甲狀腺特異性抗體聯(lián)合抗米勒管激素對促甲狀腺激素正常的多囊卵巢綜合征不孕患者妊娠結局的預測價值*

何涓，康靈，唐健，李升華

（上海兒童醫(yī)學中心三亞市婦女兒童醫(yī)院 急診婦產科，海南 三亞 572000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是臨床常見的內分泌代謝紊亂性疾病，多發(fā)于育齡期女性，會導致長期無排卵或閉經，具有異質性，發(fā)病機制尚不明確[1-2]。PCOS 常合并其他代謝分泌疾病，有研究指出PCOS 患者的促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）會有一定提升[3]，但仍有不少PCOS 患者TSH 水平正常，目前臨床關于此類患者的研究較少。甲狀腺疾病會直接影響卵巢功能、間接影響自身免疫。臨床通過檢測甲狀腺特異性抗體，包括甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody, TGAb），了解病情并預測妊娠結局[4-5]。而抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）是由卵巢竇前卵泡、小竇卵泡的顆粒細胞分泌，對卵泡生長具有重要意義[6]。有研究指出，PCOS 患者的AMH 水平明顯高于正常人群，這是導致代謝與內分泌異常的重要原因[7]。但目前臨床多將上述因素用來診斷或評估PCOS 病情，鮮有學者將其用于預測妊娠結局。基于此，本文選取TSH 正常的PCOS 不孕患者為研究對象，分析甲狀腺特異性抗體聯(lián)合AMH 對妊娠結局的預測價值，旨在為臨床治療方案的制訂與調整提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2020 年 9 月—2021 年 9 月上海兒童醫(yī)學中心三亞市婦女兒童醫(yī)院TSH 正常的PCOS 不孕患者72 例。年齡23～31 歲，平均（26.04±2.18）歲；體 質 量 指 數(shù)（BMI）為 18.8～27.52 kg/m2， 平 均（23.52±2.13） kg/m2。納入標準：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》的PCOS 診斷標準[8]；②TSH＜2.50 mIU/L，處于正常水平；③未避孕性生活超過1 年但仍未受孕；④經B 超、輸卵管造影等檢查診斷輸卵管正常。排除標準：①雙側輸卵管堵塞、嚴重生殖系統(tǒng)炎癥或急性嚴重性疾病；②有盆腔手術史或卵巢手術史；③近3 個月內服用抗雄性激素、避孕藥或其他激素類藥物者；④心肝腎等重要臟器功能障礙；⑤精神或意識障礙無法配合臨床治療或檢查。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 收集患者的一般資料 包括年齡、BMI、PCOS 病程、不孕年限、家族史、TSH 水平、PCOS 病情程度、性激素水平[黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪丸酮（T）、垂體泌乳素（PRL）、孕酮（P）、雌激素（E2）]。其中病情程度根據(jù)月經狀況判定，月經尚規(guī)律為輕度、月經稀少為中度、閉經為重度。

1.2.2 甲狀腺特異性抗體及AMH 水平測定 甲狀腺特異性抗體包括TPOAb和TGAb，于月經周期第3天收集患者空腹靜脈血3 mL，2 800 r/min 離心10 min，取上清液；采用放射免疫法測定TPOAb 和TGAb 水平[全自動生化分析儀（意大利索林公司，型號：Diasorin LIAISON），試劑盒購自協(xié)和醫(yī)藥科技有限公司]；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定AMH 水平[全自動酶免分析儀（美國Dynex 公司），試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司]。均嚴格按照儀器與試劑盒說明書操作步驟進行。

1.2.3 治療方法 月經周期第3～7 天口服氯米芬（通化仁民藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H22022100），50 mg/d；月經周期第10 天經陰道超聲測定卵泡直徑，若＜10 mm 則肌內注射人絕經期促性腺激素 75 IU/d，若 1 個卵泡直徑≥20 mm 或 2 個卵泡直徑≥18 mm 或3 個卵泡直徑≥17 mm 時則肌內注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）5 000 IU/d，然后囑咐患者于注射hCG 后36 h 內同房，并于48 h 后評估是否排卵，采用陰道超聲檢查，若出現(xiàn)以下征象則表明排卵：子宮直腸窩顯示3～10 mm 液性暗區(qū)，原優(yōu)勢卵泡消失或縮小，邊緣模糊有稀疏光點；對于上述排卵患者肌內注射hCG 2 000 IU，1 次/3 d，共注射3 次。

1.2.4 妊娠結局判定 排卵后14 d 檢查血β-hCG陽性，排卵后42 d 經陰道超聲檢查可見孕囊、卵黃囊、心管搏動則判定為臨床妊娠。根據(jù)是否妊娠將患者分為妊娠組和未妊娠組。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；等級資料以等級表示，比較用秩和檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，比較用t檢驗；影響因素的分析采用多因素Logistic 回歸模型；繪制ROC 曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

72 例TSH 正常的PCOS 不孕患者經治療后排卵42 d 內妊娠21 例（妊娠組），未妊娠51 例（未妊娠組），妊娠率為29.17%。妊娠組與未妊娠組的年齡、BMI、PCOS 病程、不孕年限、家族史、TSH 水平、性激素水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；妊娠組與未妊娠組PCOS 病情程度比較，經秩和檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），妊娠組 PCOS 病情程度等級分布優(yōu)于未妊娠組。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組甲狀腺特異性抗體及AMH水平比較

妊娠組和未妊娠組 TPOAb、TGAb、AMH 水平比較，經t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；妊娠組均低于未妊娠組。見表2。

表2 兩組甲狀腺特異性抗體及AMH水平比較 （）

表2 兩組甲狀腺特異性抗體及AMH水平比較 （）

組別妊娠組未妊娠組t 值P 值n 21 51 TPOAb/（IU/mL）62.87±8.25 101.65±11.87 13.649 0.000 TGAb/（IU/L）16.98±1.72 19.47±2.23 4.580 0.000 AMH/（ng/mL）4.87±1.31 7.21±2.15 4.635 0.000

2.3 妊娠結局的影響因素

以妊娠結局為因變量，以PCOS 病情程度、TPOAb、TGAb、AMH 為自變量（賦值見表3），納入多因素Logistic 回歸模型，結果顯示：PCOS 病情程度[O^R=3.422（95% CI：1.287，9.098）]、TPOAb3.884 （95% CI：1.903，7.926）]、AMH（95% CI：2.879，11.265）]均為妊娠結局的影響因素（P＜0.05）。見表4。

表3 賦值表

表4 妊娠結局影響因素的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 甲狀腺特異性抗體聯(lián)合AMH的預測價值

ROC 曲線顯示，TPOAb、TGAb、AMH 預測妊娠結局的截斷值分別為77.89 IU/mL、17.38 IU/L、5.90 ng/mL， 敏 感 性 分 別 為 80.95% （95% CI：0.574，0.937）、76.19% （95% CI：0.525，0.909）、52.38%（95%CI：0.303，0.736），特異性分別為72.55%（95% CI：0.580，0.837）、78.43%（95% CI：0.643，0.882）、98.04%（95% CI：0.882，0.999），AUC 分別為0.823（95% CI：0.715，0.903）、0.824（95% CI：0.717，0.904）、0.753（95% CI：0.637，0.847）；聯(lián)合預測的敏感性為95.24%（95% CI：0.741，0.998）、特異性為94.12% （95% CI： 0.828， 0.985）， AUC 為 0.955（95%CI：0.879，0.990）。見圖1 和表5。

3 討論

PCOS 屬于復雜性內分泌失調性疾病，是由于卵巢功能紊亂、胰島素抵抗等多種原因所致卵泡生長抑制，無法發(fā)育成熟、成功排出，從而導致不孕[9-10]。本文中 7 2 例 T SH 正常 P COS 不孕患者經治療后排卵42 d 內妊娠21 例，未妊娠51 例，妊娠率為29.17%，表明該類患者妊娠率較低。為提高妊娠率，臨床可通過分析影響TSH 正常PCOS 不孕患者妊娠結局的影響因素，并發(fā)掘相關血清因子預測妊娠情況，從而為排卵治療提供合理依據(jù)。

PCOS 多伴有自身免疫性疾病，性腺軸失調可能會對垂體-甲狀腺軸有一定影響[11]。目前臨床對于甲狀腺功能正常（TSH＜2.50 mIU/L）的PCOS 不孕患者研究較少，且與其相關的影響因子水平與妊娠結局的相關性也不明確。PCOS 患者伴發(fā)自身免疫性甲狀腺炎會引發(fā)甲狀腺作為靶器官，受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊而發(fā)生損傷，導致甲狀腺特異性抗體的大量表達，進而影響PCOS 不孕患者的排卵與妊娠[12-13]。本研究結果顯示，妊娠組甲狀腺特異性抗體TPOAb、TGAb 水平低于未妊娠組，且TPOAb、TGAb 是妊娠結局的影響因素。其原因可能為：隨著PCOS 不孕患者自身免疫疾病的進展，TPOAb、TGAb 水平升高，機體免疫系統(tǒng)過度激活，影響雌激素水平，進而拮抗性導致孕激素水平降低，引發(fā)TSH 正常的PCOS 不孕患者的排卵，因此未妊娠患者甲狀腺特異性抗體的水平更高，并對妊娠結局有一定影響[14-15]。

AMH 屬于轉化生長因子β 超家族成員，是卵巢局部的重要調節(jié)因子，是可評估卵巢功能的重要標志物[16-17]。PCOS 不孕患者竇卵泡數(shù)量增多，顆粒細胞數(shù)量增加，導致血清AMH 水平較正常女性升高，從而抑制FSH，影響竇卵泡與優(yōu)勢卵泡的發(fā)育與成長[18-19]。本研究中妊娠組AMH 水平低于未妊娠組，且AMH 為妊娠結局的影響因素。有研究[20-21]指出，對于成功妊娠患者，優(yōu)勢卵泡肯定多于未妊娠患者，由此可推測其FSH 作用更強，而影響FSH 作用的AMH 水平自然會更高，與本研究結果相符。本研究ROC 曲線結果顯示，TPOAb、TGAb、AMH 預測妊娠結局的截斷值分別為77.89 IU/mL、17.38 IU/L 和 5 .90 ng/mL，AUC 分別為 0 .823、0.824和0.753，聯(lián)合預測的AUC 為0.955，表示三者均有一定預測價值，且聯(lián)合檢測的效能更高。因此，探討甲狀腺特異性抗體與AMH 水平對TSH 正常PCOS 不孕患者妊娠結局的預測價值對提高妊娠成功率具有重要的臨床意義。

綜上所述，甲狀腺特異性抗體TPOAb、TGAb及AMH 水平對TSH 正常PCOS 不孕患者的妊娠結局具有一定預測價值，可為臨床診治提供重要參考。