中樞性睡眠呼吸暫停中環(huán)路增益的機制與治療

陳政杰綜述，趙曉赟審校

（天津醫(yī)科大學(xué)胸科臨床學(xué)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，天津 300222）

中樞性睡眠呼吸暫停（central sleep apnea，CSA）是由中樞呼吸調(diào)控不穩(wěn)定所引起的通氣功能障礙，而環(huán)路增益（loop gain，LG）理論常用于量化負(fù)反饋環(huán)路系統(tǒng)的穩(wěn)定性。國內(nèi)外研究表明，高LG是引起CSA的潛在機制，CSA患者常合并陳施呼吸（Cheyne-Stokes respiration，CSR），而CSR的發(fā)生與高LG密切相關(guān)。本文旨在探討CSA的發(fā)生與高LG的聯(lián)系以及目前治療手段對LG的影響。

1 CSA、LG概述

CSA主要以異常通氣驅(qū)動引起的間歇性呼吸減弱或停止為特征，同時伴胸腹呼吸運動消失[1]?；颊呖沙霈F(xiàn)困倦、頻繁氣促覺醒、打鼾等癥狀，應(yīng)用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）可發(fā)現(xiàn)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/h[2]。臨床上伴CSR型CSA最為常見，CSR的主要特征是周期性出現(xiàn)呼吸暫停和過度通氣[3]。

睡眠時相可分為非快動眼（NREM）睡眠期、快動眼（REM）睡眠期以及清醒期，CSA常發(fā)生在NREM的Ⅰ、Ⅱ期，其機制與NREM期的高LG有關(guān)[4-5]。LG是工程學(xué)中量化負(fù)反饋環(huán)路系統(tǒng)穩(wěn)定性的術(shù)語，2005年Lorenzi Filho和Genta首次將LG的概念引入呼吸暫停領(lǐng)域。在睡眠呼吸生理學(xué)中，機體對通氣紊亂的反應(yīng)與通氣紊亂本身的比值，決定了通氣“干擾”（呼吸暫?；虻屯庖鸬耐饬肯陆担┖蟮耐狻绊憫?yīng)”（呼吸驅(qū)動增加）的幅度。高LG表明通氣控制系統(tǒng)不穩(wěn)定[5-6]。

機體將動脈血氧分壓（PaO2）和動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）維持在正常范圍的過程可被概念化為一個負(fù)反饋系統(tǒng)，涉及化學(xué)感受器受體、肺內(nèi)牽張受體和呼吸肌等[7]。在睡眠階段人體控制呼吸節(jié)律主要依賴于自主神經(jīng)代謝系統(tǒng)，通過負(fù)反饋機制進行調(diào)節(jié)。該系統(tǒng)由感受器（外周頸動脈體、主動脈體化學(xué)感受器及中樞化學(xué)感受器）、傳入神經(jīng)纖維、控制器（腦干呼吸控制中樞，包括延髓和腦橋）、傳出神經(jīng)纖維以及效應(yīng)器（肺、呼吸肌）組成。感受器感受到血PaO2和（或）PaCO2的變化時，發(fā)出信號通過傳入神經(jīng)纖維傳至腦干呼吸控制中樞，即延髓和腦橋呼吸神經(jīng)元，中樞下達指令，通過傳出神經(jīng)纖維傳至肺和呼吸?。跫　⒗唛g肌等），產(chǎn)生呼吸運動，逐漸將PaO2和（或）PaCO2調(diào)控至正常范圍。

這個由負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制構(gòu)成的閉合回路系統(tǒng)，存在不穩(wěn)定性，LG理論可以很好地解釋這種不穩(wěn)定性[8-9]。

2 高LG：CSA的潛在機制

LG由3部分組成：控制器增益（control gain，CG）、機體增益（plant gain，PG）以及循環(huán)時間（cycle time，CT）。CG指呼吸系統(tǒng)對PaCO2變化的響應(yīng)程度，PG的特征是呼吸系統(tǒng)響應(yīng)通氣降低CO2的效率[7]，CT是指從血PaCO2、PaO2產(chǎn)生的變化被感受器接收至機體產(chǎn)生通氣反應(yīng)所需的反饋時間。高CG代表化學(xué)感受器對少量的PaCO2變化即可產(chǎn)生劇烈反應(yīng)，高PG表示輕度的通氣反應(yīng)即可引起PaCO2顯著變化[4]。在高CG和高PG的共同作用下，機體的通氣控制系統(tǒng)靈敏度會升高，僅此兩點尚不能引發(fā)CSA的發(fā)生。CSA患者的CT較長，PaCO2與化學(xué)感受器受體PCO2會存在偏差，此為最終引發(fā)呼吸暫停的關(guān)鍵。在某些因素作用下，升高的PaCO2將作用于外周化學(xué)感受器，引起通氣反應(yīng)，PaCO2會降低，正常來說，PaCO2會達到動態(tài)平衡狀態(tài)。對CSA患者而言，糾正波動的PaCO2過程較為迅速，但由于CT時間延長引起循環(huán)延遲，驅(qū)動通氣反應(yīng)的始動因素可能已恢復(fù)正常，但此信息未及時由感受器反饋至效應(yīng)器，效應(yīng)器仍在執(zhí)行通氣指令，引起過度通氣，當(dāng)PaCO2降至某一低值時，即會出現(xiàn)呼吸暫停[10]。

LG受諸多因素影響，如公式1所示[11-12]：

（CS：化學(xué)敏感性；PalCO2：肺泡氣二氧化碳分壓；FRC：功能殘氣量；CT：循環(huán)時間）

此公式表明了動態(tài)LG由以下4個因素決定：（1）化學(xué)敏感性（CS），反映了呼吸中樞對增加的PaCO2的通氣反應(yīng)性。（2）肺泡氣二氧化碳分壓（PalCO2）。（3）功能殘氣量（FRC），包括殘氣量（RC）和補呼氣量（ERV），在呼氣過程中對肺泡內(nèi)氣體有緩沖作用，可使肺泡PO2和PCO2在一定范圍內(nèi)保持相對恒定，F(xiàn)RC低者，表明CO2儲備較窄，機體緩沖CO2變化的能力也較弱。（4）CT，即信息傳遞在肺和化學(xué)感受器之間所消耗的時間[12]。CS與CG呈正相關(guān)；PG受PalCO2、FRC共同影響，它定義了通氣量的波動如何有效和快速地轉(zhuǎn)化為PaCO2的變化。

3 CG、PG、CT的內(nèi)在聯(lián)系

LG的3個組成部分之間也存在相互聯(lián)系，將CG和PG曲線繪制在一張圖上，形成一張雙曲線圖，如圖1所示。CG曲線和PG曲線之間的交點即通氣的動態(tài)平衡點，當(dāng)患者覺醒時，由于覺醒驅(qū)動（wakefulness drive，WD），機體會暫時性增加通氣量，PaCO2降低，交點會移至左側(cè)。CG曲線和PCO2軸之間的交點對應(yīng)為被稱為呼吸暫停閾值（apnea threshold，AT）的PaCO2水平，AT定義為消除CSA的最小呼氣末CO2水平，一旦機體的PaCO2低于此值，就會發(fā)生呼吸暫停。CG曲線的斜率對應(yīng)為化學(xué)敏感性，斜率越大，單位CO2呼吸驅(qū)動力的變化越大，引起PaCO2的變化也越大。機體平靜呼吸時，PCO2與對應(yīng)為AT的PCO2之間的差值稱為CO2儲備，AT高者CO2儲備較窄，更容易發(fā)生呼吸暫停，同時較高的CS也對應(yīng)較窄的CO2儲備[13]。呼吸控制系統(tǒng)的通氣量/PCO2平衡是動態(tài)的，任何時間都在雙曲線交點附近動態(tài)變化，圖中圓的半徑對應(yīng)為CT，CT延長則會引起更大的交點位移[14]。

圖1 環(huán)路增益LG雙曲線圖[13-14]

LG值超過1.0（通氣響應(yīng)大于通氣干擾）的通氣控制系統(tǒng)是不穩(wěn)定的，呼吸周期性大幅度波動的出現(xiàn)不可避免，當(dāng)LG值低于1.0時，這種周期性波動則較弱[15]。LG較高時，劇烈的代償性通氣反應(yīng)可由較小的通氣量改變引起，使患者呼出過量CO2，機體PaCO2降至一定范圍時又會抑制呼吸，患者的呼吸常在過高和過低之間反復(fù)持續(xù)性波動，需要比正常人消耗更長時間才能恢復(fù)到原來的平衡狀態(tài)[16]。

4 CSR：高LG的宏觀體現(xiàn)

根據(jù)日間PaCO2可將CSA分為高碳酸血癥型和低碳酸血癥型兩類。高碳酸血癥型CSA患者在清醒時即存在高碳酸血癥或PaCO2接近正常值上限，這類患者的PaCO2升高主要原因是通氣不足，并且這種通氣不足在睡眠狀態(tài)下會加劇，若患者在睡眠階段出現(xiàn)覺醒，由于覺醒會增強呼吸驅(qū)動，通氣量短暫性增加，PaCO2降低，當(dāng)?shù)陀贏T時，就會發(fā)生CSA。低碳酸血癥型CSA患者與上述相反，他們在清醒狀態(tài)下PaCO2處于正常值下限甚至低于正常值。高碳酸血癥型CSA患者呼吸系統(tǒng)反應(yīng)性減弱，通氣不足，而低碳酸血癥型CSA患者則是呼吸系統(tǒng)反應(yīng)性增強，過度通氣[17]。

過度通氣引起的低碳酸血癥型CSA相比高碳酸血癥型更為多見，這種患者在睡眠過程中會在過度通氣和低通氣或呼吸暫停之間反復(fù)發(fā)生波動，即通常所說的CSR，故低碳酸血癥通常被認(rèn)為是伴CSR的CSA的中心環(huán)節(jié)。睡眠開始時的暫時性缺氧或呼吸波動可能觸發(fā)第一次呼吸暫停，隨之啟動呼吸暫停-過度通氣過程，并可引起呼吸狀態(tài)持續(xù)性不穩(wěn)定，逐漸表現(xiàn)為CSR[4]。

CSA患者的CSR各階段依次出現(xiàn)，包括以規(guī)則呼吸運動為特征的正常呼吸階段，以呼吸暫停為特征的換氣不足階段，以及代償性過度換氣階段[18]。因此CSR可被視為高LG引起通氣不穩(wěn)定的宏觀體現(xiàn)，CSR發(fā)病機制包括過度通氣致PaCO2顯著降低、CT延長以及FRC降低等[8，19]，這與上述動態(tài)LG的影響因素相契合。

5 CSA的治療

5.1 原發(fā)病治療 對于由基礎(chǔ)疾病引起的CSA，首選治療原發(fā)病，例如充血性心力衰竭（CHF）合并CSA患者，應(yīng)積極治療CHF，提高心臟射血分?jǐn)?shù)，改善心功能，降低CT，從而減小LG，降低CSA發(fā)生的可能性。

5.2 無創(chuàng)正壓通氣治療

5.2.1 持續(xù)性氣道正壓通氣（CPAP）LG可以用來解釋CPAP的治療效應(yīng)，它增加了用作緩沖CO2的FRC，PG降低[10，20]，可以防止PaCO2短時間內(nèi)發(fā)生大幅度波動，穩(wěn)定PaCO2于AT之上；且該治療措施也可改善機體的血氧飽和度，降低化學(xué)感受器的敏感性，降低CG[14]，因此降低LG。

來自加拿大的一項持續(xù)性氣道正壓通氣（CANPAP）試驗表明，在平均2年的隨訪時間內(nèi)，CPAP降低了心力衰竭合并CSA患者的呼吸暫停事件，但未能證明使患者遠期生存獲益[21]。試驗后分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，經(jīng)CPAP治療后，AHI降低至<15的CSA患者存活率有所提高，而AHI未降低至<15的CSA患者存活率并無改善[22]。另一項試驗研究了CPAP治療反應(yīng)的異質(zhì)性，計算了CHF合并CSA患者的LG值，發(fā)現(xiàn)CPAP治療反應(yīng)差者常與高LG有關(guān)。相比之下，低LG者則表現(xiàn)出了更好的治療反應(yīng)[23]，表明LG高者并不適用于CPAP治療。

綜上，CPAP治療可以降低CSA患者的LG，但本身LG高者CPAP治療則難以達到預(yù)期效果。

5.2.2 適應(yīng)性伺服通氣（ASV）ASV可穩(wěn)定通氣過程，基于呼吸節(jié)律的變化，動態(tài)調(diào)整呼吸支持壓力，在患者的低通氣階段增加吸氣壓，過度通氣階段降低吸氣壓，在呼吸暫停階段則施加正壓通氣，模擬正常的呼吸過程，降低呼吸暫停事件的發(fā)生[8，24]。

一項長期臨床試驗比較了ASV與CPAP兩種正壓通氣模式，結(jié)果顯示，ASV在改善心臟射血分?jǐn)?shù)、降低呼吸暫停事件方面較CPAP更有優(yōu)勢，此外ASV治療還減小了覺醒和睡眠片段化次數(shù)，患者睡眠效率顯著提升[25-26]。對低碳酸血癥型CSA而言，ASV可穩(wěn)定PaCO2于AT以上，增加CO2儲備，降低PG，從而消除呼吸暫停事件的發(fā)生[27]。

Chen等[28]薈萃分析結(jié)果顯示，對于CHF合并CSA患者而言，ASV可能是降低呼吸暫停事件的最佳選擇，但具體治療方案仍需臨床工作者根據(jù)診療指南、最新研究以及實際狀況擬定。

5.2.3 雙水平氣道正壓通氣（BiPAP）BiPAP治療是在患者吸氣相和呼氣相施加兩種不同的壓力支持，即IPAP和EPAP。BiPAP對LG的影響較復(fù)雜，可通過增加FRC和降低肺泡PCO2來降低PG。對高碳酸血癥型CSA患者，BiPAP可以通過基線通氣支持將影響降至最小，從而有效降低CG[10]。此外，它還可以通過提供額外的通氣支持降低呼吸暫停事件發(fā)生的可能性。由于BiPAP可使潮氣量增加，可能會進一步減少機體PaCO2，增加低碳酸血癥型CSA患者的通氣不穩(wěn)定性，提高其LG[10，29]。

綜上，BiPAP適用于高碳酸血癥型CSA。對于低碳酸血癥型CSA而言，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，美國睡眠醫(yī)學(xué)會（AASM）建議只在CPAP、ASV和氧氣治療無效的情況下才會選擇BiPAP治療。

5.3 氣體治療

5.3.1 夜間吸氧 研究表明，CHF合并CSA患者經(jīng)夜間氧氣治療后相關(guān)癥狀減輕，LG降低，呼吸暫停事件減少[8]。CSA患者在睡眠過程中處于缺氧狀態(tài)時，交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺分泌增加，夜間氧氣治療改善CSA癥狀可能得益于交感神經(jīng)張力下降，血氧飽和度增加以及化學(xué)感受器敏感性降低[10，18]，進而降低了CG[30]。

雖然夜間氧氣治療可消除低氧對呼吸的不良影響，減少呼吸暫停事件的發(fā)生，但同時也削弱了低氧對呼吸的驅(qū)動作用，可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的呼吸暫停；且氧氣治療只能部分降低呼吸暫停事件，剩余的呼吸紊亂事件仍較為嚴(yán)重，比如CSA患者合并有部分OSA事件時，氧氣治療并不能消除因上氣道解剖因素引起的呼吸暫停，此類患者往往療效欠佳。在臨床上，夜間氧氣治療并非CSA患者的一線治療方案，只能作為無創(chuàng)通氣治療無效或患者不耐受時的選擇[24]。

5.3.2 吸入CO2對于低碳酸血癥型CSA患者，吸入CO2不僅可以增加并維持血PaCO2濃度于AT之上，還能夠使CSA患者肺泡內(nèi)的CO2不易受到機體對PaCO2化學(xué)敏感性增加的影響，從而增加CO2儲備，降低PG，但CO2濃度過高也可能誘發(fā)覺醒和交感神經(jīng)興奮，引起睡眠片段化[10，24]。此治療禁用于高碳酸血癥型CSA患者，此類患者本身PaCO2已經(jīng)較高，可能會引發(fā)更為嚴(yán)重的呼吸暫停事件。目前CO2治療并不推薦用于臨床實踐[14]。

Gilmartin等[31]研究了一種增強呼氣再吸入空間（enhanced expiratory rebreathing space，EERS）裝置，當(dāng)CSA患者處于呼氣階段時，EERS裝置在再吸入空間內(nèi)收集一部分CO2，當(dāng)處于吸氣階段時，之前呼出的部分CO2被重新吸入，使得吸入的CO2暫時性小幅度增加，有助于維持血PaCO2濃度于AT以上，進而穩(wěn)定呼吸中樞。這是一項創(chuàng)新，但臨床普及應(yīng)用仍需更多研究支持。

5.4 藥物治療

5.4.1 乙酰唑胺 乙酰唑胺屬于碳酸酐酶抑制劑，可促進HCO-3的排泄，誘導(dǎo)輕度代謝性酸中毒，降低呼吸暫停事件發(fā)生的頻率，改善血氧飽和度，引起CG曲線左移，有助于降低AT，防止PaCO2降至AT以下，有助于減少呼吸暫停事件的發(fā)生，并且可以降低PG，但基本上不會對CG產(chǎn)生任何影響[32]。另一項研究表明，乙酰唑胺治療除降低CSA患者PG外，還可降低低碳酸血癥型CSA的易感性，有助于削弱呼吸過程中的血PaCO2持續(xù)性大幅度波動，穩(wěn)定呼吸中樞，降低發(fā)生CSA的傾向[33]。

5.4.2 茶堿 茶堿是一種呼吸興奮劑，可增加患者呼吸驅(qū)動力，降低肺泡PCO2，減小PG，穩(wěn)定呼吸過程，減少CSA的發(fā)生。臨床上CHF合并CSA患者較為常見，由于這種藥物可能誘發(fā)心律失常，對心力衰竭的不良預(yù)后作用限制了其應(yīng)用，目前CSA的常規(guī)臨床治療不推薦使用茶堿[24]。

6 小結(jié)

截至目前，對與CSA相關(guān)的高LG機制的探索較為成熟，正壓通氣治療也在臨床工作中逐漸普及，然而在針對睡眠相關(guān)呼吸疾病治療的同時，如何保證患者夜間睡眠質(zhì)量，是當(dāng)下臨床工作者需要考慮的問題。本文僅對LG機制本身進行探討，未深入發(fā)掘高LG形成背后的原因，以及LG增加是否是CSA的前驅(qū)因素，這些都有待后續(xù)進一步的臨床研究。