時立瞳，王文佳，秦艷茹

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052）

肛管直腸惡性黑色素瘤（anorectal malignant melanoma，ARMM）是一類極為罕見、臨床癥狀缺乏特異性、惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后極差的惡性腫瘤［1-2］。其發(fā)病率極低，小于黑色素瘤的1%［3］，占肛管直腸惡性腫瘤的0.05% ～4.60%［4］。然而肛管直腸仍是僅次于皮膚、眼睛的黏膜來源的惡性黑色素瘤的第3個好發(fā)部位［5］。目前該病尚無標(biāo)準(zhǔn)的診療方案且缺乏有效的輔助治療方案，外科手術(shù)仍是公認(rèn)的首選臨床治療方法。本研究回顧性分析了2012年5月至2020年10月收治的38例ARMM患者的臨床資料，探討其生物學(xué)特性、臨床表現(xiàn)、診治方法及與預(yù)后的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 一般資料回顧性收集2012年5月至2020年10月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理確診的38例ARMM患者的臨床資料。其中男10例，女28例，男女比例為5∶14；發(fā)病年齡38～80（58.32±11.40）歲；除14例患者腫瘤直徑不詳外，腫瘤直徑1.00～6.00（3.13±1.52）cm。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料分析 （1）臨床特征：發(fā)病年齡、性別、首發(fā)癥狀、就診時間、誤診情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。（2）內(nèi)鏡特征：腫瘤位置、蒂、質(zhì)感、潰瘍、色素沉著、腸腔狹窄。（3）影像學(xué)特征：電子計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)。（4）病理特征：腫瘤大小、腫瘤距肛緣距離、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、免疫組織化學(xué)結(jié)果（HMB-45、S-100、Melan-A、Vimentin、CK、Ki-67等），依據(jù)Ballo分期法［6-7］進(jìn)行臨床分期，Ⅰ期為病灶局限于肛管直腸，Ⅱ期為伴腹股溝或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅲ期為存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（5）治療方式：手術(shù)方式、輔助治療（化療、放療、生物治療、免疫治療、中藥治療）等。

1.2.2 隨訪 隨訪方法包括病歷查閱和電話調(diào)查。首先查看患者病歷，并通過電話調(diào)查補充隨訪數(shù)據(jù)。以確診日期為起點，以患者死亡為終點。隨訪時間截止至2021年4月。以中位生存時間和1、3、5 a生存率作為預(yù)后指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，采用log-rank檢驗對不同亞組生存率進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征38例患者中有21例（55.26%）首發(fā)癥狀為便血，其中6例伴里急后重，6例伴排便習(xí)慣或形狀改變，3例伴肛門下墜，2例伴膿性分泌物，1例伴肛門腫物脫出。7例（18.42%）首發(fā)癥狀為排便習(xí)慣或形狀改變，其中6例伴便血，1例伴肛門下墜，1例伴肛門腫物脫出，1例伴里急后重。4例（10.53%）首發(fā)癥狀為肛門疼痛，其中2例伴肛門腫物，1例伴便血。3例（7.89%）首發(fā)癥狀為肛門不適或下墜，其中2例伴便血，1例伴里急后重。2例（5.26%）首發(fā)癥狀為肛門腫物，其中1例伴膿性分泌物。余1例（2.63%）首發(fā)癥狀為惡心、腹脹。

除4例初次就診時間不詳?shù)幕颊咄猓瑥挠邪Y狀到初診的時間間隔為0.25～24.00個月，中位時間間隔1.00（0.64，3.25）個月。初診誤診率達(dá)42.10%，其中誤診痔瘡8例（21.05%），誤診直腸腺癌、淋巴瘤各2例（5.26%），誤診低分化癌、息肉、肛乳頭肥大、非典型黑色素痣各1例（2.63%）。所有患者均否認(rèn)有惡性黑色素瘤家族史。5例（13.16%）患者確診前已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括肝（4／5）、肺（2／5）、腎上腺（1／5）等部位。

2.2 內(nèi)鏡特征11例（28.95%）患者就診時已于外院行內(nèi)鏡檢查，15例（39.47%）于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院完善內(nèi)鏡資料，余12例（31.58%）未行內(nèi)鏡檢查。26例患者的內(nèi)鏡表現(xiàn)多為發(fā)生在肛管直腸（齒狀線周圍或橫跨齒狀線）的無蒂、質(zhì)硬脆、有色素沉著、表面潰爛充血、伴有腸腔狹窄的隆起型（腫塊）。見表1。

2.3 病理特征鏡下表現(xiàn)主要為彌漫、巢片狀分布的上皮樣細(xì)胞或梭形細(xì)胞，核大深染，核仁明顯，核分裂象多見，胞漿偏少。有33例患者明確記錄免疫組化檢測結(jié)果，S-100陽性率為93.94%（31／33）；HMB-45陽性率為93.94%（31／33）；Melan-A 陽性率為96.88%（31／32）；Vimentin陽性率為100%（7／7）；CK陰性率89.66%（26／29）。32例患者Ki67陽性率為10%～90%，其中8例陽性率大于60%。

病理結(jié)果顯示，7例（18.42%）患者局限于黏膜及黏膜下層，9例（23.68%）侵及肌層，7例（18.42%）浸潤至外膜，15例（39.47%）未描述；11例（28.95%）有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，14例（36.84%）無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，13例（34.21%）未描述。按照Ballo分期，Ⅰ期19例（50.00%），Ⅱ期 5 例（13.16%）），Ⅲ期 5 例（13.16%），9例（23.68%）分期不明。28例患者記錄了腫瘤下緣距肛緣的距離為0～7 cm，中位距離2.00（1.50，3.00）cm。

2.4 影像學(xué)特征23例患者獲取完整CT檢查資料，9例病灶表現(xiàn)為蕈傘型腫塊，向腸腔內(nèi)突出，10例表現(xiàn)為腸壁不均勻環(huán)形增厚，4例未見腸壁增厚。CT平掃示均勻稍低密度影，邊界清晰，無鈣化。增強(qiáng)后5例輕度均勻強(qiáng)化，1例中度均勻強(qiáng)化，6例中度不均勻強(qiáng)化，7例明顯不均勻強(qiáng)化。13例腸周脂肪間隙模糊；8例伴有腸周淋巴結(jié)腫大；4例患者伴有肝臟、肺部或腎上腺轉(zhuǎn)移灶。所有患者均未見腸梗阻。見圖1。

16例患者獲取完整MRI檢查資料，14例病灶表現(xiàn)為蕈傘型腫塊，向腸腔內(nèi)突出，2例表現(xiàn)為腸壁不均勻環(huán)形增厚；T1WI上1例呈稍低信號，9例呈低信號，4例呈等信號，1例呈稍高信號，1例呈高信號；T2WI上1例呈低信號，9例呈稍高信號，6例呈高信號；DWI上均呈高信號，病灶信號欠均勻。增強(qiáng)后呈明顯不均勻強(qiáng)化。9例腸周脂肪間隙模糊；6例伴有腸周淋巴結(jié)腫大，其信號特征與原發(fā)病灶相似。見圖2。

2.5 隨訪與治療隨訪時間為1.50～120.93個月，中位隨訪時間為20.67個月。25例患者隨訪期間死亡，10例存活，3例失訪。38例患者的中位總生存期為25.97個月［95% CI為17.809～34.124］，1、3、5 a生存率分別為 75.64%、39.97% 和27.41%。

38例患者中3例未接受治療，1例接受奧沙利鉑聯(lián)合特瑞普利單抗治療，1例接受替莫唑胺聯(lián)合恩度治療。其余33例患者行手術(shù)治療，其中經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)（abdominoperineal resection，APR）22例，腫物局部擴(kuò)大切除術(shù)（wide local excision，WLE）10例，術(shù)式不詳1例。術(shù)后接受綜合治療24例，單純手術(shù)治療9例。38例患者的輔助治療包括替莫唑胺（9／38）、順鉑（9／38）、達(dá)卡巴嗪（8／38）、卡鉑（6／38）、恩度（5／38）、細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞輸注治療（5／38）、白介素-2（5／38）、干擾素（4／38）、帕博利珠單抗（4／38）、特瑞普利單抗（4／38）、阿帕替尼（4／38）、白蛋白結(jié)合型紫杉醇（4／38）、洛鉑（3／38）、貝伐珠單抗（2／38）、阿昔替尼（2／38）、安羅替尼（2／38）、紫杉醇脂質(zhì)體（2／38）、多西他賽（2／38）、奈達(dá)鉑（2／38）、奧沙利鉑（2／38），卡瑞利珠單抗、吉西他濱、卡培他濱、納武利尤單抗、放療各1例。

33例行手術(shù)治療的患者中術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移19例，包括肝9例，髂血管及腹股溝淋巴結(jié)7例，骨6例，肺5例，腹盆腔5例，腹膜后淋巴結(jié)5例，縱膈及心膈腳淋巴結(jié)3例，腦2例，結(jié)腸、腎上腺、子宮、卵巢、陰囊、大網(wǎng)膜各1例，其中多發(fā)轉(zhuǎn)移12例。轉(zhuǎn)移后行經(jīng)會陰盆腔腫瘤切除術(shù)1例，盆腔腫瘤盆腔射頻消融1例，腹股溝淋巴結(jié)射頻消融1例。術(shù)后復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)后行WLE 2例，行APR及腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)1例。余13例術(shù)后隨訪期間無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

2.6 預(yù)后影響因素分析ARMM患者的臨床病理因素與總生存期單因素分析結(jié)果顯示，不同腫瘤直徑、不同浸潤深度、不同臨床分期的患者中位總生存期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而不同性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤距肛緣距離、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式和治療方式的患者中位總生存期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2、圖3。

3 討論

ARMM是一種罕見的源于肛管直腸黏膜的惡性腫瘤，多見于中老年女性，預(yù)后較差，5 a生存率為20.50%～33.3%［8-9］。由于缺乏針對ARMM的大樣本系統(tǒng)性分析，臨床對于ARMM的病因、診治及預(yù)后尚處于探索階段。一般認(rèn)為其發(fā)生與黏膜鱗狀上皮基底層的黑色素母細(xì)胞惡變有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)人乳頭瘤病毒［10］、人類免疫缺陷病毒［11］感染也是ARMM的重要病因。

ARMM臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多以便血為首發(fā)癥狀，這與腫瘤血供豐富、易破潰出血有關(guān)，其他癥狀包括排便習(xí)慣或形狀改變、肛門腫物脫出、肛門不適或下墜、疼痛和里急后重等，晚期患者可有消瘦、乏力、貧血等惡病質(zhì)表現(xiàn)。由于腫瘤位置靠近肛門，一般表現(xiàn)為鮮血便，易與痔瘡、直腸息肉等良性疾病相混淆［12］。在組織細(xì)胞學(xué)上，無黑色素的ARMM因其相似的形態(tài)學(xué)特點，易被誤診為淋巴瘤、直腸腺癌等。加之臨床醫(yī)生對ARMM認(rèn)識不充分，極易導(dǎo)致誤診，本研究中誤診率達(dá)42.10%，34.48%的患者確診時已發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；仡櫾\治資料，ARMM腫瘤距肛緣≤7 cm，且多位于齒狀線周圍，直腸指診均可觸及息肉型、隆起型腫物，易出血。這提示患者首診時有便血等癥狀應(yīng)警惕ARMM可能，及時行直腸指診，必要時進(jìn)一步行腸鏡和活組織病理檢查。

內(nèi)鏡下僅部分ARMM患者的病灶有色素沉著，且大體形態(tài)不具有特異性，診斷仍存在困難。病理檢測是ARMM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤細(xì)胞形態(tài)具有異型性和多形性，呈巢狀或假腺泡狀排列，以上皮樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞為主。光鏡下可依據(jù)細(xì)胞質(zhì)中圓形顆粒狀無折光的黑色素顆粒協(xié)助診斷，此外，電鏡下發(fā)現(xiàn)黑色素小體或前黑色素小體也對確診也起到重要作用［13］。但病理檢測對無色素沉著的ARMM適用性差，易誤診為其他惡性腫瘤，需結(jié)合免疫組化加以鑒別。免疫組織化學(xué)標(biāo)志物S-100、HMB-45、Melan-A和Vimentin陽性常被用來明確診斷。S-100蛋白對ARMM的診斷敏感性較強(qiáng)［14］，可用于腫瘤篩查，但其在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、正常橫紋肌、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等均有表達(dá)，特異性稍低。HMB-45是抗黑色素瘤單克隆抗體，可識別酪氨酸相關(guān)前黑色素糖蛋白，特異性強(qiáng)，但對于酪氨酸酶活性低的惡性黑色素瘤，HMB45常表現(xiàn)為陰性。研究表明S-100與HMB-45聯(lián)合檢測對ARMM的診斷更可靠［15］，S-100與HMB-45結(jié)果不符時，可進(jìn)一步行Melan-A 及Vimentin檢測。Melan-A，也稱為MART-1，是一種T細(xì)胞識別的黑色素瘤抗原，與腫瘤預(yù)后相關(guān)，在微小轉(zhuǎn)移灶判定方面具有優(yōu)勢［16］。Vimentin在ARMM診斷中敏感性高，特異性差，可用于鑒別診斷。Ki-67是一種標(biāo)記細(xì)胞增殖狀態(tài)的核抗原，其陽性率反映腫瘤增殖活性，陽性率越高，腫瘤生長越快，組織分化越差。CK是來源于上皮組織的角蛋白，表達(dá)陰性可排除上皮來源的直腸惡性腫瘤。

影像學(xué)檢查有助于進(jìn)一步評估病灶，但CT對早期病灶敏感性差，晚期ARMM因腫瘤體積大，CT表現(xiàn)無特征性。此外，腫瘤較大時黑色素含量不同及出血情況不確定，導(dǎo)致MRI信號混雜［17］。因此影像學(xué)表現(xiàn)多用于及時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，評估臨床分期和制定診療計劃。目前ARMM的分期方法有美國癌癥聯(lián)合委員會分期、Ballantyne分期、Falch分期和Ballo分期等。無論何種分期方法，都強(qiáng)調(diào)浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要性，這為探討ARMM的生存預(yù)后因素提供了啟示。

現(xiàn)階段針對ARMM 尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療指導(dǎo)策略。外科手術(shù)治療是目前臨床首選的基本治療手段，包括APR和WLE兩種手術(shù)方式。APR切除范圍廣，腫瘤切除更徹底且能夠控制腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有效降低局部復(fù)發(fā)率［18］，是大多數(shù)臨床醫(yī)生首選的手術(shù)方式。本研究中共有68.75%患者行APR術(shù)。然而APR術(shù)后并發(fā)癥多，切肛造瘺嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。另有研究認(rèn)為WLE術(shù)創(chuàng)傷小，腸道功能恢復(fù)快，且保留了肛門，避免了永久性造瘺，相對提高了生活質(zhì)量［19］，因此目前ARMM手術(shù)方式的選擇仍存在爭議。本研究結(jié)果顯示，WLE患者中位生存時間優(yōu)于APR患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且與Kottakota等［20］研究結(jié)果不符，結(jié)論仍待考據(jù)。值得一提的是，ARMM的生存期主要與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，而局部復(fù)發(fā)率的降低易被疾病的快速進(jìn)展所掩蓋。

ARMM對放化療均不敏感，本研究預(yù)后分析提示單純輔助治療或綜合治療相較于單純手術(shù)治療生存獲益不顯著，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前針對ARMM并無標(biāo)準(zhǔn)化療方案，常用藥物包括鉑類、紫杉醇類和達(dá)卡巴嗪等，主要用于改善局部壓迫癥狀、降低局部復(fù)發(fā)率。白介素-2、干擾素和細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞等生物細(xì)胞治療應(yīng)用廣泛，但其療效仍不能肯定。據(jù)報道，ARMM與C-kit基因突變有關(guān)，這為索拉非尼等酪氨酸酶抑制劑的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)［21］，但存在療效持續(xù)時間短、爆發(fā)性耐藥等問題［22］。免疫治療是現(xiàn)階段的研發(fā)熱點，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋4和程序性死亡受體1免疫靶點抑制劑對于晚期不可切除的ARMM 患者可延長總體生存期約30%［23］。SHENG等［24］開展的一項單中心ⅠB期臨床研究顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑阿昔替尼一線治療晚期黏膜黑色素瘤的客觀緩解率達(dá)48.3%?？梢灶A(yù)見免疫與靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用將是ARMM未來的治療方向，但應(yīng)注意免疫相關(guān)副反應(yīng)的預(yù)防。

綜上所述，ARMM 臨床罕見、起病隱匿、易被誤診、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差且治療反應(yīng)不佳。因此對便血患者應(yīng)警惕ARMM可能，及時行直腸指診和腸鏡早期發(fā)現(xiàn)病變，結(jié)合病理活檢和免疫組化結(jié)果明確診斷，避免誤診。評估腫瘤直徑、浸潤深度和臨床分期對生存預(yù)后分析具有重要意義。ARMM尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，早期首選手術(shù)治療，晚期可行以手術(shù)為主的綜合治療，免疫聯(lián)合靶向治療是ARMM未來治療的突破口。本研究是一項單中心回顧性研究，樣本量相對較小，存在一定的選擇偏差（如治療策略），需要前瞻性多中心大樣本的臨床試驗進(jìn)一步驗證。