林曉瑞，霍昱，樊響，孫琳琳，李亦婧

（北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所/北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系/神經(jīng)科學(xué)教育部重點實驗室和國家衛(wèi)生健康委員會神經(jīng)科學(xué)重點實驗室，北京 100191）

藥物成癮是一種由于長期使用成癮性藥物使大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生適應(yīng)性變化，導(dǎo)致不顧消極后果的強迫性覓藥和用藥的慢性精神腦病[1]。即使在脫毒很長時間之后，藥物相關(guān)線索仍能引發(fā)復(fù)吸，表明成癮代表了一種病態(tài)而又頑固的學(xué)習(xí)和記憶形式[2]。成癮性藥物可以誘發(fā)獎賞和記憶相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元的突觸結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生可塑性變化，這種突觸可塑性對于成癮記憶的獲得、鞏固、提取，再鞏固和消退等過程至關(guān)重要，并最終導(dǎo)致長期的覓藥和用藥行為[3]。目前，藥物成癮發(fā)生的確切分子機制仍然不清楚。

miRNA 是一種非編碼RNA，其長度約為21個核苷酸且進(jìn)化保守[4]。miRNA 可以在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用：miRNA 在胞質(zhì)組裝成RNA 誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物后，于核糖體中與靶基因轉(zhuǎn)錄的mRNA 的3'端非翻譯區(qū)（Untranslated region, UTR）識別并特異性互補，導(dǎo)致mRNA 降解或翻譯阻滯[4,5]，從而參與調(diào)控真核生物多種生理過程。在目前已發(fā)現(xiàn)的miRNA 中，miR-132是研究較多的參與調(diào)控突觸可塑性的miRNA[6]。miR-132 在嚙齒動物腦組織尤其是海馬中表達(dá)豐富[7]，它也被證明與海馬依賴的空間記憶和條件化記憶行為密切相關(guān)[8,9]。本文將對miR-132 在突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶行為中的調(diào)控作用以及近年來miR-132 在藥物成癮領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行綜述，以探討miR-132 在藥物成癮記憶研究中的潛力，為后續(xù)相關(guān)研究提供參考。

1 miR-132 的基本情況

miR-132 基因位于人17 號染色體，小鼠11 號染色體和大鼠的10 號染色體的基因間區(qū)域，在脊椎動物中顯示出高度保守性[10,11]。miR-132和miR-212 同屬一個miR-132/212 基因簇（miR-132/212 cluster）。cAMP 反應(yīng)元件（cAMP response element, CRE）被 證 實[7]處 于miR-132 和miR-212 的共有調(diào)節(jié)區(qū)域，提示miR-132 和miR-212均受cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element-binding protein, CREB）信號轉(zhuǎn)錄調(diào)控。細(xì)胞核內(nèi)miR-132/212 基因簇轉(zhuǎn)錄為一個長的初級轉(zhuǎn)錄本pri-miR-132/212（101 bp），隨后加工成莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體pre-miR-132 和pre-miR-212 轉(zhuǎn)運到細(xì)胞質(zhì)，被酶切形成約20 bp 的miRNA 成熟體[4,12]。miR-132 的 成 熟 體 包 括miR-132-5p 和miR-132-3p，分別從pre-miR-132 的5'端臂和3'端臂加工而來。

2 miR-132 與突觸可塑性

2.1 miR-132 在樹突中表達(dá)豐富

研究表明，部分miRNA 的前體和成熟體[13]以及miRNA 加工所需要的核糖體[14]和RNA 結(jié)合蛋白[15]在樹突中表達(dá)。單突觸水平光刺激分解釋放谷氨酸誘發(fā)興奮性突觸后電流（雙光子谷氨酸解籠鎖實驗）能促進(jìn)樹突中miRNA 的前體加工，迅速增加miRNA 成熟體水平，并進(jìn)一步導(dǎo)致樹突局部靶基因蛋白合成減少[16]。該結(jié)果提示miRNA可能會通過調(diào)控樹突局部的靶基因的mRNA 水平，改變突觸可塑性來響應(yīng)快速變化的神經(jīng)元活動。例如，高豐度表達(dá)在大鼠海馬神經(jīng)元樹突中的miR-134 能通過抑制樹突中LIM 激酶1（LIM Kinase l, LIMK-1）的表達(dá)來減少樹突棘的頭部寬度，而胞外的刺激比如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子能解救miR-134 對LIMK-1 的翻譯抑制[17]。

miR-132 在胞體和突觸中都有表達(dá)[18,19]。在大鼠海馬齒狀回中，miR-132 在突觸連接體（synaptoneurosomes, 腦組織勻漿提取到的保留著突觸前后成分和功能特性的封閉神經(jīng)末端結(jié)構(gòu)）中表達(dá)比較高，說明miR-132 在樹突和軸突中表達(dá)豐富[20]。據(jù)此，可以推測定位于樹突的miR-132 能及時響應(yīng)突觸活動的變化，下調(diào)突觸局部蛋白的表達(dá)水平，從而調(diào)控突觸可塑性和記憶形成。

2.2 miR-132 調(diào)控樹突的結(jié)構(gòu)可塑性

miR-132 參與調(diào)節(jié)不同腦區(qū)的神經(jīng)元樹突及樹突棘的結(jié)構(gòu)與形態(tài)的改變。在miR-132/212 基因簇敲除小鼠的海馬齒狀回內(nèi)，新生神經(jīng)元的樹突總長度變短，樹突分支數(shù)目減少[21]，二級樹突的樹突棘密度降低[6]。幼年小鼠嗅球中，抑制miR-132 的表達(dá)可導(dǎo)致新生神經(jīng)元樹突復(fù)雜度下降，樹突總長度變短，樹突棘密度降低[22]。幼年小鼠視皮層中，抑制miR-132 的表達(dá)不影響錐體神經(jīng)元樹突樹復(fù)雜度，但能導(dǎo)致樹突棘密度降低[23]。在培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元中，抑制miR-132 會導(dǎo)致神經(jīng)元的樹突樹復(fù)雜度下降，樹突棘密度不變[24]或者降低[25]。與此對應(yīng)，幼年小鼠嗅球中，過表達(dá)miR-132 導(dǎo)致新生神經(jīng)元樹突復(fù)雜度、樹突總長度增加和樹突棘密度增加[22]。成年小鼠海馬CA1 中，過表達(dá)miR-132 導(dǎo)致錐體神經(jīng)元樹突棘密度增加[9,26]。幼年大鼠的海馬腦片中，過表達(dá)miR-132 導(dǎo)致海馬CA1 錐體神經(jīng)元的樹突總長度增加[18]，樹突棘密度增加[25]。而在培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元中，過表達(dá)miR-132 可導(dǎo)致神經(jīng)元的樹突棘密度減少[24]。

樹突棘可以根據(jù)形態(tài)特點進(jìn)行劃分，其中包括代表非成熟樹突棘的絲狀偽足型（filopodia）和代表成熟型樹突棘的蘑菇型（mushroom），以及相對不成熟的瘦長型（thin）和相對成熟的粗短型（stubby）等[27]。miR-132 也能影響不同類型樹突棘的比例。幼年小鼠視皮層中，抑制miR-132 的表達(dá)導(dǎo)致錐體神經(jīng)元的蘑菇型樹突棘比例減少，而絲狀偽足型樹突棘比例增加[23]。在青春期小鼠皮層中，過表達(dá)miR-132 導(dǎo)致皮層神經(jīng)元的蘑菇型和粗短型樹突棘比例增加[28]。在培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元中，過表達(dá)miR-132 會導(dǎo)致神經(jīng)元的粗短型和蘑菇型樹突棘比例增加[24]，抑制miR-132導(dǎo)致絲狀偽足型樹突棘的密度增加[25]。

上述研究表明，miR-132 水平的變化可影響神經(jīng)元樹突棘形態(tài)和密度，甚至樹突的結(jié)構(gòu)，但其具體作用與實驗動物的年齡、種屬、檢測的腦區(qū)相關(guān)，也和實驗方法/對象等密切相關(guān)。在成年垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP） 缺 陷 小鼠的海馬CA1 區(qū)中，神經(jīng)元樹突棘的密度顯著低于野生型小鼠，過表達(dá)miR-132 可以顯著增加PACAP 缺陷小鼠錐體神經(jīng)元的樹突棘密度，卻使野生型小鼠的樹突棘密度顯著降低[29]。這一結(jié)果提示，在某些病理或基因缺陷的狀態(tài)下可能存在miR-132 基礎(chǔ)表達(dá)含量不足進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元的樹突棘密度降低，此時提高miR-132 水平可能促進(jìn)樹突棘的形成，而miR-132 發(fā)揮促進(jìn)樹突棘形成的作用是具有適宜的濃度范圍的，超過適宜濃度范圍的miR-132 或可抑制樹突棘的形成。

2.3 miR-132 調(diào)控功能可塑性

miR-132 可能通過調(diào)控樹突棘的形態(tài)和數(shù)量，來改變突觸傳遞的效能。研究表明，miR-132 對自發(fā)[19,22,25]和誘發(fā)[19,23,24,28,30]的突觸傳遞有相對復(fù)雜的調(diào)控作用，在不同類型的細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路中的記錄到的結(jié)果可能不同。

首先，敲除或者抑制miR-132 的表達(dá)會影響海馬神經(jīng)元的功能可塑性。在miR-132/212 基因簇敲除的成年小鼠的海馬中，CA1神經(jīng)元記錄到的 場 電 位（field excitatory postsynaptic potential，fEPSP）的幅度明顯降低，而配對脈沖比（Pairedpulse ratio, PPR）不變，提示敲除miR-132 導(dǎo)致基礎(chǔ)突觸傳遞效能減弱[6]。成年小鼠海馬齒狀回中，抑制miR-132 的表達(dá)不僅導(dǎo)致顆粒細(xì)胞的自發(fā)興奮性突觸后電流（spontaneous excitatory postsynaptic current，sEPSC）頻率降低（幅度不變），也能使刺激穿通通路誘發(fā)的顆粒神經(jīng)元的興奮性突觸后電流（evoked-excitatory postsynaptic current，eEPSC）幅度顯著減小，但PPR 不變[19]，提示突觸前遞質(zhì)釋放的可能性沒有改變，eEPSC幅度下降是突觸后改變所引起。在培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元中，抑制miR-132 導(dǎo)致海馬神經(jīng)元中記錄到的微小興奮性突觸后電流（miniature excitatory postsynaptic current，mEPSC）頻率降低（幅度不變）[25]。據(jù)此推測，抑制miR-132 可能導(dǎo)致海馬神經(jīng)元突觸數(shù)目減少，進(jìn)而影響海馬神經(jīng)元的興奮性突觸連接。其次，過表達(dá)miR-132 也可影響海馬神經(jīng)元的功能可塑性。幼年小鼠嗅球內(nèi)，過表達(dá)miR-132 導(dǎo)致新生神經(jīng)元內(nèi)自發(fā)抑制性突觸后電流（spontaneous inhibitory postsynaptic current，sIPSC）的頻率顯著增加[22]。在培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元中，過表達(dá)miR-132 會導(dǎo)致神經(jīng)元的mEPSC 的頻率和幅度增加[24]。

在其他腦區(qū)中，miR-132 的表達(dá)也可影響神經(jīng)元的突觸可塑性。在miR-132/212 基因敲除小鼠的軀體感覺皮層中，錐體神經(jīng)元中的mEPSC 的幅度和頻率降低[6]。幼年小鼠嗅球內(nèi)，抑制miR-132的表達(dá)導(dǎo)致新生神經(jīng)元中mEPSC 的頻率和幅度以及sIPSC 的頻率降低[22]。成年小鼠視覺皮層中，抑制miR-132 的表達(dá)導(dǎo)致皮層神經(jīng)元mEPSC 的幅度降低（頻率不變）[23]。

長時程增強（long-term potentiation，LTP）和長時程抑制（long-term depression，LTD）是神經(jīng)元突觸可塑性的兩個典型表現(xiàn)。研究表明，LTD往往和樹突棘數(shù)目減少、樹突棘頭部寬度減小、現(xiàn)存的樹突棘去穩(wěn)定化、突觸減少以及突觸連接性減弱相關(guān)[31]；而LTP 與樹突棘數(shù)目增加、樹突棘頭寬度增加、瘦小型樹突棘轉(zhuǎn)換為蘑菇型或粗短型樹突棘、新生成的樹突棘穩(wěn)定化、突觸增多以及突觸連接性增強相關(guān)[32,33]，miR-132 可能通過對樹突棘形態(tài)的調(diào)控影響LTP 和LTD 的誘導(dǎo)或維持。例如，成年小鼠新皮質(zhì)中，敲除miR-132/212 基因簇導(dǎo)致theta 脈沖刺激誘發(fā)的LTP 的幅度降低[6]。而海馬內(nèi)，敲除miR-132/212 基因簇導(dǎo)致theta 脈沖刺激誘發(fā)的CA3-CA1 通路的LTP的幅度增加[6]。也有研究發(fā)現(xiàn)[34]，成年小鼠海馬內(nèi)，過表達(dá)miR-132 導(dǎo)致高頻電刺激誘導(dǎo)CA3-CA1 通路的LTP 幅度增加，伴有LTP 誘導(dǎo)閾值的降低。而在大鼠鼻周皮層內(nèi)，過表達(dá)miR-132 可導(dǎo)致高頻電刺激誘發(fā)的LTP 及卡巴膽堿誘發(fā)的LTD 幅度降低[35]。盡管上述研究發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象并不完全一致，但是由于LTP 和LTD 是學(xué)習(xí)記憶的重要機制，可以推測miR-132 可能通過對LTD 和LTP 的調(diào)控作用來長時間改變突觸傳遞效能，從而參與學(xué)習(xí)記憶過程。

3 海馬中miR-132 調(diào)控空間相關(guān)學(xué)習(xí)與記憶

3.1 海馬中miR-132 水平與空間學(xué)習(xí)和記憶

多項研究顯示，小鼠在空間記憶的形成與鞏固過程中伴有海馬內(nèi)miR-132 水平的改變。Nudelman AS 等[36]將成年小鼠暴露于特定環(huán)境中并給予足底電擊刺激，進(jìn)行條件化恐懼記憶訓(xùn)練，訓(xùn)練后15 分鐘，小鼠海馬內(nèi)pri-miR-132 水平顯著增加，并在45 分鐘后達(dá)到峰值（約為無訓(xùn)練小鼠的3.5 倍）；但對于僅暴露在特定環(huán)境中不接受足底電擊刺激的小鼠，訓(xùn)練后30 分鐘，其海馬內(nèi)pri-miR-132 水平也顯著增加，水平與在該環(huán)境中接受足底電擊刺激的小鼠相近，提示海馬內(nèi)miR-132 水平的增加很可能參與小鼠對空間情景的編碼[36]。成年小鼠在巴恩斯迷宮空間記憶訓(xùn)練兩天后，海馬CA1、CA3 和齒狀回內(nèi)miR-132 水平顯著增加（1.5 倍）[26]。另外，空間記憶損傷過程往往伴隨有海馬內(nèi)miR-132 水平的下降。Karabulut S 等[37]對每天Morris 水迷宮訓(xùn)練后的成年小鼠進(jìn)行快眼動睡眠剝奪，發(fā)現(xiàn)小鼠的空間記憶的形成和鞏固能力嚴(yán)重?fù)p傷（尋找逃脫平臺的時間并沒有隨訓(xùn)練過程顯著減少，測試時在原逃脫平臺象限停留時間顯著減少），同時海馬中miR-132 水平也是顯著降低的（0.77 倍）。Hu XL等[38]研究表明，模擬慢性腦灌注不足的雙側(cè)頸總動脈閉塞（bilateral common carotid artery occlusion，2VO）的成年大鼠在Morris 水迷宮找到逃避平臺的時間顯著增加，測試時在原平臺象限停留時間顯著減少，同時伴隨著海馬中miR-132 水平顯著下調(diào)（約為假手術(shù)對照組0.75 倍）。

3.2 調(diào)控miR-132 水平可影響空間學(xué)習(xí)和記憶

相比野生型小鼠，miR-132/212 基因簇敲除小鼠在巴恩斯迷宮訓(xùn)練過程中，發(fā)現(xiàn)逃脫箱的時間更長、進(jìn)入逃脫箱的次數(shù)減少，測試時經(jīng)過原逃脫箱位置的次數(shù)變少；在T 型水迷宮中，如將平臺位置左右互換后，小鼠在規(guī)定時間內(nèi)連續(xù)5 次到達(dá)平臺所需要的實驗次數(shù)增加[39]，結(jié)果提示miR-132/212 基因簇敲除會影響空間記憶的形成和提取過程。成年小鼠海馬中，抑制miR-132 表達(dá)（約為對照組的0.5 倍），小鼠在Morris 水迷宮訓(xùn)練中需要更長時間找到逃避平臺，測試時穿越原逃避平臺位置的次數(shù)顯著減少[40]。成年2VO 大鼠的海馬中，過表達(dá)miR-132（約為假手術(shù)對照組的1.5 倍），2VO 大鼠在Morris 水迷宮訓(xùn)練過程中找到逃避平臺的時間顯著減少，測試時在原平臺象限停留的時間更久[38]。Hansen KF 等[9,26]采用強力霉素誘導(dǎo)的基因表達(dá)系統(tǒng)來調(diào)控成年小鼠海馬內(nèi)興奮性神經(jīng)元中miR-132 水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)如將miR-132 上調(diào)至對照組2 倍，小鼠在巴恩斯迷宮訓(xùn)練過程中，找到逃脫箱的時間和失敗的次數(shù)顯著減少；如將miR-132 上調(diào)至對照組3 倍以上，小鼠在巴恩斯迷宮的訓(xùn)練過程中，找到逃脫箱的時間和失敗的次數(shù)顯著增加；如將miR-132 水平下調(diào)為對照組水平，則小鼠在巴恩斯迷宮實驗中的認(rèn)知障礙可以被逆轉(zhuǎn)。以上研究提示，海馬中miR-132 對小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶的促進(jìn)作用是具有適宜濃度范圍的。綜合miR-132 發(fā)揮促進(jìn)樹突棘形成的作用也具有適宜的濃度范圍（參考前述段落2.2），推測海馬內(nèi)miR-132水平的適度增加，促進(jìn)樹突棘形成，增強神經(jīng)元的突觸功能，從而有利于小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶。

4 藥物成癮與突觸可塑性

4.1 成癮藥物改變大腦結(jié)構(gòu)

成癮藥物可以使腦內(nèi)編碼獎賞特性及學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生適應(yīng)性變化。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，海洛因依賴患者的左側(cè)伏隔核核部體積顯著縮小[41]，靜息狀態(tài)下伏隔核和前扣帶回與眶額葉皮層的功能性連接顯著增強[42]；慢性酒精濫用患者的左側(cè)海馬體積顯著縮小[43]；脫毒治療后復(fù)吸的可卡因成癮患者的左后海馬的基礎(chǔ)神經(jīng)元活動增強，左后海馬與后扣帶回的功能性連接增強[44]。

4.2 成癮藥物誘發(fā)海馬突觸可塑性

動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，藥物成癮過程中海馬內(nèi)神經(jīng)元的突觸結(jié)構(gòu)和功能會發(fā)生顯著可塑性變化。例如，海馬CA1 和DG 神經(jīng)元的樹突棘密度，以及高頻電刺激CA3-CA1 通路誘導(dǎo)的LTP隨著成癮進(jìn)程、成癮藥物類型等因素會發(fā)生明顯變化。慢性可卡因暴露和可卡因自身給藥形成后，大鼠海馬CA1 中錐體神經(jīng)元的樹突棘密度顯著增加[45,46]?？煽ㄒ驐l件性位置偏愛（conditioned place preference，CPP）消退后，小鼠腹側(cè)CA1 中錐體神經(jīng)元樹突棘密度顯著降低[47]。嗎啡自身給藥末次訓(xùn)練1 個月后，大鼠海馬CA1 錐體神經(jīng)元和DG 顆粒細(xì)胞的樹突棘密度顯著降低。慢性酒精暴露后，大鼠海馬CA1 錐體神經(jīng)元樹突棘密度降低，DG 顆粒細(xì)胞樹突棘密度增加[48]。慢性可卡因末次給藥3 天后而非14 天后，大鼠CA3-CA1 通路的LTP 幅度顯著增加[49]?？煽ㄒ蜃陨斫o藥末次訓(xùn)練10 天后，大鼠CA3-CA1 通路的LTP 顯著增加[50]；而可卡因自身給藥末次訓(xùn)練3～5 周后，大鼠CA3-CA1 通路的LTP 顯著降低[51]。嗎啡CPP測試后，大鼠CA3-CA1 通路的LTP 幅度顯著降低；嗎啡CPP 消退后，LTP 恢復(fù)到與鹽水組類似的水平；當(dāng)嗎啡CPP 重建后，LTP 的幅度反而會明顯升高[52]。

4.3 干預(yù)海馬突觸可塑性可影響成癮相關(guān)記憶

病理性成癮記憶形成過程中，很重要的環(huán)節(jié)是將藥物的獎賞效應(yīng)與其感受獎賞效應(yīng)時所處的空間線索進(jìn)行聯(lián)合性學(xué)習(xí)。而干預(yù)海馬中神經(jīng)元的突觸可塑性改變對病理性成癮記憶的形成、鞏固和提取的影響仍有待進(jìn)一步探索。研究發(fā)現(xiàn)[53]，可卡因CPP 記憶提取后，小鼠海馬CA1 錐體神經(jīng)元的樹突棘密度增加，mEPSC 幅度增加，敲低即刻早期基因NPTX2可以逆轉(zhuǎn)上述可塑性改變并抑制可卡因CPP 記憶的消退?？煽ㄒ駽PP 記憶提取后，給予低頻電刺激不能使theta 脈沖誘導(dǎo)的CA3-CA1 通路LTP 的幅度降低，但在可卡因CPP形成期間給予食欲素受體拮抗劑后，低頻電刺激能使上述LTP 幅度降低，同時也能有效抑制CPP表達(dá)[54]。以上研究表明，海馬神經(jīng)元的突觸可塑性在藥物成癮中發(fā)揮重要作用。

5 miR-132 與藥物成癮

近年來，關(guān)于miR-132 參與藥物成癮過程的研究基本局限在miR-132 水平的變化，對于成癮過程中miR-132 如何調(diào)控成癮相關(guān)行為，以及miR-132 上下游的分子機制并不十分清楚。

5.1 背側(cè)紋狀體中miR-132 在藥物成癮后的表達(dá)變化

急性可卡因注射即可顯著增加小鼠紋狀體中pri-miR-132 水平[36]。背側(cè)紋狀體包括尾狀核（caudate putamen nucleus，CPu）和殼核?？煽ㄒ蜃陨斫o藥形成后或可卡因被動給藥后，大鼠CPu中miR-132 水平相比鹽水被動給藥組均顯著降低?？煽ㄒ蜷L時程自身給藥（extended access）形成后，大鼠背側(cè)紋狀體中miR-132 水平相比不給藥對照組（壓桿不給予可卡因）和短時程自身給藥（restricted access）組顯著增加[55,56]。另有研究表明[57]，可卡因自身給藥形成后，大鼠背側(cè)紋狀體中miR-132 水平顯著高于鹽水被動給藥組，略高于可卡因被動給藥組?？煽ㄒ蜃陨斫o藥消退后，大鼠背側(cè)紋狀體中miR-132 水平依舊顯著高于鹽水被動給藥組和可卡因被動給藥組[57]。此外，安非他命慢性暴露后，青春期大鼠的背側(cè)紋狀體而非伏隔核中pri-miR-132 水平顯著增加[58]。

目前，尚無調(diào)控背側(cè)紋狀體中miR-132 影響成癮相關(guān)行為的研究。但上述可卡因自身給藥的研究中，背側(cè)紋狀體中miR-212 表達(dá)水平的變化方向和miR-132 基本一致[55-57]，提示兩者可能發(fā)揮相似的作用。miR-132 和miR-212 從同一個初級轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)錄并加工，兩者序列相似，潛在靶基因互有重疊，功能也相似，因此miR-212 在成癮領(lǐng)域相關(guān)的研究也許能為miR-132 的研究帶來一定啟示。研究表明[56]，在可卡因長時程自身給藥的大鼠的背側(cè)紋狀體中，過表達(dá)miR-212 不僅降低大鼠的壓桿次數(shù)而減少可卡因的攝入量，而且顯著減少每次給藥后不應(yīng)期內(nèi)無效的壓桿次數(shù)。反之，抑制miR-212 的表達(dá)則逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象，提示miR-212 在可卡因強迫性用藥行為中發(fā)揮重要作用。該結(jié)果為后續(xù)進(jìn)行以miR-132 為靶點從而調(diào)控成癮行為的研究提供了一定參考作用。

5.2 伏隔核中miR-132 在藥物成癮中的作用

miR-132 水平的變化在伏隔核各亞區(qū)不同，且與成癮的進(jìn)程相關(guān)。伏隔核分為殼部和核部，其中 伏 隔 核 核 部（nucleus accumbens core，NAc core）主要與早期獎賞反應(yīng)相關(guān)，而伏隔核殼部（nucleus accumbens shell，NAc shell）和習(xí)慣性覓藥行為相關(guān)?？煽ㄒ蜃陨斫o藥形成后，大鼠NAc core 中miR-132 水平相比鹽水被動給藥組顯著降低；而自身給藥行為消退并重建后，易成癮的大鼠的NAc shell 中miR-132 水平相比成癮耐受大鼠顯著增加[59]。此外，慢性海洛因暴露大鼠的伏隔核中，miR-132 水平顯著降低[60]。Cahill ME 等[61]研究表明，在小鼠伏隔核中敲低miR-132/212 基因簇能顯著增強低劑量可卡因（不足以訓(xùn)練行成CPP 的劑量）的獎賞效應(yīng)和情景線索的聯(lián)合，使小鼠對可卡因伴藥箱產(chǎn)生明顯偏愛。以上結(jié)果提示伏隔核的miR-132/212 參與可卡因成癮記憶的形成和提取過程。

5.3 海馬中的miR-132 在藥物成癮中的作用

可卡因長時程自身給藥形成后，大鼠海馬中miR-132 和miR-212 的表達(dá)相比不給藥對照組顯著增加[56]。嗎啡依賴大鼠的海馬齒狀回中，miR-132 和miR-212 的表達(dá)顯著高于鹽水對照組[62]。既往研究發(fā)現(xiàn)[63]，大鼠嗎啡自身給藥訓(xùn)練過程中，在海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞中過表達(dá)miR-132，可以加速自身給藥行為的習(xí)得并抵抗其消退。miR-132可能通過增強海馬齒狀回內(nèi)新生神經(jīng)元樹突樹的復(fù)雜度和樹突的總長度從而促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的分化，最終調(diào)控嗎啡成癮行為[63]。此外，在嗎啡依賴大鼠的海馬齒狀回神經(jīng)元中抑制miR-132 的表達(dá)能顯著減輕嗎啡的戒斷癥狀，并翻轉(zhuǎn)嗎啡依賴后齒狀回神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性改變[62]。這些研究提示miR-132 對突觸可塑性的調(diào)控作用可能是miR-132 參與成癮的機制。

5.4 其他腦區(qū)中miR-132 在藥物成癮后的表達(dá)變化

可卡因長時程自身給藥形成后，大鼠小腦中miR-132 水平相比不給藥對照組和短時程自身給藥組顯著上調(diào)，而在成癮相關(guān)的其他腦區(qū)包括前額葉皮層和腹側(cè)被蓋區(qū)中，miR-132 水平?jīng)]有顯著變化[56,64]。此外，可卡因依賴患者的腦組織中，miR-132 水平顯著升高[65]，提示miR-132 可以作為臨床上因服用可卡因引起的腦損傷的標(biāo)志物。

6 結(jié)語

綜上所述，過往的研究從樹突形態(tài)、功能可塑性和學(xué)習(xí)記憶等多個角度證實了miR-132 在成癮記憶研究中的巨大潛力。然而，關(guān)于miR-132 在成癮領(lǐng)域的研究大多限于表達(dá)水平的變化，miR-132 表達(dá)發(fā)生變化的機制并不清楚，以及miR-132通過哪些靶基因調(diào)控成癮的發(fā)展過程仍舊缺乏研究。因此，深入研究miR-132 是否能通過調(diào)控突觸可塑性，從而影響成癮相關(guān)記憶的形成、提取、消退或重建，對于消除頑固性的藥物成癮記憶、尋找成癮治療的關(guān)鍵靶分子的探索與研究有重大的意義。