劉宇思，曹偉靈，胡必杰，陳璋璋（.復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 00000；.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院藥學部，廣東 深圳 58000；.復旦大學附屬中山醫(yī)院感染病科，上海 00000）

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染性疾病，是目前世界上位列新冠病毒之后的第二大單一傳染源致死原因[1]。血液透析患者的結核發(fā)病率為正常人群的6.5 ～ 52.5倍[2]。血液透析病人結核感染有其特殊性，以肺外結核多見，尤其是淋巴結核[3]。另外，精神分裂癥患者也是特殊的結核病高危人群，且接受抗結核治療的精神分裂癥患者不良反應發(fā)生率較高（63.9%）[4]。抗精神病藥物與抗結核藥物之間的相互作用、藥物在腎功能不全時藥動學的改變均會影響抗結核藥物的療效。筆者對1例患有精神分裂癥、腎功能衰竭規(guī)律血透治療的淋巴結核患者的藥物治療方案進行優(yōu)化，探討特殊人群藥物治療臨床思維，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女性，61歲，因“低熱2個月”于2020年4月2日在我院感染病科門診就診?；颊叩蜔峒s2個月，咳嗽、咳痰較多；靜息下無氣急，血常規(guī)：WBC 13.58×109·L-1，N% 87.6%，Hb 83 g·L-1；炎癥標志物：ESR 37 mm·h-1，CRP 52.5 mg·L-1；腎功能：Scr 1067 μmol·L-1，UA 558 μmol·L-1；T-spot.TB試驗：A孔14、B孔77（正常：A孔＜ 6，B孔＜ 6）；外院胸部CT示右肺門飽滿，左下肺小斑片影。2019年1月因多囊腎、尿毒癥，行普通血液透析治療（一周3次，每次4 h）至今。入院診斷：發(fā)熱、縱膈淋巴結腫大（結核？）。

2 主要治療經(jīng)過

患者本次就診后，門診給予利福平膠囊（0.45 g，qd）聯(lián)合莫西沙星片（0.4 g，qd）治療，并囑1個月后復診。5月14日患者復診訴仍有發(fā)熱，胸部CT示縱膈及肺門淋巴結稍大。血常規(guī)：WBC 13.35×109·L-1，N% 79.9%；炎癥標志物：ESR 42 mm·h-1，CRP 43.8 mg·L-1。結合患者T-spot指標和影像學結果提示患者淋巴結核診斷明確。醫(yī)生考慮利福平聯(lián)合莫西沙星抗結核效果不佳，且患者首次告知醫(yī)生精神分裂癥病史。醫(yī)生建議患者咨詢藥師門診調整用藥方案。

患者于藥師門診就診：訴精神分裂癥20余年，目前規(guī)律口服奧氮平（10 mg，qd）、氯硝西泮（4 mg，qd）、氯丙嗪（25 mg，bid），仍規(guī)律血液透析。藥師結合患者的病情和伴發(fā)癥制定個體化用藥方案，建議調整抗結核方案為利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺治療，醫(yī)生采納。該方案治療5個月后，患者一般情況良好，無發(fā)熱，復查血常規(guī)：WBC 5.32×109·L-1，N%68.8%；CRP 2.3 mg·L-1；肝功能：ALT 9 U·L-1，AST 11 U·L-1。CT提示縱膈淋巴結較前好轉。繼續(xù)目前抗結核方案治療。

3 臨床藥學監(jiān)護

3.1 精神分裂癥患者抗結核藥物的選擇

根據(jù)《肺結核基層診療指南（2018年）》[5]結核病應堅持“早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合”的治療原則，推薦標準治療包括2個月的異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四聯(lián)療法，以及隨后4個月的利福平和異煙肼治療。二線抗結核藥物包括有氟喹諾酮類、阿米卡星、利奈唑胺等，主要用于耐藥結核的治療[6]。淋巴結核患者根據(jù)指南可選擇以上藥物治療，但肺外結核病的治療則需要更長期的用藥，如淋巴結核療程為6個月[7]。

患者精神分裂癥病史20余年，在服藥物中奧氮平、莫西沙星可能引起精神障礙。多篇文獻記載使用異煙肼、氟喹諾酮類藥物、利奈唑胺等治療后，患者可產(chǎn)生精神病性障礙，其中以異煙肼報道最多。異煙肼所致精神障礙的發(fā)生率約為1.9%，主要表現(xiàn)為幻覺、妄想、行為瓦解、躁狂、抑郁、消極自殺等精神癥狀[8]。其機制是因該藥化學結構與體內(nèi)的菸草酸類似，可與菸草酸相互競爭使機體產(chǎn)生菸草酸缺乏癥，常規(guī)劑量的異煙肼即可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，如神經(jīng)炎、腦炎及神經(jīng)病等[9]，同時異煙肼說明書也明確規(guī)定精神病患者禁用。

美國FDA的系統(tǒng)性分析報告發(fā)現(xiàn)使用氟喹諾酮類藥物可顯著增加精神病的發(fā)病率，報告的時間范圍是自FDA不良事件報告系統(tǒng)成立到2020年3月所有關于抗生素引起精神障礙不良反應的報告，其中引起精神病樣癥狀的不良反應有1122例（出現(xiàn)幻覺769例），占該類藥物總不良反應發(fā)生率的2.0%[10]。尹航等[11]也報道了莫西沙星引起幻覺的嚴重不良反應。同時患者使用莫西沙星治療后效果不佳，綜合氟喹諾酮類藥物療效和不良反應兩方面考慮，不建議使用莫西沙星。

利奈唑胺是一種單胺氧化酶抑制劑，具有誘發(fā)5-羥色胺綜合征的潛在風險。奧氮平不僅因其在結構位點的異?；钴S而使5-羥色胺綜合征發(fā)生風險增加，而且與誘發(fā)抗精神病惡性綜合征的臨床癥狀重疊[12-13]。相關文獻[14]報道了既往服用過奧氮平氟西汀復合制劑的患者使用利奈唑胺后出現(xiàn)5-羥色胺綜合征和抗精神病藥惡性綜合征，故不推薦該患者在使用奧氮平的情況下聯(lián)合利奈唑胺抗結核治療。

3.2 腎功能衰竭規(guī)律血透患者抗結核藥物的選擇

患者規(guī)律血透1年余，腎功能損傷不可逆轉，因耳蝸和腎臟共用相同類型的生物膜[15]，具有相似生理機制[16]，所以耳蝸是腎衰竭患者聽覺系統(tǒng)最易受影響的部位[17]。氨基糖苷類藥物對結核分枝桿菌的殺菌作用呈劑量依賴性，而血液透析可清除血中40%的藥物，減少劑量應用會增加耐藥的風險[18]，故不推薦。聽力障礙是終末期腎病患者的常見癥狀，并且與透析時間、透析充分性、使用耳毒性藥物等顯著相關[19]。尤其在需要透析或移植的腎衰竭患者中，使用氨基糖苷類藥物后可出現(xiàn)早期耳蝸功能障礙[17]。若該患者使用氨基糖苷類藥物可能引起聽覺功能障礙，故不建議使用。

利福平對巨噬細胞內(nèi)外的結核菌均有快速殺菌作用，主要經(jīng)膽道和腸道排泄，在腎功能減退患者中無蓄積，該藥為多種CYP450酶的強誘導劑，可降低經(jīng)過CYP450酶代謝藥物的藥效。一項藥代動力學研究[20]顯示，連續(xù)8 d給予健康志愿者利福平，并于第8天聯(lián)用奧氮平，奧氮平的藥峰濃度較未聯(lián)用利福平下降11%，藥時曲線下面積下降48%。雖然利福平可導致奧氮平血藥濃度下降，但該患者仍然可以選擇使用。乙胺丁醇和吡嗪酰胺也是一線口服類抗結核藥物，其藥效強，耐受性佳，若無禁忌應當首先被考慮使用[6]。乙胺丁醇是一種抑菌藥物，不能單獨用于結核病，必須和其他藥物聯(lián)合使用。而吡嗪酰胺具有獨特的殺菌作用，主要殺滅巨噬細胞內(nèi)酸性環(huán)境中的結核桿菌，臨床常選擇二者與其他一線抗結核藥合用作為結核的首選治療方案。綜上分析，建議該患者選擇的藥物為利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。

3.3 劑量優(yōu)化調整

利福平在各期慢性腎臟疾病患者中無需調整給藥劑量，并且該藥不被透析清除，透析不影響其藥代動力學，不需要進行血藥濃度監(jiān)測。根據(jù)Heitz等[21]關于間歇性血液透析患者使用抗菌藥物劑量推薦，給予該患者利福平（0.45 g，qd）治療。乙胺丁醇80%以原型從腎臟排泄，腎功能不全患者排泄明顯減少，可經(jīng)血液透析從體內(nèi)清除。因乙胺丁醇可增加腎功能不全患者發(fā)生視神經(jīng)損害的風險，建議腎衰竭患者使用乙胺丁醇時劑量為15 mg·kg-1（理想體重），tiw。根據(jù)該患者體重計算，給予乙胺丁醇0.75 g，qod，若為血透當日則血透后給藥。吡嗪酰胺僅有3% ～ 4%以原型經(jīng)腎臟排泄，主要經(jīng)肝臟代謝，尿毒癥患者有藥物蓄積或排泄延遲現(xiàn)象，故對于慢性腎臟疾病4 ～ 5期患者給藥劑量應適當調整。血液透析4 h可減低吡嗪酰胺血藥濃度的55%，推薦透析后給藥以保證有效的血藥濃度。對于接受血液透析的患者，推薦吡嗪酰胺劑量為30 mg·kg-1（理想體重），tiw[22]。吡嗪酰胺也可采取間歇給藥法（1.5 g，biw，透析后給藥），以確保足夠的藥物吸收而不產(chǎn)生蓄積，避免毒性。故臨床藥師建議抗結核給藥方案為：利福平（0.45 g，qd）+乙胺丁醇（0.75 g，qod，透析后給藥）+吡嗪酰胺（1.5 g，biw，透析后給藥）。奧氮平劑量視情況調整。

3.4 用藥教育及治療轉歸

臨床藥師對患者進行用藥教育：①利福平宜空腹頓服，可增加藥物吸收；②乙胺丁醇和吡嗪酰胺頓服，餐時或餐后均可；乙胺丁醇使用前應作基礎視力、視神經(jīng)、色覺檢查，用藥后定期檢查視力，有視神經(jīng)損害跡象時立即停藥；③密切隨訪血常規(guī)、CRP、肝腎功能、定期進行胸部CT檢查；④定期監(jiān)測奧氮平血藥濃度，并觀察精神分裂癥是否控制良好?；颊呓?jīng)過5個月的治療，精神分裂癥控制可，影像學提示病灶較前好轉，無藥品不良反應的發(fā)生。

4 討論

特殊人群用藥風險增加，易發(fā)生治療矛盾，本例淋巴結核患者，合并精神分裂癥、腎功能衰竭規(guī)律血透，多種藥物合用，若治療方案不當可能會加重患者基礎疾病，因此需要進行合理的藥學監(jiān)護。藥學監(jiān)護重點可從藥物選擇、劑量調整、使用時機、不良反應和用藥教育方面進行。應結合患者的病情、抗結核藥物的作用特點及不良反應等方面，綜合評估，選擇適宜的藥物。同時根據(jù)血透治療對藥物代謝的影響進行劑量調整。淋巴結核治療藥物多，療程長，藥師應重視患者的用藥教育，尤其關注用藥依從性，防止患者自行減藥或停藥，導致病情反復或加重。臨床藥師應從藥學的角度關注患者具體情況，及時幫助醫(yī)生制定適合患者的個體化給藥方案，確?；颊哂盟幇踩行А?/p>