王春燕，范 銘，韓 冰 （復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院藥劑科, 上海 201199）

1 病例資料

患者，男，58 歲，體重58 kg。因背部不適數(shù)月，自行貼膏藥治療效果欠佳，外院胸部CT 平掃示右肺下葉惡性腫瘤（24mm×18mm）伴左側(cè)第10 肋骨轉(zhuǎn)移可能，為進(jìn)一步診治收住我院血液腫瘤科。患者無咳嗽咳痰、無咯血疼痛、無頭暈頭痛、無惡心嘔吐；既往無高血壓、糖尿病等慢性疾病史，無肝炎、結(jié)核等傳染病史，無手術(shù)外傷史，無藥物及食物過敏史；有吸煙、無飲酒史，無特殊家族史。

入院后經(jīng)胸部CT 增強(qiáng)、顱腦MRI 增強(qiáng)、支氣管鏡涂片細(xì)胞學(xué)檢查，以及CT 引導(dǎo)下左側(cè)第10 肋轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢，臨床診斷為右肺惡性腫瘤中分化鱗癌cT1cNxM1 IV 期，肋骨、腦轉(zhuǎn)移，PDL1 TPS＞1%。完善全身檢查，經(jīng)知情同意后于2021 年3 月22 日行第1 周期紫杉醇+卡鉑化療聯(lián)合卡瑞麗珠單抗(SHR-1 210,Cam)免疫治療，具體為：Cam （蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，200 mg/瓶，批號：202011007F）200 mg，ivgtt，d0；紫杉醇注射液240 mg，ivgtt，d1；卡鉑注射液405 mg，ivgtt，d1，q3w。2021 年4 月12 日，患者行第2 周期化療入院時(shí)，自述2021 年3 月25 日開始大腿及背部皮膚多發(fā)皮疹形成，伴瘙癢，醫(yī)師考慮為紫杉醇注射液引起的過敏反應(yīng)，即更改化療方案，將紫杉醇注射液替換為注射用紫杉醇脂質(zhì)體，其余藥物和劑量不變，并給予鹽酸西替利嗪片10 mg，qn，口服抗過敏治療。經(jīng)抗過敏治療20 d 后，皮疹和瘙癢治愈，在之后的治療中也未再出現(xiàn)。同時(shí)查體發(fā)現(xiàn)，患者頭皮、面部、頸部和胸腹部有散在的血管痣，大小不等，直徑大約1～3 mm，凸起于皮膚表面，呈鮮紅色。醫(yī)師考慮為Cam 導(dǎo)致的反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(RCCEP），但因病情需要，繼續(xù)按療程行化療+ Cam 免疫治療。2021 年5 月30 日患者第4 次入院治療，頭皮和面部的血管痣無明顯增多，但有增大；胸腹部血管痣較之前明顯增大、增多，并發(fā)展為“珍珠樣”節(jié)，顏色隨出現(xiàn)時(shí)間長短由鮮紅色到暗紅色，均為散在型，觸之易破出血；頸后有一直徑6 mm左右?guī)У俚慕Y(jié)節(jié)，為“瘤樣型”，呈咖啡色，皺縮狀態(tài)。醫(yī)師醫(yī)囑沙利度胺片50 mg，po，bid，抑制血管生成，并囑避免搔抓、摩擦或強(qiáng)力揉搓，適當(dāng)保護(hù)，穿寬松柔軟的棉質(zhì)衣物；破裂出血時(shí)可用云南白藥膠囊粉末涂抹，并用紗布按壓3～5 min 至出血停止。患者服用沙利度胺10 d 后因無法耐受嗜睡自行停藥。在服用沙利度胺后隨訪的4 個(gè)月中，血管痣的增長速度明顯減慢，新發(fā)的減少，并逐漸自行破潰后結(jié)痂脫落，但是免疫治療情況下胸腹部仍有新的血管痣出現(xiàn)，背部和大腿部也逐漸新發(fā)較小的血管痣，其他部位無明顯增多。

2 討論

2.1 與可疑藥物的關(guān)聯(lián)性評價(jià)

本例患者血管痣的出現(xiàn)與Cam 的使用有時(shí)間相關(guān)性。首次使用Cam 后3 d 即出現(xiàn)血管痣，且隨著免疫治療次數(shù)增加，血管痣的相關(guān)病情進(jìn)展符合Cam 藥品說明書和文獻(xiàn)報(bào)道[1-2]中對RCCEP 的描述，但出現(xiàn)的時(shí)間比已報(bào)道文獻(xiàn)中的早。并用藥品舒肝寧注射液、鴉膽子油乳注射液、鹽酸帕洛諾司瓊注射液、卡鉑注射液和紫杉醇注射液的說明書和相關(guān)文獻(xiàn)中均未有導(dǎo)致血管痣的報(bào)道，基本可排除并用藥品的影響。患者第1 周期使用后即出現(xiàn)血管痣，根據(jù)臨床表現(xiàn)和RCCEP 的分級處理原則，該不良反應(yīng)分級為Ⅰ級，遂繼續(xù)Cam 原劑量使用，并再次出現(xiàn)血管痣。根據(jù)藥品不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果為“很可能”。

2.2 Cam 發(fā)生RCCEP 的可能機(jī)制

Cam 是程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑，系一種人源性IgG4 單克隆抗體。與其他的PD-1抑制劑一樣，在提高抗惡性腫瘤療效的同時(shí)，可能引起機(jī)體免疫功能的過度激活，從而導(dǎo)致全身多個(gè)系統(tǒng)的免疫相關(guān)不良事件(irAEs)發(fā)生，其中RCCEP是Cam 最常見的irAEs，發(fā)生率高達(dá)77.6%。王鋒等[1]報(bào)道Cam 引起的RCCEP 按形態(tài)大致分為“紅痣型” “珍珠型” “桑椹型” “斑片型”和“瘤樣型”，以“紅痣型”和“珍珠型”最為多見。最早發(fā)生在面部、頭皮、頸部和上胸壁，逐漸出現(xiàn)在腹壁、背部、四肢等部位皮膚。大多數(shù)在首次用藥后2～4 周內(nèi)出現(xiàn)，顏色比較鮮亮，隨著用藥頻次增加，結(jié)節(jié)逐漸增大、增多，范圍逐漸擴(kuò)大。至3～4 個(gè)月時(shí)就不再增大，部分結(jié)節(jié)開始逐漸皺縮、干燥，顏色變黑，形成帶蒂的結(jié)節(jié)，可自行脫落且不留明顯瘢痕。

RCCEP 的發(fā)生機(jī)制[3]可能為PD-1 抑制劑阻斷免疫抑制通路，重新激活免疫應(yīng)答，破壞了促血管生長因子與抑制血管生長因子之間的動(dòng)態(tài)平衡，刺激CD4+Th2 細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-4(IL-4)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，促進(jìn)皮膚內(nèi)常駐M0 型巨噬細(xì)胞向M2 型分化擴(kuò)增，且釋放血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)，刺激皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生良性增生，屬于免疫應(yīng)激性反應(yīng)。有報(bào)道稱[4]，Cam 聯(lián)用抗血管生成藥物時(shí)，RCCEP 發(fā)生率明顯降低，可能是因?yàn)榭寡苌伤幬锟梢宰钄郪EGF-VEGFR 信號通路，抑制血管細(xì)胞，導(dǎo)致毛細(xì)血管的密度降低。

據(jù)林美珍等[5]報(bào)道沙利度胺可通過抑制IKB激酶的活性來阻斷NF-KB 的活化，抑制VEGF 和β-成纖維細(xì)胞生長因子(β-FGF)的分泌，降低細(xì)胞遷移和黏附，從而發(fā)揮抗血管生成作用。而該例患者在第4 周期Cam 治療后口服沙利度胺片，血管痣的增長速度明顯減慢，新發(fā)也有所減少，大多在剛發(fā)展為“珍珠型”時(shí)即逐漸破潰脫落，減少了大量出血的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 Cam 產(chǎn)生RCCEP 的分級和處理

RCCEP 是Cam 引起的最常見的irAEs，具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，并呈動(dòng)態(tài)變化，大多為1～2 級，無需停藥，可用紗布保護(hù)，出血時(shí)可局部壓迫止血，或用云南白藥粉末涂抹止血；對于較大的結(jié)節(jié)可進(jìn)行激光或手術(shù)切除。根據(jù)本例患者RCCEP的臨床表現(xiàn)，按照《CSCO 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2021》[6]分級為G1 級，因此告知患者加強(qiáng)自我保護(hù)，并繼續(xù)按療程進(jìn)行化療+免疫治療。

3 小結(jié)

RCCEP 是Cam 最常見的皮膚不良反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制可能與VEGF 的過度釋放有關(guān)，因此，推測抗血管生成的靶向藥物可減輕Cam 所致RCCEP的不良反應(yīng)。臨床上也觀察到沙利度胺對RCCEP的治療有效，但應(yīng)注意，沙利度胺有致畸的嚴(yán)重不良反應(yīng)，對于有生育能力的患者，醫(yī)師應(yīng)告知患者在用藥期間采取避孕措施。同時(shí)，醫(yī)師和藥師應(yīng)注意監(jiān)測其治療療效和副作用，以免發(fā)生不利于疾病治療的不良反應(yīng)。藥師也要對Cam 引起的RCCEP的臨床表現(xiàn)、病理特征、治療措施及轉(zhuǎn)歸情況加以關(guān)注，指導(dǎo)患者對RCCEP 的自我管理，以及對沙利度胺的服用方法和可能發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行用藥教育，以保證患者的用藥安全。