巖巖 陳復輝

肺纖維化合并肺氣腫(Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema (CPFE))多見于有吸煙史的男性，以勞力性呼吸困難和活動耐力下降表現(xiàn)為主，影像學表現(xiàn)為上葉分布為主的肺氣腫和下葉分布為主的肺纖維化，肺功能表現(xiàn)為相對保留的肺容量指標和明顯下降的一氧化碳彌散量(DLCO)。本文就其發(fā)病率、病因及發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查(影像學和肺功)、診斷、并發(fā)癥、預(yù)后、治療等方面作一綜述。

間質(zhì)性肺疾病和肺氣腫是具有不同的病理生理和功能特性的兩種獨立的疾病[1-2]。在1974年Oscar Auerbach等人[3]，發(fā)現(xiàn)肺氣腫與肺纖維化可以同時出現(xiàn)在同一個體。2005年V. Cottin等人進行的回顧性研究首次提出CPFE概念：即同一個體同時存在上葉分布為主的肺氣腫和下葉分布為主的肺纖維化[4]。有些學者認為CPFE是肺氣腫和間質(zhì)性肺疾病的合并癥，有些認為是間質(zhì)性肺疾病的一種。近年來，越來越多的人致力于探索CPFE是否是擁有特發(fā)臨床表現(xiàn)和病理特征的獨立臨床綜合征。

發(fā)病率

國外相關(guān)研究，CPFE在IPF中發(fā)病率約33%～70%[4-7]。發(fā)病率之間存在差異，可能是由于對納入標準不明確及總的樣本量之間存在很大相差。由于很多研究將研究對象局限于患有IPF或肺氣腫/COPD的患者，因此目前并沒有關(guān)于普通人群中CPFE發(fā)生率的調(diào)查研究，需進一步研究統(tǒng)計。

病因及發(fā)病機制

關(guān)于CPFE的病因及發(fā)病機制仍不清楚，然而CPFE不太可能是由單一信號通路的缺陷造成的[8]，不同類型的細胞、通路和介質(zhì)參與了CPFE的發(fā)病機制[9]。參閱相關(guān)文獻，主要有以下幾個方面，且所有病因及發(fā)病機制之間有著千絲萬縷的關(guān)系，相互促進了CPFE的發(fā)生。

一、吸煙

煙草煙霧暴露可同時發(fā)生肺氣腫和肺纖維化[10]。長期暴露于煙草煙霧會導致不同的表觀遺傳學改變[11]，明顯的氧化應(yīng)激、炎癥和促進肺泡細胞凋亡[12]。吸煙已被描述為肺氣腫和IPF發(fā)展的主要危險因素[7, 11, 13-14]。吸煙史被認為是CPFE主要決定因素之一[7, 15-16]且CPFE最近被歸類為吸煙誘發(fā)的慢性肺部疾病組[17-18]。煙草煙霧以各種不同的方式作用于肺臟，導致不同的疾病發(fā)生。

二、個體易感性

并非每個吸煙者都患有慢性肺部疾病，而且吸煙者的肺部病理存在顯著差異，個體易感性是煙霧對肺損傷反應(yīng)的中心決定因素[11]。CPFE是肺氣腫和肺纖維化兩種疾病的重疊，還是持續(xù)暴露于有害環(huán)境的易感個體發(fā)生的獨立臨床綜合征還有待研究。

三、小窩蛋白-1(Caveolin-1)

小窩蛋白-1屬于小窩蛋白家族，在膜運輸、信號轉(zhuǎn)導、細胞外基質(zhì)重塑和組織再生等細胞功能中起關(guān)鍵作用[19]。小窩蛋白-1在慢性肺部疾病中存在差異表達。肺實質(zhì)中小窩蛋白-1的下調(diào)將導致肺纖維化的發(fā)生[18]。又通過ATM-P53通路參與氧化應(yīng)激，促進肺氣腫的發(fā)生[20]。即能夠促進肺纖維化的發(fā)生，也能夠促進肺氣腫的發(fā)生，但其哪種條件下，哪個部位，表達多少，仍需明確。

四、轉(zhuǎn)錄因子核因子 E2 相關(guān)因子 2( nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)

Nrf2主要通過控制其調(diào)節(jié)區(qū)域含有抗氧化反應(yīng)元件(AREs)的靶基因的表達來調(diào)節(jié)細胞抗氧化和抗炎反應(yīng)[21]，可維持細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，減少嚴重的氧化損傷[12]。Nrf2的缺失導致肺泡炎癥的加劇、肺泡間隔細胞凋亡增加(主要涉及內(nèi)皮細胞和肺泡Ⅱ型上皮細胞)、肺泡氧化應(yīng)激增強，以及更明顯的肺氣腫[12, 22]。其激活劑可通過抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 過程，來阻止肺纖維化的發(fā)生[21]。Nrf2的反應(yīng)缺陷與肺纖維化、肺氣腫之間有著明確聯(lián)系。

五、氧化應(yīng)激

由于解剖和生理的因素，人體氣道一直暴露于高度氧化的微環(huán)境，然而這種微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，極易被打破，從而導致氧化應(yīng)激狀態(tài)[12]。氧化能夠增強炎癥、應(yīng)激能夠滅活關(guān)鍵的抗蛋白酶抑制劑，并增強肺泡細胞的凋亡[22]，促進肺氣腫發(fā)生。又經(jīng)其主要調(diào)節(jié)因子Nrf2的失調(diào)[21, 23]和通過觸發(fā)TGF-β1的激活和釋放來促進肺纖維化的發(fā)生[12]?？偟膩碚f，氧化應(yīng)激與肺氣腫、肺纖維化密切相關(guān)。

六、RAGE

晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)與相應(yīng)配體結(jié)合通過激活細胞內(nèi)的多種信號分子誘導細胞功能改變[24-25]。RAGE在肺組織中表達豐富[25]。肺組織和循環(huán)中RAGE的表達下調(diào)，會導致細胞粘附、分化、修復再生機制受損及基質(zhì)沉積，從而參與肺纖維化的發(fā)生[24]。編碼RAGE的基因的單核苷酸多態(tài)性，例如，rs2076295/GG基因型(DSP)和rs2736100/CC基因型(TERT)可增加CPFE的易感性[26]。

除以上的病因和發(fā)病機制外，還有許多機制參與CPFE的發(fā)生，例如肺表面活性蛋白、感染[27]、基因突變[28]、腺苷及其受體ADORA2B[28]，細胞凋亡、血小板源性生長因子-β的過表達[29]、中性粒細胞彈性蛋白酶[10]、端粒酶的縮短[30]等，甚至胃食管反流病也可以是CPFE的病因[31]。

臨床表現(xiàn)

CPFE患者通常為有重度吸煙史的男性患者[5, 8, 16, 29, 32-34]，常見的臨床癥狀有勞力性呼吸困難、咳嗽、運動耐受能力較低等，體征可有爆裂音、杵狀指等[4, 5, 34-35]。與IPF患者相比，CPFE患者更常表現(xiàn)為喘息，然而爆裂音的發(fā)生率較低[33]。CPFE患者BMI較低，常伴有心腦血管疾病，病毒感染率相對較低[33]。

輔助檢查

目前的研究并沒有發(fā)現(xiàn)有關(guān)CPFE的特征性的血液學相關(guān)檢驗及其它檢驗，但其影像學和肺功能方面的特征性改變已被提出，因此本文主要探討其影像學和肺功能改變。

一、影象學表現(xiàn)

就CPFE來說其影象表現(xiàn)是非常重要的，因為診斷主要是通過高分辨率CT(HRCT)來確定的[7]。如果同時存在上肺野分布為主的肺氣腫合并下肺野和外周分布的纖維化改變?yōu)橹鞯膹浡越櫺躁幱埃蓪⑵涠x為CPFE[4, 29, 36]。研究表明肺纖維化和肺氣腫在肺內(nèi)的分布完全分離的情況基本沒有，常見的是共同存在或相互融合。但不除外肺氣腫和肺纖維化早期是相互獨立的分布[37]。比較分析CPFE、IPF和肺氣腫的影像學和病理學，發(fā)現(xiàn)影像學改變TWCLs(厚壁囊性病變)僅在CPFE中可觀察的到，是其重要的影像學和病理特征[16]，也被認為是肺癌發(fā)展的一個來源。早期研究表明，肺氣腫與間質(zhì)性肺疾病，病變程度呈負相關(guān)[36]。推測，CPFE是較輕的纖維化改變(與IPF比較)[38-39]合并輕至中度的肺氣腫的結(jié)果[5]。盡管CPFE患者纖維化改變較輕，但纖維化病變與CPFE的死亡率高密切相關(guān)[36]。

二、肺功能

肺功能表現(xiàn)以正?；蚪咏５姆位盍亢头稳萘恐笜耍珖乐販p少的DLCO為特征[8, 32, 40]。IPF和肺氣腫分別屬于限制性和阻塞性肺疾病，其肺功能容量指標往往是相反的改變。因此在CPFE中，限制性成分可以平衡阻塞性成分，導致相對正常的FEV1/FVC、 RV、RV/TLC比值[31]。DLCO顯著降低[5, 16, 38-39]是由于兩種病變的疊加效應(yīng)，纖維化導致肺毛細血管體積減少，纖維化和肺氣腫共同導致通氣/血流異常[31]。

其實，CPFE的影像學改變和肺功能之間存在著密切聯(lián)系[32, 36, 39]。影像學上表現(xiàn)不同的肺氣腫表型對CPFE的肺功能有不同的影響，孤立性肺氣腫與較低的DLCO和KCO(肺內(nèi)對一氧化碳的轉(zhuǎn)移系數(shù))相關(guān)，是由于孤立性肺氣腫區(qū)域的毛細血管床被破壞而至肺內(nèi)的血容量的減少。相反，在纖維化區(qū)域內(nèi)的混合性肺氣腫與肺體積的保持相關(guān)，可能是通過纖維化維持遠端氣道的開放以防止其塌陷[36, 39]。影像學上表現(xiàn)的纖維化改變范圍與DLCO下降及CPFE嚴重程度密切相關(guān)[9]。CPFE不同的HRCT表現(xiàn)呈現(xiàn)的肺功能改變都不相同?？梢酝ㄟ^將HRCT的纖維化和肺氣腫病變范圍作為變量來觀察各組間的肺功能改變有何不同，并且用來指導治療。

診斷

目前，胸部HRCT是診斷CPFE的最主要工具， HRCT 的表現(xiàn)常需符合以下三條:①存在與正常組織分界清楚的透亮區(qū),氣腫壁<1mm或不存在壁, 伴或不伴有上肺直徑>1 cm的肺大泡②雙肺下葉和胸膜下為主的纖維化病灶,伴或不伴牽拉性支氣管擴張③磨玻璃區(qū)域和肺實變區(qū)域一般不可為主要病變[4]。許多關(guān)于研究CPFE臨床特征的研究，都把已知病因的間質(zhì)性肺疾病除外[4, 5, 16, 32]，但廣義上講，CPFE應(yīng)包括所有肺纖維化和肺氣腫共存的情況，IPF并不是CPFE診斷所必須的[8]?？偟膩碚f，關(guān)于CPFE診斷還存在著很多爭議，主要靠影像學診斷帶來的主觀性影響，加上目前缺乏明確的標準，例如，需要多大程度的肺氣腫和纖維化(即其界限值)來區(qū)分CPFE與其它疾病[8]。很容易漏診、誤診，對臨床醫(yī)生來說是一個挑戰(zhàn)。

并發(fā)癥

目前關(guān)于CPFE的并發(fā)癥主要有肺動脈高壓、肺癌、急性加重等，其并發(fā)癥對于預(yù)后的影響將會在后面預(yù)后部分詳細描述。

肺動脈高壓：據(jù)統(tǒng)計，47%至90%的CPFE患者可發(fā)生肺動脈高壓[15, 28-29, 39-40]，其平均sPAP為41.9±19.7 mmHg[32]。且肺動脈高壓會影響預(yù)后[15]，用超聲心動圖檢測肺動脈壓的前提下，發(fā)現(xiàn)伴有肺動脈高壓VS不伴有肺動脈高壓患者的的5年生存率為25%VS 75%，中位生存期為6.1VS3.9年[40]。

肺癌：CPFE患者易合并肺癌[14, 29, 39]，發(fā)生肺癌風險為11.6%～86.4%[16, 34]，每年增加1.5%[14]。導致其發(fā)病率不同的原因可能是有些研究未強調(diào)先診斷為CPFE再發(fā)展為肺癌的患者。發(fā)生肺癌的中位時間為31個月，從最初CPFE診斷后的半月到144個月不等[34]。發(fā)現(xiàn)合并肺癌時表現(xiàn)為四期的患者較多[34]預(yù)示其預(yù)后差。哪種組織類型的肺癌最常出現(xiàn)在CPFE患者尚結(jié)論不明確[14, 16, 29, 34]。在CPFE患者中，肺癌傾向于在靠近致密纖維化區(qū)域發(fā)生[16]，以外周和下葉為主的區(qū)域[34]，支持了癌癥發(fā)展與纖維化區(qū)域相關(guān)的可能性[34]。需要進一步的研究來了解與CPFE中肺癌風險增加相關(guān)的因素。目前缺乏CPFE患者更具體的癌癥篩查，或常規(guī)的癌癥篩查方案。

急性加重：有報道稱，多達20%的CPFE可發(fā)生肺纖維化的急性加重(AEPF)[14]。肺葉切除術(shù)后發(fā)生ARDS患者中有70%患有CPFE，CPFE可增加肺切除術(shù)后發(fā)生急性肺損傷的風險。CPFE人群對其他肺部損傷有著潛在脆弱性。因此，術(shù)前通過肺功能和胸部CT掃描來識別易感宿主，具有重要意義[8]。

預(yù) 后

CPFE患者診斷后的平均生存期為84個月(95%置信區(qū)間為72～96個月)[32]。 由于對CPFE定義的不明確性，研究CPFE患者的預(yù)后，結(jié)論存在差異[5, 33, 36, 38]。因為一些研究只選擇了IPF合并肺氣腫的患者，而另一些研究則將預(yù)后較好的非IPF間質(zhì)性肺疾病合并肺氣腫也作為研究對象[36, 38]。

CPFE預(yù)后分別與其肺功能指標、影像學表現(xiàn)及并發(fā)癥相關(guān)。

預(yù)后與肺功能：肺功能指標FVC與CPFE的隨訪無關(guān)[15, 32]。FEV1的縱向下降和DLCO占預(yù)計值的百分比與CPFE預(yù)后呈負相關(guān)[8, 32]。

預(yù)后與HRCT：HRCT上纖維化和肺氣腫的整體程度也可預(yù)測死亡率[5]。纖維化程度與預(yù)后成反比關(guān)系[32]，肺氣腫程度與預(yù)后之間的關(guān)系尚有爭議[36, 39]。

為了研究肺氣腫的存在對IPF預(yù)后有無影響，提出了CPI(復合生理指數(shù))這項指標[5]。CP被認為是比單個肺功能參數(shù)更好的死亡率預(yù)測因子[5, 33]。CPI與HRCT評分的增長與CPFE的進展呈正比。如果CPI每年增加≥5個點則死亡風險將會增高21.6倍。該研究首次使用胸部HRCT和CPI評分來評估和監(jiān)測CPFE的病程。并提示這兩項指標與CPFE的臨床惡化相關(guān)[33]。那么，我們是否可以聯(lián)合HRCT和CPI評分來評估CPFE患者的預(yù)后。這將也會成為證實CPFE是一個獨立的臨床綜合征的有力依據(jù)。

預(yù)后與并發(fā)癥：并發(fā)癥與其預(yù)后更是密切相關(guān)。對于肺動脈高壓，目前結(jié)論仍然很矛盾[5, 15, 32-33]。多數(shù)學者得出結(jié)論，CPFE患者死亡率的主要決定因素是肺動脈高壓[5, 14-15, 33-34, 40]。且CPFE比起肺氣腫和IPF更易受肺動脈高壓的影響[14]。伴有肺動脈高壓的患者的死亡風險是不伴有肺動脈高壓患者的10.29倍[33]。CPFE合并肺癌后預(yù)后同樣差[8, 14, 34]。CPFE合并肺癌患者的中位生存期為49個月(95%可信區(qū)間31～98個月)，而不伴有肺癌患者的中位生存期為86個月(95%可信區(qū)間70～107個月)[34]。

治 療

目前，對于CPFE的具體治療策略還缺乏共識。治療主要集中在CPFE的兩個獨立組成部分的管理上(就是說治療肺氣腫和肺纖維化的方法)。

首先是支持對癥治療，例如使用支氣管擴張劑、氧療及吸入性糖皮質(zhì)激素治療等。一項研究將CPFE患者分成1、氧療 2、機械通氣 3、氧療+支擴+激素 4、氧療+支擴四種不同治療組，發(fā)現(xiàn)機械通氣組的CPI評分急劇增加[33]。因此對于CPFE患者單純的機械通氣治療方案是不可取的。

其次是針對病因及發(fā)病機制的治療。從病因入手，首要的是鼓勵戒煙，以預(yù)防煙霧引起的一些列肺組織損傷反應(yīng)。個體易感性是肺損傷反應(yīng)的中心決定因素，如果我們發(fā)現(xiàn)了決定個體易感性的關(guān)鍵因素，可以通過控制其關(guān)鍵因素來控制疾病的發(fā)生，過程非常艱難。抑制小窩蛋白-1的表達可抑制CPFE的發(fā)生，然而小窩蛋白-1在某些癌癥中作為腫瘤抑制因子，不除外細胞中小窩蛋白-1的表達下降會促進肺癌的發(fā)生。因此，需要有針對性地下調(diào) Caveolin-1 的表達[20]。Nrf2缺失會加劇肺部損傷反應(yīng)，Nrf2激活劑，能夠抑制肺纖維化反應(yīng)，能否用來治療CPFE。氧化應(yīng)激參與多種肺部疾病的發(fā)生，除目前發(fā)現(xiàn)的抗氧化劑外，還需要功能更強大更明確的抗氧化劑。LncRNA ZEB1-AS1 通過增強 ZEB1 介導的 EMT 促進肺纖維化，因此，可通過調(diào)節(jié) LncRNA治療肺纖維化和其他呼吸系統(tǒng)疾病[21]。同樣，4MU(透明質(zhì)酸合酶抑制劑)，一種FDA批準的藥物，能夠在慢性肺損傷CPFE小鼠實驗?zāi)Ｐ椭袦p弱纖維化沉積和肺動脈高壓[28]。對中性粒細胞彈性蛋白酶有活性的蛋白酶抑制劑能夠顯著減輕肺氣腫和纖維化病變[10]。其實，針對病因及發(fā)病機制的治療許多都在探索階段，未來任何一個細小的發(fā)現(xiàn)都會導致巨大的改變。

正如前面所述，CPFE的并發(fā)癥與預(yù)后呈負相關(guān)，因此有必要去積極的介入并發(fā)癥的發(fā)生及相關(guān)治療。

其實目前除戒煙、氧療和肺移植之外，沒有針對CPFE患者的治療選擇[28]。因此之后的研究有著廣闊的前景，值得我們?nèi)ド钊搿?/p>

討 論

CPFE發(fā)病率高、預(yù)后差，特征性臨床表現(xiàn)及輔助檢查少，診斷困難，且缺乏有效的治療共識。當出現(xiàn)嚴重的DLCO下降而相對保留的肺容量指標甚至合并有肺動脈高壓時應(yīng)警惕CPFE的存在。且鑒于其死亡率較高，應(yīng)該得到臨床醫(yī)生的重視。其實，CPFE作為一種相對較新的綜合征，我們對其了解非常有限，未來需要用更多的前瞻性研究去進一步了解CPFE。