廖艷彪，陳西，張飛翔，周仁輝

（1. 湖南省岳陽(yáng)市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，湖南 岳陽(yáng) 414000；2. 湖南省岳陽(yáng)市人民醫(yī)院骨科，湖南 岳陽(yáng) 414000）

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是一種復(fù)方廣譜抗生素，目前廣泛應(yīng)用于臨床，主要不良反應(yīng)為皮膚、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)損害等方面，而引起白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)報(bào)道少見。本研究對(duì)一例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉導(dǎo)致白細(xì)胞減少的病例進(jìn)行分析，結(jié)合目前文獻(xiàn)報(bào)道予以總結(jié)，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

1.1 臨床資料

患者，男性，60 歲，因“多發(fā)傷治療6 天”于2020 年8 月20 日入院?；颊? 天前因車禍致頭、胸部受傷，當(dāng)即出現(xiàn)昏迷，呼之不應(yīng)，無(wú)發(fā)熱，無(wú)嘔吐，無(wú)抽搐。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善檢查并住院治療，因?yàn)椴∏槲Ｖ剞D(zhuǎn)入我院繼續(xù)治療。

1.2 檢查及診斷

入院體查：T 36.8℃，P 62 次/min，R 18 次/min，BP 150/87 mmHg，SPO298%， 神 志 淺 昏迷，GCS 評(píng)分：E1+V1+M5=7 分，左眼瞳孔直徑2 mm，對(duì)光反射遲鈍，右眼缺如。保留經(jīng)鼻氣管插管，管道固定通暢。頸亢（-），保留右側(cè)胸腔閉式引流管。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕性啰音，心律齊，未聞及明顯雜音。腹部平坦，腸鳴音存在。四肢肌力無(wú)法查，肌張力不高，雙側(cè)巴氏征（-）。

輔助檢查：（2020.8.20）頭、胸、腹部CT 提示：1.右側(cè)額葉、顳葉腦挫裂傷；蛛網(wǎng)膜下腔出血；右側(cè)額、顳、頂區(qū)硬膜下血腫。2.雙肺挫傷；右側(cè)胸腔及縱隔氣腫。右側(cè)胸壁皮下積氣。3.腹部未見明顯外傷性改變。

診斷考慮：1.重型閉合性顱腦損傷：（1）腦疝形成；（2）右側(cè)顳枕部硬膜下血腫；（3）右側(cè)額顳葉及基底節(jié)區(qū)腦挫傷；（4）創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血。2.胸外傷：（1）雙肺挫傷；（2）右側(cè)氣胸；（3）雙側(cè)胸腔積液；（4）右側(cè)胸腔閉式引流術(shù)后；3.右側(cè)胸部皮下氣腫；4.右肩胛骨骨折。

1.3 治療過(guò)程

患者入院后CT 顯示硬膜下出量大，中線偏移，腦疝形成有開顱手術(shù)指征。入院當(dāng)天急診在全麻下行“開顱硬膜下、腦內(nèi)血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)”, 術(shù)后給予護(hù)腦、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、抗感染等對(duì)癥治療。因?yàn)榛颊叱掷m(xù)昏迷，排痰困難行“氣管切開術(shù)”。術(shù)后反復(fù)發(fā)熱，氣管痰液明顯增多行痰液細(xì)菌培養(yǎng)提示鮑曼不動(dòng)桿菌為多重耐藥細(xì)菌感染。9 月8 日患者肺部感染結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果無(wú)敏感抗生素，請(qǐng)呼吸內(nèi)科會(huì)診后考建議經(jīng)驗(yàn)用藥，采用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉2.25 g 靜脈輸液q8h 聯(lián)合阿米卡星0.4 g 靜脈輸液qd 治療肺部感染。調(diào)整抗生素后，患者無(wú)發(fā)熱，氣管痰液明顯減少，行肺部CT 檢查后肺部感染顯示好轉(zhuǎn)，抗感染治療效果滿意。9 月15 日，血常規(guī)檢測(cè)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.30×109/L。9 月21 日常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)，突然收到檢驗(yàn)科危急值報(bào)告，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.35×109/L，患者抗感染治療效果滿意且患者無(wú)特殊癥狀當(dāng)時(shí)考慮實(shí)驗(yàn)室誤差，立即再次復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞0.60×109/L（紅細(xì)胞、血小板無(wú)明顯變化）。因?yàn)椴荒芘懦杭不?，?qǐng)血液內(nèi)科會(huì)診后轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科層流病房?？浦委煛Ｓ枰陨准?xì)胞對(duì)癥治療，完善骨髓穿刺及骨髓活檢檢查提示：骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查未檢測(cè)到明顯的急性白血病、NHL和高危MDS 相關(guān)免疫表型異常證據(jù)，骨髓穿刺檢查：骨髓增生活躍，細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常?；颊吖撬柙錾闆r可，未見白血病細(xì)胞。調(diào)整抗生素予以美羅培蘭+替考拉寧+米卡芬凈+阿米卡星抗感染治療，患者白細(xì)胞恢復(fù)正常，連續(xù)監(jiān)測(cè)白細(xì)胞未見異常，患者病情穩(wěn)定后出院。

1.4 治療結(jié)果與回訪

6 個(gè)月后患者來(lái)我科行“顱骨修補(bǔ)術(shù)”。2021年1 月5 日，術(shù)前血常規(guī)檢查，白細(xì)胞5.62×109/L；2021 年1 月24 日，術(shù)后血常規(guī)檢查，白細(xì)胞7.90×109/L。兩次血常規(guī)未見異常?；颊呱钅軌蜃岳?，恢復(fù)良好，康復(fù)出院。

2 討論

2.1 病例特點(diǎn)

回顧本病例患者在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療時(shí)檢測(cè)血常規(guī)時(shí)提示白細(xì)胞減少，后完善骨髓穿刺術(shù)未檢測(cè)到骨髓抑制情況并排除了血液系統(tǒng)疾患。治療期間痰液減少，發(fā)熱癥狀明顯好轉(zhuǎn)，臨床癥狀與肺部CT 提示肺部感染改善，重癥感染導(dǎo)致白細(xì)胞減少可能性不大。綜合分析與哌拉西林鈉他唑巴坦導(dǎo)致白細(xì)胞減少相關(guān)。

該病例中使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療肺部感染時(shí)臨床效果滿意，無(wú)紅細(xì)胞、血小板、凝血功能異常，無(wú)特異臨床表現(xiàn)不易察覺白細(xì)胞異常。特別是患者無(wú)發(fā)熱、肺部情況好轉(zhuǎn)時(shí)，生化檢查間隔時(shí)間會(huì)相對(duì)延長(zhǎng)。當(dāng)定期復(fù)測(cè)血常規(guī)時(shí)才發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞已經(jīng)急劇下降，這種不良反應(yīng)具有隱匿性。另外，該病例白細(xì)胞最低值為0.60×109/L，遠(yuǎn)低于目前文獻(xiàn)報(bào)道值，實(shí)屬罕見。但該患者在停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉同時(shí)給予升白細(xì)胞對(duì)癥治療后，患者白血胞恢復(fù)正常，沒有造成不良后果。

2.2 發(fā)生機(jī)制分析

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉為復(fù)方廣譜抗生素，其藥物按照4∶1 組成的復(fù)方藥物制劑，臨床廣泛用于對(duì)哌拉西林耐藥的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶致病菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染治療。由于藥物是半合成青霉素，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉具有低毒特性，臨床報(bào)道的不良反應(yīng)主要為皮膚、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)損害等方面，但對(duì)于血液系統(tǒng)的不良報(bào)告非常少。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有少量文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)概述如下。

2014 年，楊媛等人在哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致白細(xì)胞減少的臨床特征分析研究中，較早地指出該藥物可能導(dǎo)致白細(xì)胞減少并指出了用藥注意事項(xiàng)，在對(duì)21 病例進(jìn)行了分析統(tǒng)計(jì)后提出在應(yīng)用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問患者病史，需定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，特別是用藥當(dāng)療程大于10 天、累計(jì)劑量大于150 g，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)提早發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)停藥，確保用藥安全[1]。冶洪等人文獻(xiàn)回顧了5 例相關(guān)病例，同樣提出使用時(shí)需要密切注意血常規(guī)變化發(fā)現(xiàn)如血常規(guī)異常及時(shí)停藥，這與楊媛觀點(diǎn)基本一致，文章并對(duì)哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致白細(xì)胞減少機(jī)制進(jìn)行了文獻(xiàn)回顧探討，其原因可能與青霉素相關(guān)IgG 抗體有關(guān)[2]。王娜等人報(bào)告了1 例導(dǎo)致白細(xì)胞減少病例，分析原因與探討，認(rèn)為當(dāng)藥物累計(jì)到一定劑量可能導(dǎo)致骨髓抑制造成白細(xì)胞減少，另外藥物作為半抗原進(jìn)入敏感患者機(jī)體，與白細(xì)胞蛋白結(jié)合成為全抗原而具有抗原活性，在體內(nèi)產(chǎn)生抗體引起白細(xì)胞破壞而出現(xiàn)白細(xì)胞減少[3]。趙天等人在哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致白細(xì)胞減少癥的調(diào)查分析研究中，對(duì)36 例病人分析發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞下降程度與藥物使用時(shí)間、劑量呈正相關(guān)，而且特別指出兒童可能更容易出現(xiàn)白細(xì)胞減少，但是大多數(shù)病例在停藥后給予對(duì)癥治療后均能夠恢復(fù)正常[4]。師艷芳和劉彥儒各報(bào)道一例哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起發(fā)熱和白細(xì)胞減少病例，停藥后患者發(fā)熱癥狀好轉(zhuǎn)，停藥后給予升白細(xì)胞治療后患者白細(xì)胞均恢復(fù)正常，發(fā)熱與藥物具有相關(guān)性，并討論其原因與骨髓移植、抗體有關(guān)[5,6]。中國(guó)臺(tái)北市醫(yī)院在報(bào)告一例71 歲糖尿病病足截肢患者中，使用14 天，累計(jì)126 g，同樣出現(xiàn)了白細(xì)胞與血小板減少[7]。國(guó)外文獻(xiàn)同樣也有相關(guān)病例報(bào)道[8]。

目前對(duì)于哌拉西林他唑巴坦鈉導(dǎo)致白細(xì)胞減少原因并不十分明確。結(jié)合文獻(xiàn)回顧導(dǎo)致白血胞減少可能原因分析主要有兩種：一是可能與青霉素相關(guān) IgG 抗體有關(guān)。在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉后發(fā)生白細(xì)胞減少的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了青霉素相關(guān) IgG 抗體，這種相關(guān)抗體通過(guò)免疫導(dǎo)可以直接損傷細(xì)胞。特別是對(duì)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)在短時(shí)間內(nèi)急劇下降的現(xiàn)象，劑量蓄積引起的骨髓抑制只能解釋其中一部分原因，免疫介導(dǎo)的抗體損傷可能是導(dǎo)致白細(xì)胞下降原因之一[9]。二是骨髓抑制造成白細(xì)胞減少。其中報(bào)道主要是對(duì)骨髓細(xì)胞前體產(chǎn)生直接毒性，是通過(guò)抑制其細(xì)胞增殖引起，引發(fā)這種毒性一般需要累積較大的劑量累計(jì)。患者用藥療程長(zhǎng)，累計(jì)劑量高，發(fā)生概率大。如存在血液疾患，骨髓抑制的患者，發(fā)生概率更大。由于這種抑制是可逆的，因此停藥后多數(shù)患者癥狀是可以緩解的[10]。β-內(nèi)酰胺類抗生素本身對(duì)骨髓影響較小，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉說(shuō)明書同樣標(biāo)注提示白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)發(fā)生頻率非常低，因此，臨床對(duì)此重視不夠但是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起的白細(xì)胞減少病例不間斷有少量病例報(bào)道。

3 小結(jié)

目前報(bào)道的哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致白細(xì)胞減少病例中，一旦發(fā)現(xiàn)后及時(shí)停藥，給予升白細(xì)胞對(duì)癥處理后白細(xì)胞均能恢復(fù)正常，尚無(wú)死亡病例報(bào)道。哌拉西林他唑巴坦導(dǎo)致白細(xì)胞減少的機(jī)制可能與青霉素相關(guān)IgG 抗體和骨髓抑制有關(guān)。目前哌拉西林巴唑巴坦廣泛應(yīng)用于臨床，雖然對(duì)于引起白血胞減少的病例不多，但仍有報(bào)道。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道臨床在使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，應(yīng)該警惕，對(duì)于使用時(shí)間長(zhǎng)、用藥量大(時(shí)間大于10 天、累計(jì)劑量大于150 g)，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化，注意用藥安全。