8周后，周期性腿部運(yùn)動(dòng)指數(shù)從27.8±6.9降低到4.4±2.0，其中12例病人不寧腿綜合征完全緩解，4例部分緩解，提示吡侖帕奈對(duì)不寧腿綜合征病人的感覺和運(yùn)動(dòng)癥狀均有明顯的治療效果，有望成為不寧腿綜合征的潛在替代療法。

8 小 結(jié)

新型抗癲癇藥物對(duì)癲癇病人睡眠的不利影響相對(duì)較小，部分藥物對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)和/或睡眠障礙具有改善作用。左乙拉西坦主要提高睡眠效率和減少覺醒，但會(huì)破壞REM期和慢波睡眠，容易引起睡眠障礙和日間嗜睡。拉莫三嗪、拉考沙胺對(duì)癲癇病人睡眠結(jié)構(gòu)的干擾較小，其日間功能基本不受影響。普瑞巴林、加巴噴丁對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)穩(wěn)定作用顯著，主要促進(jìn)慢波睡眠，減少覺醒，提高睡眠維持效率，但可能存在加重日間嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)。吡侖帕奈在增加慢波睡眠的同時(shí)，可改善癲癇病人的日間過度嗜睡，且對(duì)癲癇合并的失眠、不寧腿綜合征等睡眠障礙具有潛在的治療價(jià)值。