不同免疫狀態(tài)患者肺真菌病菌種分布及臨床特征

顧志駿，許愛(ài)國(guó)

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052）

肺真菌病是最常見(jiàn)的深部真菌病，其在不同國(guó)家和地區(qū)菌種分布不同。近年來(lái)由于抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物、糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期應(yīng)用，體內(nèi)介入治療、器官及造血干細(xì)胞移植的開(kāi)展，以及惡性腫瘤、免疫缺陷病如艾滋病患者的增加，肺真菌病有增多的趨勢(shì)［1-2］。國(guó)內(nèi)外研究顯示，免疫抑制及非免疫抑制人群均可患此病，但免疫抑制患者更易感染，且診斷困難，預(yù)后較差［3-4］。關(guān)于非免疫抑制患者肺真菌病的報(bào)道逐漸增多，且臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，與其他肺部疾病鑒別困難，易誤診［5-6］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于非免疫抑制患者肺真菌病的菌種分布及臨床特征的報(bào)道較少。本研究通過(guò)回顧性分析免疫抑制與非免疫抑制患者肺真菌病的菌種分布及臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)改變等臨床特征的差異，為不同免疫狀態(tài)下肺真菌病患者的早期診治提供理論依據(jù)與參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2018年1月至2021年10月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院并經(jīng)病理診斷確診為肺真菌病的256例患者為研究對(duì)象，包括經(jīng)皮肺穿刺153例，經(jīng)支氣管鏡活檢70例，術(shù)后病理32例，胸腔鏡1例。根據(jù)免疫狀態(tài)分為免疫抑制組（n＝129）和非免疫抑制組（n＝127）。符合以下條件之一為免疫抑制患者［7-9］：（1）人類(lèi)免疫缺陷病毒攜帶者或艾滋?。唬?）使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥物治療；（3）惡性血液病或?qū)嶓w惡性腫瘤；（4）造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植；（5）糖尿病；（6）活動(dòng)性肺結(jié)核；（7）肝硬化；（8）中性粒細(xì)胞低于0.5×109L-1；（9）慢性腎臟疾病。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》（2007）［10］對(duì)肺真菌病的定義，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)提示肺部感染及肺組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)菌絲或球形體。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整及未經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的肺真菌病或不能明確分類(lèi)的肺真菌病。

1.3 數(shù)據(jù)收集收集患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)特征等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；分類(lèi)變量以例數(shù)或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本特征兩組患者性別、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、咳嗽、咯血、胸部不適、呼吸困難病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；免疫抑制組年齡、基礎(chǔ)疾病、發(fā)熱、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原高于非免疫抑制組，血白蛋白低于非免疫抑制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 菌種分布病理確診的肺真菌病中，肺曲霉病最常見(jiàn)，為155例（60.55%），其他依次為肺隱球菌病67例（26.17%），肺毛霉病29例（11.33%），肺孢子菌病3例（1.17%），肺念珠菌病1例（0.39%），肺放線菌病1例（0.39%）。免疫抑制組和非免疫抑制組均以曲霉菌為首要分離病原菌，其次為隱球菌和毛霉菌。免疫抑制組中肺毛霉病的發(fā)生率高于非免疫抑制組，肺隱球菌病的發(fā)生率低于非免疫抑制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組肺曲霉病、肺孢子菌肺炎、肺念珠菌病、肺放線菌病發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 胸部CT特征免疫抑制組病灶分布以多肺葉常見(jiàn)，非免疫抑制組病灶分布以單肺葉常見(jiàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與非免疫抑制組相比，免疫抑制組“空氣新月征”“曲霉球”的發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者CT表現(xiàn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

真菌多于土壤中生長(zhǎng)，其孢子分布于空氣中，被吸入后可引起肺真菌病。本研究結(jié)果顯示，肺真菌病病原菌以曲霉菌最常見(jiàn)，其次為隱球菌、毛霉菌、肺孢子菌、念珠菌及放線菌。劉又寧等［11］進(jìn)行的多中心回顧性研究分析了474例臨床確診的肺真菌病病例，結(jié)果顯示我國(guó)肺真菌病病原菌依次為曲霉菌、念珠菌、隱球菌、肺孢子菌及毛霉菌。王翠萍等［2］報(bào)道病理診斷的肺真菌病菌種分布以曲霉菌最常見(jiàn)，其他依次為隱球菌、毛霉菌、組織胞漿菌、念珠菌、肺孢子菌。肺真菌病菌種分布情況有差異，可能與病例納入標(biāo)準(zhǔn)或地域不同有關(guān)。本研究著重于患者的免疫狀態(tài)，比較了免疫抑制與非免疫抑制患者肺真菌病菌種分布差異，發(fā)現(xiàn)免疫抑制組和非免疫抑制組均以曲霉菌為首要分離病原菌，其次分別為毛霉菌和隱球菌，這提示臨床醫(yī)生在高度懷疑肺真菌病時(shí)應(yīng)考慮患者的免疫狀態(tài)，注意免疫抑制患者肺毛霉病及非免疫抑制患者肺隱球菌病的排查。

通常認(rèn)為肺真菌病多見(jiàn)于免疫功能受抑制者，本研究中免疫抑制與非免疫抑制肺真菌病病例數(shù)大致相當(dāng)，一方面可能是免疫抑制患者合并一種或多種基礎(chǔ)疾病，疾病進(jìn)展快，病情危重，難以獲取病理學(xué)診斷。另一方面可能是患者存在潛在的免疫功能受損或致病基因突變發(fā)生免疫逃逸［3，12］。也有文獻(xiàn)報(bào)道真菌感染具有基因易感性［13］。免疫治療及靶向治療是目前腫瘤和感染性疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本研究中73.83%的肺真菌病患者存在基礎(chǔ)疾病，包括惡性腫瘤、控制不佳的糖尿病、慢性腎病、慢性肺病、慢性肝病、實(shí)體器官移植、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥物等，免疫抑制組的基礎(chǔ)疾病例數(shù)高于非免疫抑制組，因此存在免疫抑制及基礎(chǔ)病等危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)定期對(duì)肺部情況進(jìn)行影像學(xué)篩查，警惕肺真菌病的發(fā)生。肺真菌病臨床表現(xiàn)多樣，無(wú)明顯特異性，但因免疫狀態(tài)及菌種不同等差異而略有差別。本研究納入病例主要癥狀為咳嗽或咳痰，其次為胸部不適（胸痛或胸悶），免疫抑制組發(fā)熱病例數(shù)高于非免疫抑制組，因此，對(duì)于免疫抑制伴發(fā)熱的肺部感染患者，高度懷疑肺真菌病的能性。

肺真菌病屬于感染性疾病，但本研究發(fā)現(xiàn)降鈣素原、C反應(yīng)蛋白多數(shù)不增高。Charles等［14］研究發(fā)現(xiàn)，低降鈣素原（＜0.5μg·L-1）是真菌感染的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在一項(xiàng)關(guān)于惡性血液病伴發(fā)熱的肺部陰影病例的回顧性研究中，C反應(yīng)蛋白水平增高是肺真菌病的預(yù)測(cè)因子［15］。本研究也觀察到免疫抑制組C反應(yīng)蛋白高于非免疫抑制組。有文獻(xiàn)報(bào)道降鈣素原、C反應(yīng)蛋白可作為鑒別細(xì)菌性感染、真菌性感染的輔助檢查手段［16］。因此對(duì)于肺部感染性疾病，降鈣素原、C反應(yīng)蛋白增高不明顯，或低降鈣素原而C反應(yīng)蛋白增高的免疫抑制患者，普通抗菌藥物療效差，需考慮是否為真菌感染。

肺真菌病胸部CT特征多樣化，其影像學(xué)特點(diǎn)常與患者免疫狀態(tài)相關(guān)［17］?！翱諝庑略抡鳌笔前准?xì)胞釋放蛋白水解酶使壞死物質(zhì)再吸收，因此在CT上表現(xiàn)為壞死物質(zhì)與周?chē)Y(jié)構(gòu)之間出現(xiàn)的新月形或近似環(huán)形的透亮影，是肺曲霉病的特異性征象。研究表明此征象在疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)較晚，對(duì)疾病的早期診斷價(jià)值有限［18］?！翱諝庑略抡鳌钡某霈F(xiàn)意味著白細(xì)胞數(shù)量和功能的恢復(fù)，代表感染消退期的開(kāi)始及治療有效，提示預(yù)后較好及免疫功能恢復(fù)［19-21］。本研究發(fā)現(xiàn)非免疫抑制組“空氣新月征”“曲霉球”的發(fā)生率較高，與報(bào)道［19-21］相符。此外本研究中肺真菌病患者影像學(xué)表現(xiàn)以結(jié)節(jié)腫塊型最常見(jiàn)，免疫抑制患者病灶分布以多肺葉常見(jiàn)，非免疫抑制患者病灶分布以單肺葉多見(jiàn)。3例肺孢子菌病患者均為免疫抑制患者，其中1例確診人類(lèi)免疫缺陷病毒感染；1例肺放線菌病患者，有確切的嗆食史，CT表現(xiàn)為典型的右肺中葉綜合征表現(xiàn)。

本研究為單中心回顧性研究，還需要積累更多的多中心臨床病例及前瞻性研究來(lái)增加證據(jù)；此外，本研究?jī)H根據(jù)是否存在免疫抑制進(jìn)行分組分析，未進(jìn)行不同免疫狀態(tài)亞組分析或不同基礎(chǔ)疾病之間的差異分析，這將是后續(xù)研究的方向。

綜上所述，本研究確診的肺真菌病以肺曲霉病為主，其次為肺隱球菌病。臨床表現(xiàn)以咳嗽最常見(jiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)以結(jié)節(jié)腫塊影最常見(jiàn)，肺真菌病的影像學(xué)特征與患者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，免疫抑制患者通常比非免疫抑制患者有更廣泛的肺部受累。肺真菌病的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，應(yīng)及時(shí)行肺組織活檢以明確診斷，同時(shí)臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)不同免疫狀態(tài)下肺真菌病的認(rèn)識(shí)，對(duì)高危人群進(jìn)行系統(tǒng)篩查和預(yù)防性治療。