新型小干擾RNA降脂藥物Inclisiran研究進(jìn)展

張磊 智昱 劉麗 方丕華

571437 瓊海，博鰲超級醫(yī)院心內(nèi)科

動脈粥樣硬化引起的心血管疾病是當(dāng)今最大的健康負(fù)擔(dān)之一[1]。臨床研究表明，降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C)水平與降低心血管風(fēng)險之間呈正比關(guān)系。他汀類藥物仍然是降低LDL-C水平的主要方法。然而，不能耐受高劑量的他汀，或較高的基線LDL-C水平，導(dǎo)致很大一部分有心血管并發(fā)癥風(fēng)險的患者并沒有達(dá)到其目標(biāo)LDL-C水平。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9， PCSK9)抑制劑為這些患者開辟了一條新道路。Inclisiran是一種小干擾RNA(small interfering RNA， siRNA)類的藥物，能夠干擾PCSK9的轉(zhuǎn)錄，歐盟委員會已于2020年12月9日批準(zhǔn)Inclisiran上市，適應(yīng)證是作為飲食控制的一種輔助手段，用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥(雜合子家族性和非家族性)或混合型血脂異常，用于：(1)Inclisiran聯(lián)合他汀類藥物和(或)其他降脂療法，用于治療接受最大耐受劑量他汀類藥物無法達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)的患者；(2)Inclisiran單用或聯(lián)合其他降脂療法，用于治療他汀類藥物不耐受或他汀類藥物禁忌證的患者。Inclisiran具有強(qiáng)大的降膽固醇作用，在聯(lián)用他汀的基礎(chǔ)上可使LDL-C水平降低約50%。由于新冠(COVID-19)相關(guān)的旅行限制，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)審批程序被推遲。現(xiàn)就Inclisiran作用機(jī)制、藥代動力學(xué)、臨床療效、不良反應(yīng)及特殊使用人群等方面作一綜述，以期為該藥的臨床合理應(yīng)用及安全性研究提供依據(jù)。

1 作用機(jī)制

LDL-C水平與肝細(xì)胞表面表達(dá)的低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor， LDLR)數(shù)量密切相關(guān)，可結(jié)合的LDLR越多，血漿中LDL-C水平越低。肝細(xì)胞表面LDLR與LDL-C結(jié)合可形成復(fù)合物，該復(fù)合物進(jìn)入肝細(xì)胞，在酸性環(huán)境中解離成LDLR和LDL-C，LDL-C在溶酶體中被降解，LDLR則再循環(huán)回到肝細(xì)胞表面之后再被利用[2]。PCSK9是一種絲氨酸蛋白酶，于2003年2月首次發(fā)現(xiàn)，其能與肝細(xì)胞表面的LDLR結(jié)合并使之降解，導(dǎo)致LDLR數(shù)量減少，從而導(dǎo)致血液中被降解的LDL-C減少，致使LDL-C水平升高，因此抑制PCSK9能增加細(xì)胞表面LDLR的數(shù)量，并增加細(xì)胞對LDL-C的攝取，從而開啟了降低LDL-C治療的新紀(jì)元[3]。

Inclisiran是一種長效的雙鏈小RNA，利用N-乙酰半乳糖胺(N-acetyl-galactosamine，GalNAc)和肝細(xì)胞膜上的去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)結(jié)合進(jìn)入肝細(xì)胞，其中GalNAc平臺使肝細(xì)胞精確地、有目標(biāo)地攝取藥物[4]。進(jìn)入肝細(xì)胞后會被RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex， RISC)識別，RISC去除有義鏈，產(chǎn)生的復(fù)合物與互補(bǔ)的信使RNA序列結(jié)合并使之降解，從而阻止PCSK9蛋白翻譯，最終降低血漿中的LDL-C水平[5]。

Inclisiran單次給藥最優(yōu)劑量為300 mg。當(dāng)劑量>300 mg時，未觀察到額外獲益。兩次給藥(首次給藥后90 d再次給藥)優(yōu)于單次給藥，兩次給藥300 mg，180 d后LDL-C的降幅達(dá)53%，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似[6]。Inclisiran的藥代動力學(xué)在24～756 mg范圍內(nèi)顯示和劑量線性相關(guān)性[7-8]。藥物相互作用評估顯示，與阿托伐他汀或瑞舒伐他汀沒有臨床意義的相互作用[8]。在第一次注射后，LDL-C水平的最大降低發(fā)生在第30天[9]。第二針注射后，LDL-C水平進(jìn)一步降低，隨著時間的推移，與單劑量方案相比，兩次注射后回歸基線的速度更慢，每月下降2%～4%[9-10]。因此，在第1天和第90天各注射1次，然后每半年注射300 mg的方案被認(rèn)為是維持LDL-C水平額外再降低50%的最佳方案[10]。對于中危不需要LDL-C降低50%的患者，即使每年給藥一次的方案也可以提供足夠的LDL-C的減少。

2 臨床療效

2.1 動脈粥樣硬化性心臟病(atherosclerotic cardiovascular disease， ASCVD)

理論上，Inclisiran在降低心血管事件上應(yīng)有顯著作用。然而，目前在這方面還缺少大型臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)及長期隨訪相關(guān)數(shù)據(jù)的支持。在一項(xiàng)薈萃分析中，評估了2項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，其中包括3 660例患者，與安慰劑相比，Inclisiran降低了24%的主要心血管不良事件的發(fā)生率[11]。

眾多研究證實(shí)，Inclisiran在降低LDL-C方面有顯著療效，但是否帶來心血管主要終點(diǎn)事件的下降，目前尚無定論。ORION-4(NCT03705234)是一個雙盲隨機(jī)分組安慰劑對照、以心血管轉(zhuǎn)歸為終點(diǎn)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將納入15 000例ASCVD患者，平均隨訪5年，主要終點(diǎn)事件為冠心病死亡、心肌梗死、致死或非致死性卒中及緊急冠狀動脈血運(yùn)重建。該研究始于2018年10月，預(yù)計(jì)2024年12月完成。屆時，如果ORION-4研究能證實(shí)Inclisiran對心血管終點(diǎn)事件的改善作用，并且通過更長期的隨訪驗(yàn)證其安全性，則Inclisiran在降脂領(lǐng)域或?qū)l(fā)生顛覆性的變革。

2.2 雜合子家族性高膽固醇血癥(heterozygous familial hypercholesterolemia， HeFH)和純合子家族性高膽固醇血癥(homozygous familial hypercholesterolemia， HoFH)

ORION-9的Ⅲ期臨床研究[12]評估了Inclisiran對HeFH的療效。研究對象為482例正在接受最大耐受劑量降脂治療、但LDL-C>100 mg/dl的HeFH的成人患者。患者在第1、90、270和450天接受皮下注射300 mg Inclisiran或安慰劑，第510天時，Inclisiran組較安慰劑組顯著降低HeFH患者LDL-C水平47.9%，90～540 d平均降低44.3%。

ORION-5(NCT03851705)，是將要開展的給予300 mg Inclisiran標(biāo)準(zhǔn)劑量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于評估Inclisiran在HoFH患者中的療效。

ORION-13(NCT04659863)和ORION-16(NCT04652726)，是尚未招募的安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將分別評估Inclisiran在年齡12～17歲的HoFH和HeFH的青少年患者中的作用。

3 不良反應(yīng)

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)ORION-9、ORION-10和ORION-11中，注射部位的不良反應(yīng)為僅有的不良反應(yīng)(Inclisiran發(fā)生率8.2%，安慰劑發(fā)生率1.8%)。最常見的不良反應(yīng)為注射部位的反應(yīng)(5.0%)和支氣管炎(4.3%)[13]。

4 特殊人群

ASCVD患者常合并有腎功能不全，由于腎臟是清除Inclisiran的主要途徑，因此評估腎功能不全患者的用藥安全尤為重要。ORION-7研究[14]提示用藥后第60天，腎功能正常組血漿PCSK9水平下降68.1%±12.4%，輕度、中度和重度腎功能損害組PCSK9水平分別下降74.2%±12.3%、79.8%±4.9%和67.9%±16.4%。無論基線腎功能如何，用藥48 h后，血漿中均未檢測到Inclisiran，而藥效持續(xù)時間超過6個月。Inclisiran在正常腎功能患者與輕度、中度或重度腎功能損害患者的藥效和安全性方面沒有差異，因此腎功能損傷患者無須調(diào)整藥物劑量。

Inclisiran相關(guān)肝損傷的研究提示，輕度或中度肝損害的患者，不需要調(diào)整藥物劑量，其在嚴(yán)重肝損傷患者中的應(yīng)用尚未得到評估[7]。

有研究表明，PCSK9由于基因突變而缺失的人群患2型糖尿病的風(fēng)險較高[15]。在ORION-1研究中，2型糖尿病患者血糖水平Inclisiran組和安慰劑組相似[16]。

5 結(jié)語

Inclisiran是一種siRNA，以干擾PCSK9信使RNA表達(dá)為主要作用，臨床前研究以及Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明，Inclisiran可長期、持續(xù)降低PCSK9和LDL-C水平，到目前為止，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因一年僅需注射兩次，增加了患者的依從性。然而，Inclisiran研究主要以歐美人群為主，對亞洲人群的效果如何尚無有效數(shù)據(jù)支撐，目前由中國牽頭的ORION-18(NCT04765657)臨床試驗(yàn)，納入了中國大陸地區(qū)、中國臺灣地區(qū)、韓國和新加坡地區(qū)人群，旨在研究患有ASCVD或有ASCVD高風(fēng)險患者的Inclisiran降脂治療的安全性和有效性。PCSK9單克隆抗體單藥治療具有較強(qiáng)的降脂作用，而Inclisiran目前尚沒有單藥治療的相關(guān)研究，也沒有將Inclisiran與PSCK9單克隆抗體在心血管預(yù)后方面進(jìn)行比較的臨床試驗(yàn)。Inclisiran在歐洲上市時間不長，正在進(jìn)行和將要進(jìn)行的更大患者群體、更長隨訪時長、不同種族的臨床試驗(yàn)將繼續(xù)評估其有效性和安全性。

利益沖突：無