11C-PIB PET在阿爾茨海默病中的應(yīng)用進(jìn)展

李佳霖,李松濤,吳 凡,呂書(shū)悅,趙 晴,樸虎男

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 南湖神經(jīng)內(nèi)科 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院吉林省記憶與認(rèn)知障礙疾病工程實(shí)驗(yàn)室，吉林 長(zhǎng)春130033；2.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延吉133000)

阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為核心的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病[1]，患者不僅存在腦組織結(jié)構(gòu)和功能的異常，還有腦分子代謝改變。阿爾茨海默病生物標(biāo)志物是評(píng)估疾病病理生理學(xué)特征的客觀量化指標(biāo)[2]，近年來(lái)NIA-AA[3]提出AT(N)研究框架，其將生物標(biāo)志物β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積(A)、病理性tau蛋白(T)和神經(jīng)變性(N)作為新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并強(qiáng)調(diào)以Aβ陽(yáng)性為首選必要條件，只要腦內(nèi)Aβ陽(yáng)性，不管是認(rèn)知功能處于何種狀態(tài)，正常、輕度認(rèn)知障礙還是癡呆患者均需歸屬于AD的疾病譜系[4]。11C-匹茲堡復(fù)合物B(pPIB)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像技術(shù)(PET)是體現(xiàn)Aβ沉積的病理學(xué)生物標(biāo)志物，其在整個(gè)疾病過(guò)程中具有較高的靈敏度和特異性[5]，將示蹤劑11C-PIB作為 Aβ蛋白的特異性分子探針，使其與大腦內(nèi)的淀粉樣蛋白結(jié)合，從而了解腦組織內(nèi)淀粉樣蛋白沉積的具體情況。故11C-PIB PET可在臨床中提供Aβ沉積水平和部位的證據(jù)，協(xié)助AD的臨床診斷以及病因鑒別[6]，尤其對(duì)于臨床癥狀不明顯和非特異性的疾病早期診斷具有重要的價(jià)值[1]。

1 11C-PIB PET在AD中的應(yīng)用

AD病理學(xué)標(biāo)志物細(xì)胞外老年斑(SP)其核心成分是Aβ[2,7]，作為淀粉樣前體蛋白的代謝副產(chǎn)物，該跨膜蛋白是已發(fā)現(xiàn)的AD患者中最早出現(xiàn)的病理學(xué)生物標(biāo)志物，其在患者大腦內(nèi)出現(xiàn)的時(shí)間遠(yuǎn)比AD患者出現(xiàn)客觀臨床表現(xiàn)要早20年[8]。11C-PIB PET多采取動(dòng)態(tài)顯像技術(shù)，與FDG-PET反應(yīng)腦組織代謝變化的機(jī)制不同，它可與腦內(nèi)Aβ斑塊特異性結(jié)合[9]，直觀反映患者腦組織內(nèi)沉積情況與斑塊形成的動(dòng)態(tài)變化，且與文獻(xiàn)報(bào)道的尸檢結(jié)果相符，與腦脊液Aβ水平存在一致性[10]，一定程度上彌補(bǔ)了FDG-PET的不足[11]。這凸顯了以11C-PIB為首的Aβ-PET顯像在AD診斷中的重要價(jià)值[12-13]，使得臨床中可以從分子生物學(xué)角度早期發(fā)現(xiàn)AD并預(yù)測(cè)疾病發(fā)生。11C-PIB異常濃聚的病人各認(rèn)知域總體表現(xiàn)以及情景記憶功能、注意/執(zhí)行能力、視覺(jué)空間處理、語(yǔ)言表達(dá)等方面均表現(xiàn)較差，而上述認(rèn)知域中Aβ陽(yáng)性患者的情景記憶功能障礙更為突出[14]。典型AD圖像PIB分布特點(diǎn)是：高分布區(qū)域主要為額前葉、頂葉的內(nèi)外側(cè)、部分顳葉皮層以及紋狀體；島葉、丘腦及枕葉相關(guān)皮層區(qū)域攝取率相對(duì)較低；而初級(jí)視覺(jué)皮層及其周圍區(qū)域、顳葉的內(nèi)側(cè)區(qū)域和初級(jí)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)區(qū)域攝取率相對(duì)更低；小腦基本無(wú)Aβ沉積[15]。

臨床上AD主要分為兩個(gè)階段，即AD癡呆前階段和AD癡呆階段，其中AD癡呆前階段又分為主觀認(rèn)知減退階段(SCD)(即臨床前AD)和輕度認(rèn)知功能障礙階段(MCI)[16-17]。

1.1 在SCD階段中的應(yīng)用

SCD階段是病人主觀感覺(jué)有記憶和思維能力下降而臨床沒(méi)有相應(yīng)客觀表現(xiàn)的階段，可檢測(cè)到相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物存在的證據(jù)[18]，但臨床上尚未達(dá)到輕度認(rèn)知障礙程度，也稱為輕度認(rèn)知障礙前期(Pre-MCI)[19]。

SCD階段患者11C-PIB PET提示存在β-淀粉樣蛋白沉積，且PiB攝取程度及模式與AD相似[20]。Dore[21]等也提出Aβ陽(yáng)性的老年患者海馬及顳葉皮層萎縮較Aβ陰性的老年患者更快，且伴有Aβ陽(yáng)性的受試者常有認(rèn)知功能下降的感受，說(shuō)明Aβ沉積并非正常過(guò)程。SCD患者Aβ沉積與特定區(qū)域皮質(zhì)的萎縮有顯著的相關(guān)性，但正常人卻無(wú)此相關(guān)性[17]。認(rèn)知功能正常的老年病人伴Aβ陽(yáng)性比陰性病人在5年之內(nèi)發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為4.82[22]。

與18F-FDG PET成像原理不同，11C-PIB PET可于臨床癥狀出現(xiàn)前即可達(dá)到平臺(tái)期，但PIB沉積程度不一定與臨床癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，故11C-PIB PET可用來(lái)預(yù)測(cè)SCD發(fā)展為AD癡呆階段的可能性[23]，可以與焦慮、抑郁及正常老化所引起的主觀認(rèn)知損害疾病相鑒別。此外，半定量淀粉樣蛋白PET其標(biāo)準(zhǔn)化攝取率(SUVr)可作為明確認(rèn)知功能損害程度的獨(dú)立因素，比腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物更能指導(dǎo)臨床AD分級(jí)及預(yù)后判斷[22]，包括在AD的前驅(qū)期階段(患者尚未達(dá)到MCI階段，但有記憶障礙的主觀感受而沒(méi)有客觀臨床表現(xiàn))[6]。

1.2 在MCI階段中的應(yīng)用

MCI屬于正常老化與癡呆的中間階段，是臨床干預(yù)的最佳時(shí)期，它的特征是一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知域的功能下降，但不影響日常生活能力[20]。該階段在一定程度上是可逆的，可以為患者提供早期臨床預(yù)警，如同其他慢性病早期篩查一樣，在腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞沒(méi)有大量凋亡前及時(shí)干預(yù)疾病進(jìn)程尤為重要[13]。從MCI過(guò)渡到AD的時(shí)間線很難明確，但Aβ沉積在患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙損害表現(xiàn)(包括腦萎縮和腦代謝減低)之前就已經(jīng)發(fā)生[24]。淀粉樣蛋白PET顯像可通過(guò)精準(zhǔn)檢測(cè)高危人群中是否存在沉積來(lái)提高M(jìn)CI臨床診斷的準(zhǔn)確率[20]。11C-PIB作為淀粉樣蛋白PET示蹤劑，可與患者腦實(shí)質(zhì)內(nèi)Aβ特異性結(jié)合，通過(guò)提供Aβ在活體中的沉積量與部位，可以更早、更精準(zhǔn)地對(duì)認(rèn)知功能下降的患者做出診斷及預(yù)后判斷[25]。有研究已證實(shí)[26]，淀粉樣蛋白PET顯像可用于臨床中判斷MCI患者最終是否可能進(jìn)展為AD。Forsberg[27]等對(duì)MCI患者調(diào)查分析，其中腦11C-PIB沉積明顯的患者最終均進(jìn)展為AD，其余的11C-PIB沉積相對(duì)較少的患者均未發(fā)展為AD患者。

Jack[24]等對(duì)218例MCI患者研究發(fā)現(xiàn)腦11C-PIB沉積量與分布情況并不能預(yù)測(cè)患者轉(zhuǎn)化為AD的時(shí)間，但如果MCI患者有11C-PIB沉積合并海馬萎縮較有11C-PIB沉積不合并海馬萎縮的MCI患者轉(zhuǎn)化時(shí)間更短，并提出一體化PET/MRI能夠預(yù)測(cè)MCI發(fā)展為AD的時(shí)間。

1.3 在癡呆階段的應(yīng)用

AD癡呆階段是指?jìng)鹘y(tǒng)意義上的AD，代表疾病病理生理變化已發(fā)展到一定水平并伴有相應(yīng)臨床表現(xiàn)的時(shí)期[13]，如記憶、執(zhí)行能力等認(rèn)知域障礙影響日常生活。目前全球癡呆人口數(shù)量預(yù)計(jì)到2050年將增加至1.31億人[28-29]，其中，AD作為癡呆的最常見(jiàn)病因，它約占到癡呆癥的60%-80%[30]，其他病因還包括帕金森病癡呆(PDD)、路易體癡呆(DLB)、正常顱壓性腦積水(NPH)、血管性癡呆(VaD)、額顳葉變性(FTDL)[31]等，是21世紀(jì)最大的醫(yī)療保健挑戰(zhàn)之一。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有AD患者11C-PIB PET顯像均提示Aβ沉積出現(xiàn)[32]，Aβ陰性的患者可排除AD的診斷，其具有高度的排他性[33]。11C-PIB PET有助于明確臨床表現(xiàn)符合AD、影像學(xué)不符合AD診斷患者的真正病因[11]，其在AD和非淀粉樣蛋白沉積性癡呆患者的鑒別也有重大意義[9,34]。如Aβ顯像劑PET顯像是鑒別AD和FTDL方面重要的潛在生物標(biāo)志物[35]，因?yàn)槟X組織淀粉樣蛋白沉積在大多數(shù)FTDL中并不常見(jiàn)，而有纖維淀粉樣蛋白沉積的DLB患者可以發(fā)現(xiàn) PIB沉積，對(duì)于11C-PIB PET顯像Aβ陰性病人，一般可排除AD臨床診斷，且進(jìn)展為AD的可能性較小。>50%的特發(fā)性正常顱壓性腦積水(NPH)患者在淀粉樣蛋白成像顯示有Aβ沉積[36]，盡管這種現(xiàn)象對(duì)iNPH的診斷沒(méi)有幫助，由于iNPH在老年患者中多見(jiàn)，因此它可能與AD等神經(jīng)退行性癡呆有關(guān)[37]，需要考慮可能兩種疾病共同存在[38]。對(duì)于隱匿起病的腦小血管病變所致VaD，同時(shí)合并一定腦萎縮，11C-PIB PET可在疾病早期與AD鑒別[39]。然而，11C-PIB PET也存在其局限性，其沉積量不隨病情的進(jìn)展而進(jìn)展[40]，不能用來(lái)評(píng)估病情的嚴(yán)重程度[32]。這可能與AD患者腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積趨于穩(wěn)定有關(guān)[9]，也有研究將AD患者分為輕、中度兩組，并完善11C-PIB PET成像檢查，最后證實(shí)PIB-PET成像結(jié)果與AD患者病情嚴(yán)重程度沒(méi)有相關(guān)性[41]。

2 11C-PIB PET在多模態(tài)方法中的應(yīng)用

不同的成像方式有不同的作用，需根據(jù)每種檢查手段的優(yōu)勢(shì)及特點(diǎn)，在臨床檢查中適當(dāng)選用 MRI、CT、FDG-PET和淀粉樣蛋白成像，以達(dá)到精準(zhǔn)診療的目的。一體化PET/MRI有助于從腦細(xì)微結(jié)構(gòu)、腦組織成分和代謝角度反映AD患者腦內(nèi)改變[16]，功能影像學(xué)數(shù)據(jù)處理和分析方法的引入以及一體化PET/MRI的全方位開(kāi)展，使PET在診斷方面更具臨床應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)于MRI 或CT這種結(jié)構(gòu)成像，在排除腦卒中、腫瘤、短暫性腦缺血發(fā)作、硬膜下血腫或腦積水等非神經(jīng)退行性疾病的方面，其具有較大的特異性[33]。一旦在結(jié)構(gòu)成像中發(fā)現(xiàn)以上改變，則需要評(píng)估該患者認(rèn)知功能情況。如果結(jié)構(gòu)功能成像正常，患者仍持續(xù)存在無(wú)法解釋的認(rèn)知障礙，排除患者是否存在焦慮抑郁、藥物濫用、血糖水平、內(nèi)分泌與代謝障礙等病史，若不存在或者難以確定病因時(shí)，應(yīng)該考慮進(jìn)行PET成像檢查[42]。

3 結(jié)論與展望

11C-PIB PET成像對(duì)臨床明確診斷阿爾茨海默病有重要的意義。對(duì)于臨床符合AD診斷，但影像學(xué)診斷不符合的病人，11C-PIB PET有助于明確病人癡呆的病因；對(duì)于11C-PIB顯像陽(yáng)性的AD癡呆前階段病人，其可以幫助臨床醫(yī)生給予早期干預(yù)。

一體化PET/MRI能夠獲得分子、結(jié)構(gòu)成像及功能成像數(shù)據(jù)，有助于AD的早期診斷，還能夠縮短檢查時(shí)間，改善患者的依從性[18,43]。但PET成像方法(如18F-FDG-PET、11C-PIB PET、Tau-PET等)和MRI序列(如SWI、T1WI、MR波譜、ASL、T2WI等)在AD臨床診療方面的最佳組合方法以及一體化PET/MRI在定量層面的可靠性仍需進(jìn)一步實(shí)踐探究[18,44]。目前PET的興起與發(fā)展，使AD的預(yù)測(cè)、診療和病情評(píng)估方面有很大的改善。一些新型示蹤劑也逐漸上市并應(yīng)用于臨床，PET 淀粉樣蛋白成像與其他生物標(biāo)志物(如 MR 顱腦形態(tài)計(jì)量學(xué)或FDG-PET)互補(bǔ)成像，將一起更好地服務(wù)于臨床及開(kāi)發(fā)新一代的臨床試驗(yàn)，如分析藥物療效和其使用的方法等。未來(lái)一體化PET/MRI、新型示蹤劑等不僅應(yīng)用于AD的早期診斷及癡呆病因鑒別方面，也可能在AD患者預(yù)后方面取得更大進(jìn)展，在AD病情嚴(yán)重程度分級(jí)和監(jiān)測(cè)追蹤病情發(fā)展方面的價(jià)值也將會(huì)是未來(lái)的研究重點(diǎn)[8]。進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)病情進(jìn)展到癡呆階段的時(shí)間，減輕家庭、社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及照料者的精神壓力。